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遗传性息肉病的分子遗传学及临床病理学研究进展
结直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一,近年来发病率上升显著.分子生物学的研究表明,结直肠癌发生、发展受环境、生活习惯及遗传因素三者的共同作用.约15%的结直肠癌为家族性,以遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC)及家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)常见.近年来,还陆续发现了一些新的家族性结直肠癌.家族性结直肠癌多伴肠道多发性息肉(息肉病,polyposis).加深对息肉病的认识,对于结直肠癌的筛查、防治意义深远.我们介绍结直肠息肉病的分子遗传学及临床病理学研究进展,旨在引起大家的关注和深入研究,以期建立适合我国国情的家族性结直肠癌分子遗传学及临床病理诊断、筛选体系,采取切实、有效的防治措施.
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DNA微卫星不稳定与胃癌
胃癌发病率和死亡率呈增高趋势,其确切机制尚未阐明,但一般认为是一个涉及多因素、多步骤、多基因改变的复杂过程,包括癌基因的激活、抑癌基因的失活,以及微卫星不稳定等[1]。自1993年在遗传性非息肉病性结、直肠癌中发现微卫星不稳定( microsatellite instability ,MSI)以来,MSI在多种恶性肿瘤中均能够检测到,其中在胃癌的发生率大约为14.0%~45.0%,个别达到90.0%[2-4]。越来越多的实验研究证实MSI在胃癌的发生及预后中起着重要的作用[5-7]。本文归纳了近年来对MSI的相关研究,阐述其在胃癌发生、发展过程中的作用机制,并探讨其对临床预后预测的意义。
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错配修复缺陷,微卫星不稳定与胃癌
人类错配修复系统可以识别并纠正DNA复制过程中出现的错误.错配修复系统缺陷使这些错误往往无法消除,导致恶性肿瘤的发生.患者经常表现出微卫星不稳定性.目前发现与人类恶性肿瘤发病有关的错配修复基因包括hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLH1及hMLH3.这些基因的突变在遗传性非息肉病性结直肠癌中的作用已得到广泛证实.临床上很大一部分胃癌患者表现出微卫星不稳定性,提示错配修复缺陷在胃癌的发病中亦起到重要作用.众多的研究发现错配修复基因的突变在胃癌中并不常见,而由于hMLH1启动子甲基化及失活所引起的错配修复缺陷成为胃癌发病机制中一条重要途径.这些患者常具有微卫星不稳定性及独特的临床特征.
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原发性结直肠癌594例的临床病理与遗传易感性
目的:了解原发性结直肠癌的临床病理特点和患者的遗传易感性.方法:调查经组织病理学证实的结直肠癌患者594例,统计性别、年龄、家族恶性肿瘤史、个人恶性肿瘤史、肿瘤发生部位和数目、组织学类型等情况.肿瘤发生部位分为脾曲近侧结肠、脾曲远侧结肠和全结直肠.家族内有两个或更多个一级和/或二级亲属患有结直肠癌者,定义为具有结直肠癌遗传易感性;家族内有两个或更多个一级和/或二级亲属患有恶性肿瘤者,定义为具有恶性肿瘤遗传易感性.家族符合Amsterdam标准、Amsterdam标准Ⅱ和日本标准等中任何一个者均可诊断为遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC).根据诊断肿瘤时的年龄大小将患者分为7组.结果:结直肠癌患者的诊断年龄呈偏态分布,中位诊断年龄为65.1岁.-70岁组患者多,在70岁以前(含70岁),各年龄组患者的构成比随年龄增加而增大,发病呈高龄化趋势;但70岁以后即-80岁组和大于80岁组患者的构成比随年龄增加而降低.肿瘤发生部位以脾曲远侧结肠为主(73.6%),脾曲近侧结肠占25.9%,直肠占45.3%;肿瘤发生部位与患者的诊断年龄没有明显的相关性(P>0.05).组织学类型以腺癌为主(87.5%),黏液腺癌占8.2%,印戒细胞癌占2.5%;印戒细胞癌的构成比随年龄增大而增加(P<0.05).多原发癌患者占13.1%,其中多原发结直肠癌占10.1%.17.2%的患者具有恶性肿瘤遗传易感性,5.2%的患者具有结直肠癌遗传易感性;符合Amsterdam标准、Amsterdam标准Ⅱ和日本标准的HNPCC的发生率分别为0.5%,2.9%和2.4%.多原发癌、多原发结直肠癌均与患者的恶性肿瘤家族史相关(P<0.01),有恶性肿瘤家族史的结直肠癌患者,更易发生多原发癌和多原发结直肠癌.但多原发癌及多原发结直肠癌均与患者的结直肠癌家族史无明显的相关性(P>0.05).结论:结直肠癌患者诊断年龄呈非正态分布曲线,发病呈老龄化趋势,部位以脾曲远侧结肠为主,组织学类型以腺癌为主;17.2%的患者具有恶性肿瘤遗传易感性;多原发癌及多原发结直肠癌的发生均与患者的恶性肿瘤家族史相关.
