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  • 2008年NCCN关于遗传性非息肉病性结肠癌的筛查指南要点解读

    作者:朱宏;刘莉

    遗传性非息肉病性结肠癌(hereditary nonpolyposis colon cancer,HNPCC),也称Lynch综合征,占结直肠癌发病总数的2%~3%[1].其发病机制主要是由于DNA错配修复基因(主要是MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)突变导致,携带一个HNPCC突变基因的个体终生结直肠癌的危险度为80%[2].HNPCC的主要临床特点为肿瘤发病年龄早,通常在50岁前发生结肠癌,好发于近端结肠(盲肠、升结肠和横结肠),有同时或异时原发性结肠癌,且常见肠外恶性肿瘤,肠外恶性肿瘤常见的部位是子宫内膜,其次是胃、小肠、肝胆系统、上泌尿道和卵巢等.HNPCC的主要危险是以常染色体显性遗传方式传给子代,尤其是一级或二级亲属好发结肠癌.HNPCC临床预后较好,早期发现、早期治疗将极大改善患者的预后.对HNPCC患者及其亲属必须进行密切的监测,NCCN指南[3]对HNPCC的筛查包括分子诊断、遗传检测、随访监测及手术治疗等.

  • 5-氮-2'-脱氧胞苷对人卵巢癌细胞SKOV3凋亡及HMLH1和HMSH2表达的影响

    作者:张爱凤;张师前;位玲霞

    目的 探讨5-氮-2'-脱氧胞苷(5-Aza-2'deoxycytidine,5-Aza-CdR)对人卵巢癌细胞系SKOV3增殖、凋亡及错配修复基因HMLH1和HMSH2表达的影响.方法 用0.5、5和50μmol/L特异性甲基转移酶抑制剂5-Aza-CdR处理SKOV3细胞3 d,继续常规培养7 d后,采用四唑盐(MTT)比色法检测生长活性,流式细胞术分析细胞的凋亡,半定量RT-PCR检测细胞HMLH1和HMSH2 mRNA的表达水平.结果 人卵巢癌细胞系SKOV3经0.5、5和50 μmol/L5-Aza-CdR处理后,均能明显抑制肿瘤细胞生长.各组细胞的凋亡率分别为10.59%±1.57%、17.52%±1.72%、34.10%±1.45%,显著高于对照组的5.35%±0.86%(P<0.01);且凋亡率与5-Aza-CdR剂量成正相关(F=227.6,P<0.01).在SKOV3中HMLH1和HMSH2呈弱表达,经5-Aza-CdR处理后mRNA表达量有不同程度的增加,且与药物存在剂量依赖性.结论 5-Aza-CdR可逆转卵巢癌细胞系中存在的HMLH1和HMSH2甲基化,DNA错配修复基因甲基化与卵巢癌的发生、发展有关.

  • 错配修复基因hMLH1在雌激素诱导结肠癌细胞HCT116凋亡中的作用

    作者:王亚婷;金鹏;卢俊宇;苏锡明;高巍;陆晓娟;盛剑秋

    目的 探讨错配修复基因hMLH1在雌激素诱导结肠癌细胞凋亡中的作用.方法 将含野生型hMLH1-cDNA的质粒转入hMLH1缺陷的人结肠癌细胞株HCT116,在不同浓度的雌激素干预下,分别以流式细胞仪和活细胞计数试剂盒检测转染后细胞的凋亡率和活性.结果 与空载组相比,转染hMLH1后雌激素能诱导HCT116细胞活性为0.34±0.06,显著低于空载组的0.77±0.17(P<0.001),而凋亡率由9.75 ±0.53增加至45.20±2.63(P<0.001).结论 hMLH1参与雌激素诱导的结肠癌细胞株HCT116凋亡.

  • 敲低错配修复基因hMLH1可导致人胚肾细胞株293t的微卫星不稳定

    作者:高巍;金鹏;陆晓娟;卢俊宇;王亚婷;盛剑秋

    目的 探讨人胚胎肾细胞株293t中错配修复基因hMLH1的表达量与微卫星稳定性的关系.方法 构建针对hMLH1基因的shRNA表达载体,并干扰293t细胞hMLH1的表达,评价敲低hMLH1前后293t细胞微卫星状态的变化.结果 干扰组293t细胞相比对照组hMLH1表达明显敲低,微卫星状态由稳定变为不稳定.结论 敲低hMLH1可导致293t细胞的微卫星不稳定.

  • 错配修复基因hMLH1启动子萤光素酶报告基因载体的构建与鉴定

    作者:卢俊宇;金鹏;高巍;陆晓娟;王亚婷;盛剑秋

    目的 构建含hMLH1启动子片段的萤光素酶报告基因载体,并检测其在雌激素诱导下的转录活性.方法 以正常人基因组DNA为模板,PCR扩增hMLH1启动子片段(-1 953/+53),插入萤光素酶报告基因载体pGL3-Basic,将重组质粒转入HEK293细胞,检测在有和无雌激素诱导下萤光素酶的活性变化.结果 酶切和测序结果证实重组萤光素酶报告基因载体pGL3-Promoterl-luc构建成功.转染pGL3-Promoterl-luc后,雌激素诱导的萤光素酶活性为7.45 ±0.81,显著高于无水乙醇组的3.28 ±0.19(n =3,P<0.001).结论 hMLH1启动子片段存在与雌激素相关的调控序列.

