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BAT-26预测散发性大肠癌的复制错误
目的:微卫星不稳定(microsatellite instability MSI)是DNA 复制错误(replication error RER+)的标记,BAT-26系位于错配修复基因hMSH2中的单腺苷酸重复序列位点,曾被报道无需正常对照就可用于预测散发性大肠癌RER状况,我们选择BAT-26并与其他双核苷酸重复序列位点进行比较加以验证与评价.方法:经病理确诊的散发性大肠癌肿瘤组织60例,常规抽提DNA,采用PCR-银染法分析6个(CA)n双碱基重复微卫星序列和BAT-26位点,并用自动荧光DNA序列分析法检测BAT-26;同时以PCR-SSCP法检测RER+病例hMSH2基因5,7,8,1 2,13,15外显子突变;RER+判断依6个(CA)n位点中出现2个或以上MSI为标准.结果:RER+散发性大肠癌占18%(11/60),6例RER+肿瘤检出hMSH2基因突变.含hMSH2基因突变的6例RER+病例中有3例BAT-26不稳定(BAT-26+),44例RER-散发性大肠癌均为BAT-26-.与(CA)n位点结果比较,BAT-26预测RER的阳性符合率为50%,阴性符合率为100%,BAT26+在预测散发性大肠癌RER+特异性为100%,敏感性为50%.PCR-银染和自动荧光DNA序列分析两种方法检测BAT-26 MSI结果一致.结论:单用BAT-26作为预测RER状况的指标尚有缺陷,需结合其他微卫星位点进行综合分析.
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散发性大肠癌中hMSH2基因突变的意义
目的:检测散发性大肠癌中hMSH2基因的突变情况,探讨hM-SH2基因突变在散发性大肠癌发生发展过程中的作用.方法:用PCR-SSCP方法检测33例刁肠癌组织中hMSH2基因外显子5、15的突变情况,并将所得资料进行x2检验.结果:33例肿瘤组织中共检出3例hMSH2基因的突变,突变率为9.1%(3/33);x2检验表明,肿瘤组织的不同组织分化程度及临床病理分期之间的hMSH2基因突变率差异不显著(P>0.05).结论:hMSH2基因突变与肿瘤的组织分化程度和临床病理分期无关,hMSH2基因突变可能是大肠癌发生发展过程中的早期事件.
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遗传性非息肉病性大肠癌组织E-cad,β-cat和MMP-7表达在侵袭转移中的作用
目的:探讨上皮钙黏附蛋白(E-cad)、β-连接素(β-cat)和基质金属蛋白酶-7(MMP-7)在遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)和散发性大肠癌(sporadic CRC)的表达及与遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)侵袭转移间的关系.方法:应用免疫组化SP法检测HNPCC(n=30)、散发性大肠癌(sporadic CRC)(n=30)和正常大肠黏膜(n=8)中E-cad,β-cat和MMP-7的表达情况.结果:E-cad和胞膜表达β-cat在HNPCC中的阳性表达率高于其在sporadic CRC中的表达率(E-cad:86.7% vs 60.0%;胞膜β-cat:83.3% vs 50.0%,均P<0.05).而胞质表达β-cat和MMP-7则相反(胞质β-cat:46.7% vs 80.0%;MMP-7:46.7% vs 86.7%;均P>0.05).两组中E-cad,胞膜表达β-cat,胞质表达β-cat,MMP-7的阳性表达率与患者的性别和肿瘤的大小、部位及分化类型均无关;而与肿瘤的侵犯深度和转移与否密切相关(r=0.732,P<0.05).E-cad与胞膜表达β-cat呈正相关(r=0.477,P<0.05),胞膜表达β-cat与胞质表达β-cat呈负相关(r=-0.419,P<0.05),而胞质表达β-cat与MMP-7呈正相关(r=0.380,P<0.05).结论:E-cad,β-cat和MMP-7在HNPCC和sporadic CRC中的阳性表达率差异显著.可能是HNPCC在获得诊断时侵袭弱、转移少和预后较好的原因之一.