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遗传性结直肠癌的体系结构和诊治进展
遗传性结直肠癌约占全部结直肠癌的三分之一[1-2],依据是否继发于结肠息肉病,遗传性结直肠癌可分为遗传性非息肉病性结直肠癌( hereditary nonpolyposis colorectal cancer , HNPCC)和遗传性结肠息肉病( hereditary colorectal polyposis)两大类[3]。而遗传性结肠息肉病又依据病理类型的不同可分为腺瘤性息肉病综合征和错构瘤息肉病综合征两类,包括家族性腺瘤性息肉病( familial adenomatous polyposis, FAP )、基因相关性息肉病( MYH-associated polyposis,MAP)、遗传性色素沉着-消化系息肉病综合征(Peutz-Jeghers syndrome ,PJS )、家族性幼年性结肠息肉病( familial juvenile polyposis coli ,FJPC)、PTEN基因突变与常染色体显性遗传性错构瘤综合征( PTEN hamartoma tumor syndrome , PHTS)、遗传性混合息肉病综合征( hereditary mixed polyposis syndrome ,HMPS)等一系列疾病(图1)。由于遗传病因特殊、病理特点突出,遗传性结直肠癌是目前临床肿瘤学研究的热点[4]。笔者对遗传性结直肠癌的体系结构和诊治进展加以系统总结,以加深临床医生对遗传性结直肠癌的认识,提高对上述疾病的诊治能力。
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结直肠癌中微卫星不稳定检测的临床意义
微卫不稳定(microsatellite instbility ,MSI)又称复制错误( replication error ,RER),其意义是肿瘤细胞与同一个体的正常组织细胞DNA相比,肿瘤细胞的基因组DNA中单个、二个、三个或四个核苷酸组成的重复序列长度发生了改变[1-2]。初的研究认为, MSI 是遗传性非息肉病性结直肠癌( hereditary nonpolyposis colorectal cancer ,HNPCC )特征性的分子变化,与人类错配修复基因(mismatch repair,MMR)的种系突变有关。而后续研究发现一小部分的散发性大肠癌也存在着MSI现象,但这种MSI大都与hMLH1基因的启动子区高甲基化状态有关。
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遗传性非息肉病性大肠癌的临床分析
目的探讨总结遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)的临床特征,提高早期诊断和治疗水平. 方法对浙南地区10个遗传性非息肉病性大肠癌家系进行回顾性调查和随访分析. 结果 10个家系27例患者,出现第一个癌的年龄为19~71岁,中位年龄45.3岁;20例患者在50岁以前发病,占74%; 大肠癌病灶35处,40%位于脾曲近侧结肠;8例为多原发大肠癌,14.8%为同时多原发癌, 18.5%为异时多原发癌;死亡 13例,术后生存期为1~23年,平均生存期6.4年; 健在14例,生存15年以上4例,生存10~15年3例,长1例第一次肠癌术后28年仍健在. 结论 HNPCC有明显的临床特征,利用这些特征有助于早期诊断和提高治疗效果.