  • 错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6及PMS2在子宫内膜癌中的表达及临床意义

    作者:晋薇;马亚琪;王昀;刘爱军

    目的 探讨错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6及PMS2在子宫内膜癌组织中的表达及临床意义.方法 选取解放军总医院病理科2007-2016年间420例确诊为子宫内膜癌连续性病例为研究对象,采用免疫组织化学的方法对其中四种错配修复基因的表达进行检测及分析.结果 420例子宫内膜癌中四种错配修复基因MLH1、MSH2、MSH6、PMS2蛋白缺失率分别为17.1% (72/420)、8.1% (34/420)、7.4% (31/420)、26.2% (110/420),总的蛋白缺失率为34.5% (145/420).在子宫内膜样癌中MMR蛋白缺失率为32.4% (125/386),其中低分化子宫内膜样癌中MMR蛋白缺失率为54.2% (32/59),且单个MMR蛋白在不同分化的子宫内膜样癌中的表达缺失率差异显著(P<0.05);非子宫内膜样癌中MMR蛋白缺失率为59%(20/34),与子宫内膜样癌相比较,发现MMR总蛋白及单个PMS2蛋白缺失率在两者间的差异性显著(P<0.05).在FIGO分期中,单个MSH2蛋白在Ⅲ期中表达缺失率达18.6%且差异性显著(P<0.05).MMR蛋白在黏膜内浸润、浅肌层及深肌层浸润中的表达缺失率分别为35%(14/40)、31% (92/299)、48.1% (39/81),不同浸润深度的子宫内膜癌中MMR蛋白缺失率差异性显著(P<0.05).49例淋巴结转移的子宫内膜癌中有24例出现MMR蛋白缺失(P<0.05).结论 MMR蛋白在低分化子宫内膜样癌、高FIGO分期、深肌层浸润及有淋巴结转移的子宫内膜癌中表达缺失率高且差异性显著.此结果表明,MMR蛋白的异常表达在子宫内膜癌的发生发展过程中起着重要作用,并提示患者预后不良,有效指导临床治疗和追踪,降低患者及其家族成员的癌症发病风险.

  • 肿瘤抑制基因变异的分子病理学研究进展

    作者:丛文铭

    肿瘤分子生物学研究已经证实,肿瘤是一种基因病,是由多基因变异并长期累积所致,其中肿瘤抑制基因(TSG)在肿瘤发生过程中持续丧失功能被认为是导致细胞恶变的重要事件之一。TSG变异的常见分子机制是因其2个位点相继因点突变和杂合性缺失(LOH )而导致功能完全失活,即广为接受的Knudsen“二次打击” 理论。另一个受到高度重视的基因变异类型是DNA错配修复基因(mismatch repair, MMR)功能的失活,其分子特征是基因组DNA微卫星小体不稳定性(microsatellite instability, MSI )。这两种基因变异形式终都将导致细胞分裂和增殖活动脱离正常调控而发生肿瘤。由于LOH和MSI路径是肿瘤细胞的重要标志性特征,并具有分子病理学上的诊断意义而受到广泛关注。

  • β-链接素蓄积腺窝--鼠结直肠肿瘤模型中一种新的癌前病变

    作者:盛弘强;来茂德

    结直肠癌大多数是由"腺瘤-腺癌"途径发展而来的,近年的研究将其扩展为"正常黏膜-畸形腺窝灶-腺瘤-腺癌"顺序.从正常黏膜发展成癌,是一个多步骤、多基因改变的过程.研究表明[1]在人结直肠癌中,结肠腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli,APC)基因,β-链接素(β-catenin),Ki-ras,p53基因和错配修复基因等基因改变在不同类型结直肠癌演变的不同阶段起着重要的作用.

  • 卵巢上皮癌中DNA错配修复基因启动子区甲基化状态研究

    作者:张师前;张爱凤;张琳琳;傅乐乐;于浩

    目的 探讨卵巢上皮癌中DNA错配修复基因(hMLH1、hMSH2)启动子区甲基化状态及其在卵巢癌发生发展中的作用.方法 用甲基化特异性PCR(MSP)法检测20份正常卵巢组织,25份良性卵巢肿瘤,56份卵巢上皮癌中hMLH1、hMSH2基因启动子区的甲基化状态;同时检测5-氮-2'-脱氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine,5-Aza-CdR)处理前后卵巢癌细胞株SKOV3和3AO中hMLH1、hMSH2甲基化改变;逆转录(RT)-PCR法检测5-Aza-CdR(1 μm/L)处理前后卵巢癌细胞株中hMLH1和hMSH2 mRNA表达水平.结果 正常卵巢癌组织中均未见hMLH1、hMSH2启动子甲基化;良性卵巢肿瘤中hMLH1和hMSH2甲基化阳性率分别为4%(1/25)、8%(2/25);卵巢上皮癌中hMLH1和hMSH2甲基化阳性率分别为30.4%(17/56)、51.8%(29/56);且与肿瘤细胞的分化程度和淋巴结转移密切相关(P<0.05).5-Aza-CdR处理卵巢癌细胞株后,可逆转hMLH1和hMSH2启动子区的甲基化,细胞株的hMLH1和hMSH2 mRNA表达均有不同程度的增加.结论 DNA错配修复基因hMLH1、hMSH2甲基化为卵巢癌发生发展中的早期基因改变,有可能成为卵巢癌早期诊断、评价疗效和判定预后的分子生物学指标.hMLH1和hMSH2甲基化与mRNA表达密切相关,是表达调节的重要方式之一,这种改变可被甲基化酶抑制剂所逆转.