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遗传性非息肉病性大肠癌中hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7及TIMP-2的表达和其特殊生物学行为间的关系
目的:探讨遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)中错配修复基因hMSH2、hMLH1、转化生长因子βⅡ型受体(TβRⅡ)、基质金属蛋白酶-7(MMP-7)、组织抑制因子-2(TIMP-2)表达的相互关系及其与HNPCC特殊生物学行为的关系.方法:应用免疫组织化学染色法检测HNPCC和散发性大肠癌(SCRC)肿瘤组织石蜡标本各30例、正常大肠黏膜石蜡标本8例.观察其hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7,TIMP-2的表达,并结合临床病理资料综合分析.结果:在HNPCC和SCRC中,hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7,TIMP-2均与患者的性别、肿瘤大小和部位无关;而与肿瘤的侵犯深度和是否转移密切相关,阳性表达率差异显著(P<0.05,HNPCC vs sporadic CRC).在HNPCC中,hMSH2和hMLH1 (r=0.835,P=0.000),TβRⅡ与hMSH2 (r=0.592,P=0.001),hMLH1 (r=0.472,P=0.009)和MMP-7(r=0.735,P=0.000)表达均呈明显正相关;而TIMP-2与TβRⅡ(r=-0.582,P=0.001),MMP-7 (r=-0.421,P=0.008)表达呈明显负相关.结论:由于hMSH2,hMLH1突变引起TβRⅡ的失活而诱导的MMP表达减弱和TIMP的下调可能是HNPCC特殊生物学行为的一个原因.
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结直肠癌中微卫星不稳定检测的临床意义
微卫不稳定(microsatellite instbility ,MSI)又称复制错误( replication error ,RER),其意义是肿瘤细胞与同一个体的正常组织细胞DNA相比,肿瘤细胞的基因组DNA中单个、二个、三个或四个核苷酸组成的重复序列长度发生了改变[1-2]。初的研究认为, MSI 是遗传性非息肉病性结直肠癌( hereditary nonpolyposis colorectal cancer ,HNPCC )特征性的分子变化,与人类错配修复基因(mismatch repair,MMR)的种系突变有关。而后续研究发现一小部分的散发性大肠癌也存在着MSI现象,但这种MSI大都与hMLH1基因的启动子区高甲基化状态有关。
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谷胱甘肽转硫酶基因型与浙江汉族人群散发性大肠癌的易感性
大肠癌的发生机制涉及环境、遗传两方面,而环境因素致癌主要取决于个体的易感性.毒物代谢酶的基因多态性是影响人类肿瘤遗传易感性的重要因素之一.
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谷胱甘肽转硫酶M1基因型与汉族溃疡性结肠炎及大肠癌易感性的关系
谷胱甘肽转硫酶(GST)能促进毒性物质从机体排出,其基因多态性与人体对毒性物质的解毒能力相关,因此影响个体对疾病尤其是肿瘤的易感性.本研究通过探索谷胱甘肽转硫酶M1基因型(GSTM1)在正常汉族人群、溃疡性结肠炎(UC)及散发性大肠癌(SCRAC)患者中的分布差异,旨在阐明UC和SCRAC的遗传易感性.
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大肠癌的分子生物学特征与临床意义
导致大肠癌(CRC)的主要分子生物学路径有3种:染色体不稳定( CIN)路径,CpG岛甲基化表型(CIMP)路径和纯微卫星不稳定(MSI)路径.每条路径都各具特征,特异性表现在癌前病理改变、致癌机制和自然病史方面.目前,这些路径的分子生物学特征已经得到临床验证,有助于CRC患者及其亲属的诊断、筛查和管理.本讲座概述了近年来有关CRC发生发展分子生物学机制的研究动态,以及分子生物学技术在遗传性和散发性大肠癌基础研究、转化医学与临床应用研究的现状及其前景.
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大肠癌家族性危险研究进展
大肠癌家族性危险的好例证乃家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)和遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)两种疾病。这两种疾病均为常染色体显性遗传性疾病,外显率高,并有极高的大肠癌发病率。同时,目前认识到,一些不属于上述两种疾病的散发性大肠癌,通常也具有家族性危险。虽然散发性大肠癌家族性危险的原因迄今仍未阐明,但其原因可能是异质性的,即遗传性和环境性因素可能同样具有重要性。本文拟对大肠癌的家族性危险研究进展进行简要综述。
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浙江省2005年医药卫生科研进展
一、基础医学研究1.我国大肠癌高危人群防治的基础与临床应用研究:浙江大学肿瘤研究所进行了4个方面的实验及现场人群研究.(1)散发性大肠癌癌前病变的干预阻断:在海宁市,24.44万人群经直肠镜筛查出4076例腺瘤及息肉高危人群,持续20年肠镜随访干预,先后摘除复发腺癌和息肉4076+1370例.
