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BRCA1和BRCA2基因外显率研究概况
大约5%~10%的乳腺癌与遗传因素有关,在早发性乳腺癌(<35岁)中,25%~40%由遗传因素所致,而在这些由遗传因素引起的乳腺癌中,60%~75%为BRCA1/2胚系突变所致[1-2]。全基因组连锁分析和克隆定位已证实,BRCA1和BRCA2是高外显的乳腺癌易感基因。在西方,一般人群到70岁时患乳腺癌的风险约为7%,但若携带BRCA1/2胚系突变基因,携带者到70岁时患乳腺癌的风险显著增高[3]。卵巢癌是遗传性乳腺和卵巢癌(hereditary breast and ovarian cancer ,HBOC)综合征的突出表型,约48%和27%的遗传性卵巢癌分别由BRCA1和BRCA2突变所致[4]。 BRCA1/2胚系突变携带者终生患卵巢癌的风险也显著增高[5]。此外,BRCA1/2胚系突变与其他一些肿瘤如前列腺癌、胰腺癌等风险增高也有关[5]。因而,BRCA1/2基因突变外显率的研究具有重要意义,它可用于评估突变基因携带者患某些肿瘤的风险,从而指导对遗传高危人群的早期诊断和早期预防。通常,外显率指突变携带者到70岁时患某种肿瘤的风险[6]。本文将对BRCA1/2突变基因携带者70岁时患乳腺癌、卵巢癌、对侧乳腺癌、男性乳腺癌等肿瘤的风险研究作一综述,为遗传咨询双方提供参考,现综述如下。
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常见肿瘤全基因组关联研究进展
大多数常见肿瘤的发生都可以归结为基因异常和环境影响.寻找和肿瘤发生、进展相关的易感性基因一直是人们努力的方向.通过对某些疾病的家族谱系研究,已经发现了高外显率的基因,如BRCA1/2和乳腺癌的发病密切相关.但是很多散发肿瘤的发生并不能用单基因的改变来解释.因此,研究人员考虑多基因的发生低频率改变可能逐渐聚集导致肿瘤发生.
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矮小症合并1型神经纤维瘤的诊断学特征及文献复习
1型神经纤维瘤病(NF-1)是一种常染色体显性遗传病,是基因缺陷导致神经嵴细胞发育异常引起的多系统损害,主要特征为皮肤牛奶咖啡斑和周围神经多发性神经纤维瘤,有潜在的恶变倾向,已知致病基因 NF1基因位于染色体17q11.2,外显率高。
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家族性嗜铬细胞瘤的研究进展
嗜铬细胞瘤来源于神经嵴,属APUD系列,起源于外胚层母细胞,嗜铬细胞瘤既可发生在肾上腺内,又可发生在神经节丰富的身体其他部位,常见于肾及肾上腺周围、腹主动脉两旁、输尿管末端的膀胱壁、胸腔、心肌、颈动脉体积颅脑等处.家族性嗜铬细胞瘤是嗜铬细胞瘤的一种特殊类型,系常染色体显性遗传病,具有较高的外显率.据报道家族性嗜铬细胞瘤约占嗜铬细胞瘤的6%~10%,多为双侧多发或两个以上的内分泌腺受累,发病年龄较早,常见于儿童;双侧性嗜铬细胞瘤中约50%为家族性,同一家族的发病成员其发病年龄和肿瘤部位往往相同.
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乳腺癌低外显率易感基因的研究进展
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,严重危害广大妇女的健康.在欧美国家,女性终身患乳腺癌的概率约14%[1];在中国,乳腺癌发病率也在逐年递增[2].
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颅脑CT证实无钙化的结节性硬化症五例诊断分析
结节性硬化症(tuberous sclerosis complex,TSC)是一种多系统受累的神经皮肤综合征,以常染色体显性遗传为特征遗传,外显率高.但散在病例多达65%~75%.随着对本病认识的深入,临床诊断标准也已修订[1].2003年5~6月,我院连续收治了5例以抽搐原因待查住院,但脑部神经影像学检查(CT/MRI)无特异性发现的结节性硬化症患儿.结合TSC新诊断标准[1],分析如下.