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遗传性非息肉病性大肠癌家系研究
目的分析遗传性非息肉病性大肠癌家系肿瘤的基因表达及特点、诊治经验. 方法分析24个遗传性非息肉病性大肠癌家系的诊断、治疗和随访结果,记录恶性肿瘤部位、确诊年龄、同时性和(或)异时性癌、肿瘤的病理学资料.应用聚合酶链反应和单链构像多态性方法检测家族成员hMLH1和hMSH2各外显子, 对可疑突变片段测序. 结果 24个家系中共有患者75例,共诊断各种恶性肿瘤125个,主要有大肠癌、胃癌、子宫内膜癌等.本组诊断大肠癌患者64例(异时性多原发大肠癌16例),24%的大肠癌患者首次手术10年内再发异时性大肠癌.发现2个家系携带hMSH2基因、1个家系携带hMLH1基因种系突变,均产生截短蛋白,3个家族中已发现12例突变基因携带者.结论本病主要特点是恶性肿瘤早发、多发;结肠直肠癌,尤其是右侧结肠癌为主;多原发癌,尤其是多原发性大肠癌多见;家族发病年龄逐代提前.常规肠段切除手术可能不适于此类大肠癌的治疗.已发现2个家系有hMSH2基因、1个家系有hMLH1基因突变.
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中国人遗传性非息肉病性结直肠癌家系错配修复基因突变的研究
目的探讨中国人遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)家系中hMLH1、hMSH2基因遗传性突变情况.方法取14个符合中国人HNPCC标准的HNPCC家系肿瘤先证者外周血DNA样本,聚合酶链反应扩增hMLH1、hMSH2基因共35个外显子,应用变性高效液相色谱技术(DHPLC)结合DNA测序法检测突变.结果 14个家系中共发生41个大肠癌和19个肠外恶性肿瘤,其中胃癌是常见的肠外恶性肿瘤类型.14个患者中检测到分属于9个家系的12个遗传性单个碱基改变,其中8%为无义突变,25%为错义突变,其余42%为单核苷酸多态,17%为内含子区的单碱基改变,8%为同义突变.结论 (1)应用DHPLC成功检测到hMLH1、hMSH2基因杂合性突变.(2)符合中国人HNPCC标准家系约有1/3可检出hMLH1、hMSH2基因遗传杂合性突变,其中错义突变较多见.
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遗传性非息肉病性结直肠癌家系先证者胚系MSH6基因单核苷酸多态性研究
遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposiscolorectal cancer,HNPCC)是一种由错配修复基因突变引起的常染色体显性遗传病,其临床发病率占全部结直肠癌的5%~10%[1].约10%左右的HNPCC与MSH6基因的胚系突变相关[2].
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遗传性非息肉病性结直肠癌相关肿瘤累计危险度分析
目的了解各遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)相关肿瘤在中国HNPCC家族中发病的危险度,探讨中国HNPCC患者的诊断和治疗策略.方法收集符合Amsterdam标准的HNPCC家族41个,以寿命表法对213例发生各种肿瘤的HNPCC家族成员做相关肿瘤的累计危险度分析.结果肠外肿瘤中胃癌发生率高(25例),其次为子宫内膜癌(11例).各HNPCC常见肿瘤的累计危险度分别为大肠癌89.5%,胃癌24.5%,子宫内膜癌29.6%(女性),肝癌8.2%.结论肠外肿瘤中胃癌、子宫内膜癌及肝癌的累计危险度均较高,忽视胃癌在中国HNPCC诊断中的价值,可能会漏诊部分患者.
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大肠癌家族性危险研究进展
大肠癌家族性危险的好例证乃家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)和遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)两种疾病。这两种疾病均为常染色体显性遗传性疾病,外显率高,并有极高的大肠癌发病率。同时,目前认识到,一些不属于上述两种疾病的散发性大肠癌,通常也具有家族性危险。虽然散发性大肠癌家族性危险的原因迄今仍未阐明,但其原因可能是异质性的,即遗传性和环境性因素可能同样具有重要性。本文拟对大肠癌的家族性危险研究进展进行简要综述。
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转基因动物在大肠癌研究中的应用
大肠癌(colorectal cancer,CRC)是人类常见的恶性肿瘤之一,近年来发病有上升趋势.可将大肠癌分为两大类:一类是与遗传因素有关的大肠癌,包括家族性大肠腺瘤息肉病(FAP)导致的大肠癌和遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)综合征;另一类是散发性大肠癌,可能主要与环境因素有关.
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遗传性非息肉病性结直肠癌的分子生物学特点和临床特征
遗传性非息肉病性结直肠癌( HNPCC)是一种常染色体显性遗传性疾病,其分子遗传学基础为错配修复基因的种系突变和微卫星不稳定,本文总结了HNPCC的分子生物学基础和临床病理特征.