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转基因动物在大肠癌研究中的应用
大肠癌(colorectal cancer,CRC)是人类常见的恶性肿瘤之一,近年来发病有上升趋势.可将大肠癌分为两大类:一类是与遗传因素有关的大肠癌,包括家族性大肠腺瘤息肉病(FAP)导致的大肠癌和遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)综合征;另一类是散发性大肠癌,可能主要与环境因素有关.
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基质金属蛋白酶-7和组织抑制因子-2表达与遗传性非息肉病性大肠癌患者肿瘤侵袭转移关系的研究
遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)是一种显性遗传性综合征[1].因其病因特殊、临床病理特点突出[2-4],HNPCC成为大肠癌研究的热点.虽然HNPCC的发病年龄早、病理分化差、多原发癌多见,但其预后却明显好于散发性大肠癌[5,6].原因为[7]:在获得诊断时HNPCC比散发性大肠癌的侵袭更弱、转移更少.基质金属蛋白酶-7(MMP-7)和组织抑制因子-2(TIMP-2)是诸多参与大肠癌侵袭、转移过程的重要因素之一[8].
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遗传性非息肉病性大肠癌患者癌组织的临床分子病理学特征
遗传性非息肉病性大肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC)是一种显性遗传性综合征,又称Lynch综合征.其诊断标准为:(1)家族中至少有2代至少3人发生结直肠癌(CRC),其中1人为其他2人的一级亲属,除外家族性多发性肠息肉病;(2)家族中至少1人发病年龄小于50岁.该病的错配修复基因(hMSH2、 hMLH1、 hMSH6、 hMSH3、 hPMS1及hPMS2)突变是致病基础.hMSH2和hMLH1基因突变占HNPCC家系突变的71%~90%[1-2].Lynch综合征I型只表现为大肠癌,而Lynch综合征Ⅱ型除大肠癌外还表现为多样性肠外肿瘤,如子宫内膜癌、甲状腺癌、胃癌和脑肿瘤等.带有神经内分泌分化的大肠癌是散发性大肠癌中的罕见病例,这些肿瘤具有合成和储存神经胺类、神经多肽和相关物质的能力[3].HNPCC在亚洲人种中也有发病[4].我们现报道1例中国HNPCC家系中多原发结肠神经内分泌分化癌.
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hMLH1、hMSH2、COX-2蛋白在散发性大肠癌的表达及意义
目的:探讨错配修复基因 hMLHl、hMSH2及 COX-2蛋白在散发性大肠癌(sporadic colorectal carcinoma,SCC)中的表达及意义。方法:应用免疫组化 SP 法对60例 SCC 标本中的癌组织hMLH1、hMSH2和COX-2蛋白的表达进行检测。结果:(1)hMLHl、hMSH2在60例 SCC 组织中的阳性率为76.7%、51.7%,均较正常组有显著性差异(P <0.05);hMLHl、hMSH2左半结肠癌阳性率为92.0%、68.0%,右半结肠癌阳性率为65.7%、40.0%,两者比较均有显著性差异(P<0.05);淋巴结转移组中hMLH1和hMSH2蛋白阳性率分别为53.3%和26.7%,较无淋巴结转移组84.4%和60.0%均有显著性差异(P <0.05)。(2)COX-2蛋白在60例 SCC 组织中的阳性率为73.3%,较正常组阳性率(25.0%)有显著性差异(P<0.05);COX-2蛋白淋巴结转移组中阳性率(93.3%)明显高于无淋巴结转移组66.7%,两组比较有显著性差异(P <0.05);浸润黏膜层及肌层阳性率(55.0%)低于浆膜层表达率82.5%,两组比较有显著性差异(P<0.05)。(3)COX-2低表达的病例中 hMLH1和 hMSH2表达缺失。结论:hMLH1、hMSH2与COX-2蛋白通过不同的途径参与SCC的发生、发展。
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错配修复基因变异与中国人散发性大肠癌发病年龄之间的关系
目的:探讨错配修复基因变异与中国人散发性大肠癌发病年龄之间的关系.方法:随机选取100例临床初诊的散发性大肠癌患者,配对提取手术切除的癌组织和同源正常组织的基因组DNA,检测并分析癌细胞微卫星DNA不稳定性(MSI).结果:46/100(46%)的癌组织MSI阳性(MSI+),其中18%为MSI+-H,28%MSI+-L.按年龄分组分析表明,发病年龄<45岁的大肠癌患者中MSI+检出率明显高于≥65岁的大肠癌患者(P<0.05),且MSI+的检出率与患者的发病年龄呈负相关(r=-0.95,P<0.05),但与癌细胞的分化及患者的临床分期无关.结论:中国人散发性大肠癌中错配修复基因功能的丧失可能出现在癌症发生的早期,可能参与构成部分散发性大肠癌发病的遗传背景因素.