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阿尔茨海默病的表观遗传学研究进展
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性、不可逆性神经变性疾病,终导致痴呆.其病因及发病机制复杂,包含许多遗传和环境危险因素,数以千计的基因表达的变化、多种致病途径上调,如β淀粉样肽(β-amyloid peptide,Aβ)沉积、tau蛋白过度磷酸化、炎症、氧化应激、能量代谢异常及细胞周期或凋亡改变[1].除Aβ诱导的突变外,还没有分子和遗传因素引起疾病的绝对外显率.许多拥有AD显著危险因素,Aβ和tau蛋白表达丰富个体却没有发病,即使同卵双胞胎也只有1/2发生AD.因此,近年来兴起的表观遗传学研究为AD病理学的多样性和复杂性提供了整体认识.本文就表观遗传学的主要机制如组蛋白乙酰化、DNA甲基化、核糖体RNA(ribosomal RNA,rRNA)、微小RNA(micro RNA,miRNA)对老化和AD的影响作一综述.
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常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫
一、概述常染色体显性遗传夜发性额叶癫痫(autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy,ADNFLE)为一种部分性癫痫发作[1,2].Scheffer等[3,4]1994年报道澳大利亚5个家系并提出ADNFLE的概念.患者多见于澳大利亚、英国、加拿大、意大利、挪威,亚洲仅报道1个日本家系.呈常染色体显性遗传,外显率70%~80%,病情程度不等.发病常始于少年儿童,可见夜间、丛集性、简短运动性癫痫发作,典型发作短于1 min[5-8],持续于成年期,卡马西平治疗有效,停药后复发.ADNFLE为首次报道的单基因遗传癫痫综合征[8,9],临床并不少见,具有遗传异质性,某些家系与染色体20q、15q相关,而其他家系则与上述位点无关[8].
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线粒体DNA1555位点突变、非综合征性聋与氨基糖甙类抗生素关系研究
氨基糖甙类抗生素致聋是导致儿童重度感音神经性聋的主要原因,而且具有家族聚集性与易感性.目前认为线粒体DNA1555位点突变是导致氨基糖甙类所致非综合征聋的主要遗传基础.本文试图从线粒体基因1555位点突变结构特点、发病机理、突变的外显率、临床意义等方向作一综述.
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母系遗传药物性耳聋核基因TFB1M研究进展
线粒体DNA (Mitochondrial DNA,mtDNA)突变是导致母系遗传药物性耳聋(Maternal inherited aminoglycoside antibiotics induced deafness,Maternal inherited AAID)重要的原因之一,是导致携带此突变的个体对氨基糖甙类抗生素(Aminoglycoside antibiotics,AmAn)高度敏感而使听觉细胞功能障碍继而产生耳聋的主要因素.但是部分携带mtDNA 12SrRNAA 1555G或C1494T突变的家庭内或家庭间的母系成员显示了包括耳聋程度及发病年龄在内的广泛的外显率和临床表现[1-3].管敏鑫等[4]认为线粒体基因组虽然能够单独进行复制、转录及合成蛋白质,但这并不意味着线粒体基因组的遗传完全不受其他基因的控制.轻度的生化缺陷和不完全的耳聋外显率表明A 1555G和C1494T突变是药物性耳聋的重要原因,但临床表型的出现往往需要多种核基因编码的修饰因子的调控[5].近年来一个新发现的核基因TFB1M进入了研究者的视野,可能与A1555G表型的调控有关[6,7].本文就核基因TFB1M的结构与功能以及突变导致的不同表型遗传性耳聋的新研究进展做一简要综述.
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前极型先天性白内障合并Fuchs角膜内皮营养不良一家系
先天性白内障和Fuchs角膜内皮营养不良是由常染色体异常导致的单基因病.由于这些异常的遗传基因既不致命,也不影响生育,因此外显率较高,且可以连续遗传.庞国祥[1]、吴静安和黄菊天[2]均有相关报道.目前尚未见有关两病合并发生的报道.
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大肠癌家族性危险研究进展
大肠癌家族性危险的好例证乃家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)和遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)两种疾病。这两种疾病均为常染色体显性遗传性疾病,外显率高,并有极高的大肠癌发病率。同时,目前认识到,一些不属于上述两种疾病的散发性大肠癌,通常也具有家族性危险。虽然散发性大肠癌家族性危险的原因迄今仍未阐明,但其原因可能是异质性的,即遗传性和环境性因素可能同样具有重要性。本文拟对大肠癌的家族性危险研究进展进行简要综述。
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细胞周期激酶CHEK2在早发性乳腺癌遗传易感性中的作用
遗传易感基因可使乳腺癌的患病风险增加5%~10%[1].乳腺癌遗传易感基因1/2(breast cancer susceptibility gene 1/2,BRCA1/2)是已经发现的乳腺癌高外显率遗传易感基因,与29%~81%的遗传性乳腺癌发病有关.然而在乳腺癌高发的西方国家,仍然存在5% ~50%的遗传性乳腺癌的家族聚集现象无法用BRCA1/2突变来解释[2].很多乳腺癌的家族聚集现象与BRCA1/2突变无关.根据目前的研究和文献报道,可能存在其他低外显率的基因突变调控乳腺癌的遗传易感性[2,3].