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遗传性消化道肿瘤现状及二代测序应用前景
消化道肿瘤是世界范围内高发的恶性肿瘤。在我国恶性肿瘤发病率中,胃癌居第3位,结直肠癌居第6位[1]。绝大多数胃癌为散发性胃癌,但约10%的胃癌患者具有家族聚集特征,其中约1/3被认为具有遗传背景。同样在结直肠癌患者中,约5%~10%的肠癌患者有遗传相关因素。遗传性弥漫型胃癌和遗传性非息肉病性结直肠癌是目前发病率相对较高、相关研究较系统、有相对明确的遗传因素、并有相应的诊疗和随访规范的两种遗传病[2,3]。本文旨在以上述两种特征鲜明的遗传病为例介绍当前遗传性消化道肿瘤的现状,并结合二代测序新技术的应用和我国胃肠肿瘤的发病特点,探讨在我国如何进行消化道肿瘤的遗传筛查和监测。
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遗传性大肠癌综合征的分子遗传学与临床
1.遗传性大肠癌分子遗传学的研究意义大肠癌是一种遗传倾向比较明显的恶性肿瘤.其中,遗传背景为突出的有两种,即遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)和家族性腺瘤性息肉病(FAP).
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遗传性弥漫性胃癌伴遗传性非息肉病性结直肠癌一家系
一、家系报告先证者A,男,1949年1月出生.于1996年4月(47岁)因大便次数增多、便血诊断为直肠癌,行直肠癌根治术(Dixon术式).术后病理提示直肠中分化腺癌.于1998年5月(49岁)因腹痛、腹胀诊断为胃贲门癌,行近端胃癌根治术,术后病理提示胃贲门低分化腺癌.于2006年4月(57岁)因腹痛、便血诊断为盲肠癌,行右半结肠切除术,术后病理提示盲肠中分化腺癌.目前存活.
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基质金属蛋白酶-7和组织抑制因子-2表达与遗传性非息肉病性大肠癌患者肿瘤侵袭转移关系的研究
遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)是一种显性遗传性综合征[1].因其病因特殊、临床病理特点突出[2-4],HNPCC成为大肠癌研究的热点.虽然HNPCC的发病年龄早、病理分化差、多原发癌多见,但其预后却明显好于散发性大肠癌[5,6].原因为[7]:在获得诊断时HNPCC比散发性大肠癌的侵袭更弱、转移更少.基质金属蛋白酶-7(MMP-7)和组织抑制因子-2(TIMP-2)是诸多参与大肠癌侵袭、转移过程的重要因素之一[8].
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遗传性非息肉病性大肠癌患者癌组织的临床分子病理学特征
遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)是一种显性遗传性综合征,又称Lynch综合征.其诊断标准为:(1)家族中至少有2代至少3人发生结直肠癌(CRC),其中1人为其他2人的一级亲属,除外家族性多发性肠息肉病;(2)家族中至少1人发病年龄小于50岁.该病的错配修复基因(hMSH2、 hMLH1、 hMSH6、 hMSH3、 hPMS1及hPMS2)突变是致病基础.hMSH2和hMLH1基因突变占HNPCC家系突变的71%~90%[1-2].Lynch综合征I型只表现为大肠癌,而Lynch综合征Ⅱ型除大肠癌外还表现为多样性肠外肿瘤,如子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌和脑肿瘤等.带有神经内分泌分化的大肠癌是散发性大肠癌中的罕见病例,这些肿瘤具有合成和储存神经胺类、神经多肽和相关物质的能力[3].HNPCC在亚洲人种中也有发病[4].我们现报道1例中国HNPCC家系中多原发结肠神经内分泌分化癌.
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遗传性非息肉病性大肠癌
遗传性非息肉病性大肠癌(heriditarv@nonpolyposis colorectal carcinoma, HNPCC),是100多年前Warthin首先进行描述的,并称其为癌家族综合征.1965年Lynch继续对此病进行研究,并于1971年提出HNPCC的概念,所以,HNPCC也称Lynch综合征,分LynchⅠ型(大肠癌)及LynchⅡ型(除大肠癌外,还并发子宫内膜、卵巢、胃、胆、胰、膀胱、输尿管等肿瘤).