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散发性大肠癌APEX基因两个单核苷酸多态性的检测及分析
目的检测分析中国人散发性大肠癌APEX基因1247位点、2197位点的单核苷酸多态性(single nucleotidepolymorphism,SNP)状况,探讨其与散发性大肠癌发生的关系.方法变性梯度凝胶电泳(denaturing gradient gelelectrophoresis,DGGE)、单链构像多态性(single strand conformation polymorphism,SSCP)分别检测150例大肠癌及其周围正常粘膜DNA的APEX基因1247位点、2197位点SNP,并直接测序验证结果.结果1247位点经DGGE检测及测序证实有17例存在A→G的SNP,导致I 64V改变;经SSCP检测和测序证实2197位点有38例T→G的SNP,并导致D148E改变.结论APEX基因SNP分布可能具有明显的种族差异,1247A→G SNP可能与中国人大肠癌发生和恶性程度相关.
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遗传性非息肉病性大肠癌16个家系60例报告
遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)是一种常染色体显性遗传的综合征,又被称为Lynch综合征,占结直肠癌的1%~6%.作者共发现16家系60例HNPCC,现与随机收集散发性大肠癌(SCRC)35例作一对照分析.1 临床资料1993年8月至2006年3月,调查了16个家系共60例HNPCC,其中男34例,女26例,年龄20~71岁(平均44.46岁).均行全结肠纤维镜检查,并经病理诊断.诊断参照国际HNPCC合作小组1991年制定的Amsterdam国际标准(标准Ⅰ)和1998年修订的HNPCC国际标准(标准Ⅱ).
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散发性大肠腺癌易感性与谷胱甘肽转硫酶P1基因型的关系
目的 探讨中国汉族人群散发性大肠癌(SCRAC)易感性与谷胱甘肽转硫酶(GST)P1基因型的关系.方法 采用聚合酶链反应技术(PCR)检测108例大肠癌患者和120例健康人群的GSTP1基因型,采用X2检验,分析比较GSTP1基因型频率在SCRAC组和健康对照组之间的分布差异.结果 GSTP1基因VaL/VaL基因型频率在SCRAC组中明显增高,与对照组相比,有显著性差异(43.5%vs30.8%, P=0.002, OR=0.430,95%CI:0.250~0.739);根据临床特征对SCRAC组进行分层分析,发现VaL/VaL基因型与SCRAC病变部位无关(P>0.05),但在Dukes C期和低分化SCRAC患者中分布频率均明显增高(P<0.05).结论 CSTP1基因型与中国汉族人群SCRAC的易感性相关.
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散发性大肠癌的可能起源
关键词: 散发性大肠癌 -
雌激素受体β在不同大肠病变组织中的表达及其临床意义
[目的]探讨雌激素受体β(ERβ)在大肠癌发生发展过程中表达及其临床意义.[方法]收集正常人大肠黏膜、FAP腺瘤、FAP腺瘤癌变、腺瘤、腺瘤癌变和散发性大肠癌标本共162例,应用浙江大学附属第二医院自行研制的ZM-1型组织芯片制备仪制作石蜡组织芯片,行免疫组织化学染色.[结果]散发性大肠癌组ERβ阳性表达率(81.25%)明显高于正常大肠黏膜组(44.44%)(P=0.017);FAP腺瘤癌变组(47.62%)和腺瘤癌变组(38.89%)的ER[3阳性率分别低于FAP腺瘤组(80.00%)和腺瘤组(80.00%)(P=0.005,P=0.033);且FAP腺瘤癌变组和腺瘤癌变组的ERβ阳性率低于散发性大肠癌组(P<0.05);FAP腺瘤组与腺瘤组的ERβ阳性率却均高于正常大肠黏膜组(P<0.05).[结论] ERβ在散发性大肠癌组织中的高表达提示ERβ可能是一个散发性大肠癌临床诊断的鉴别标志.FAP腺瘤和腺瘤癌变过程所涉及的分子机制可能与散发性大肠癌变分子机制不同.