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成人型多囊肾的诊断及治疗现状
多囊肾是一种单基因遗传疾病,为常染色体显性遗传,长至成人后外显率几乎100%.根据盖法尔遗传定律[1],子代有50%机会由遗传得到病理基因,此类患者多在50岁左右进入肾功不全期,占终末期肾病的8%~10%,多囊肾影响患者肾脏而终致肾功衰竭外,还可累及全身多个脏器,如脑内动脉瘤、肝囊肿、结肠憩室、腹壁疝、二尖辨脱垂及胰脾囊肿.因此,除肾脏外,其他系统不可忽视.本文对多囊肾的病因、诊断及治疗现状综述如下.
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家族性腺瘤性息肉病诊治进展
家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP),又称家族性结肠息肉病(familial polyposis coli,FPC),腺瘤性结肠息肉病(adenomatons potyposis coli,APC),临床主要表现为结直肠内生长成百成千个腺瘤性息肉.它是大肠癌的前期病变,如不行肠切除,几乎所有病人都将发展为大肠癌,占所有大肠癌的1%.FAP是一种常染色体显性遗传病,男女病人具有相同遗传性,外显率接近100%[1].75%~80%的FAP有家族史.20%~25%的FAP无家族史,为基因突变的新病人,其后代仍延续常染色体显性遗传.FAP发病罕见,每10000个新生儿中大约有1人,或每30000人群中有1人患FAP[2].
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FGFR3基因突变分析在产前诊断及短肢畸形胎儿中的应用
软骨发育不全(achondroplasia,ACH)是四肢短小畸形中较常见的遗传性骨骼系统疾病,呈常染色体显性遗传,外显率100%,是由于成纤维细胞生长因子受体3(fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3)基因突变所致[1],导致严重的身材矮小及头面和四肢畸形.本文通过分析FGFR3基因,对3例妊娠早期曾生过1胎ACH患儿的孕妇进行产前基因诊断,并对2例B超诊断为短肢畸形的胎儿进行基因诊断.
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苗族先天性无虹膜并发白内障一家系
无虹膜症是一种比较少见的先天性虹膜缺失,1819年首次由Barrafa报导,国内已有多篇报告,但苗族家系尚未见报告,国内普查群体发病率为1:133931,通常为常染色体显性遗传外显率较高[1].国内统计该病的外显率为100%.我们遇到一苗族无虹膜症并发白内障家系二代3例,现报告如下.
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X连锁遗传高度近视家系分析
流行病学调查显示单纯性近视是多基因遗传病,6D以上的高度近视是单基因遗传病[2].目前已知的遗传方式包括常染色体显性、常染色体隐性及性连锁遗传等[1].本文描述了一个高度近视家系,经初步分析为X连锁隐性遗传,其中的一些情况与以往报道的X连锁不尽相同:女性携带者外显率较高;存在男性色素变性患者.现报告分析如下.
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CADASIL的研究新进展
伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy,CADASIL)是一种在成人时发病且高外显率遗传的小动脉血管病.1955年Van Bogaer-tin[1]首次报道了先后发病的两姐妹"快速进展的类Bing-swanger样脑病".1977年Sourander和Walinder在瑞士发现类似疾病,并将其描述为"遗传性多发梗死性痴呆".随着研究的深入直至1993年Tournier-Lasserve等[2]通过基因连锁分析法将该病致病基因定位于19q12,同年,在巴黎召开的国际会议上达成共识被定名为CADASIL.1996年AnneJoutel克隆出CADASIL致病基因Notch3.2000年我国谢淑萍等[3]首次报道了CADASIL.迄今为止,全世界共报道有500多个家系,由于CADASIL临床表现的多样性,极易被误诊或漏诊,加上散发病例的存在,故其实际存在的患者可能要远高于现有统计.本文就该病的临床特点、诊断方法及治疗预后研究进展综述如下.
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1型神经纤维瘤病的致病基因研究进展
1型神经纤维瘤病是一种常见的常染色体显性遗传病,由17号染色体上的NF1基因突变所致.近年来本病在分子遗传学方面取得了较大进展,对NF1基因的结构、产物功能及突变有了进一步的深入认识,并构建了该病的动物模型.本文仅对这些方面的研究进展做一综述.