  • 错配修复基因hMSH2启动子甲基化与胃癌的关系

    作者:毛庆东;刘希双;杨堃

    目的:探讨hMSH2基因启动子区5CpG岛高甲基化在胃癌发生过程中的作用.方法:应用甲基化特异性PCR(methylationspecific PCR,MSP)方法检测胃癌及非癌组织中hMSH2基因启动子区甲基化状态.结果:40例胃癌中hMSH2基因启动子区高甲基化24例(60%),其癌旁黏膜组织中有15例(37.5%)发生甲基化,14例慢性萎缩性胃炎组织中有5例(35.7%)发生甲基化,6例慢性浅表性胃炎组织中未见甲基化.四组甲基化水平相比,差别有统计意义(P<0.05).胃癌组甲基化水平高于癌旁组,差别有统计意义(P<0.05).癌旁组、慢性萎缩性胃炎组、慢性浅表性胃炎组三组甲基化水平相比,差别无统计意义.胃癌各临床病理参数组之间相比差别无统计意义.结论:胃癌组织中hMSH2基因启动子区高甲基化可能是导致其错配修复功能缺陷的重要原因之一;而错配修复功能缺陷在胃癌的发生中起着重要作用,但可能与其发展关系不大.

  • 遗传性非息肉性结直肠癌

    作者:陈昌望;珠珠;董坚

    遗传性非息肉性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)又称为lynch综合征(lynch syndrome,LS)是一种常染色体显性遗传性疾病.临床特点是:发病年龄早,多见于右半结肠,伴同时性或异时性肠外恶性肿瘤如子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等,预后比散发性结直肠癌好.对高危家系人群的筛查和干预能有效降低结直肠及肠外恶性肿瘤的发生率和死亡率.本文对HNPCC发病机制、流行病学、临床诊断、筛查、预防和治疗做一综述.

  • 错配修复缺陷,微卫星不稳定与胃癌

    作者:赵成海

    人类错配修复系统可以识别并纠正DNA复制过程中出现的错误.错配修复系统缺陷使这些错误往往无法消除,导致恶性肿瘤的发生.患者经常表现出微卫星不稳定性.目前发现与人类恶性肿瘤发病有关的错配修复基因包括hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLH1及hMLH3.这些基因的突变在遗传性非息肉病性结直肠癌中的作用已得到广泛证实.临床上很大一部分胃癌患者表现出微卫星不稳定性,提示错配修复缺陷在胃癌的发病中亦起到重要作用.众多的研究发现错配修复基因的突变在胃癌中并不常见,而由于hMLH1启动子甲基化及失活所引起的错配修复缺陷成为胃癌发病机制中一条重要途径.这些患者常具有微卫星不稳定性及独特的临床特征.

  • 遗传性非息肉病性大肠癌的研究进展

    作者:顾国利;周晓武;王石林

    遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)是一种由错配修复基因(MMR)突变造成的常染色体显性遗传病,又称Lynch综合征,是遗传性大肠癌的代表.HNPCC约占全部大肠癌的5%-15%.错配修复基因(MMR)的种系突变和微卫星不稳定(MSI)是其分子遗传学基础.HNPCC的临床病理特点突出,具有右半结肠多见、发病早、病理分化差、多原发癌多见的特点.目前其治疗方法以手术为主,COX-2阻滞剂可能成为HNPCC治疗的一个新的途径.近年来分子生物学的进展也为人们对HNPCC生物学行为和治疗的认识提供了有益的参考.

  • 错配修复基因甲基化紊乱与消化系肿瘤

    作者:孙丹凤;房静远

    肿瘤的发生过程中,表型遗传修饰对肿瘤相关基因的表达起调控作用,主要有总基因组甲基化水平降低,癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化及抑癌基因的低乙酰化.其中,DNA错配修复基因的失活与基因的甲基化紊乱密切相关.hMLHl(human Mut L homologue 1)和hMSH2(humanMut S homologue 2)是DNA错配修复的主要控制基因,其表达的失活与该启动子区高甲基化有关.本文就消化系肿瘤发生中错配修复与甲基化紊乱关系作一综述.

  • 遗传性非息肉病性结直肠癌临床分子诊断的研究进展

    作者:陈红锦;林秋;曾莉;杨柏霖

    遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)是一种由于错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)突变导致的常染色体显性遗传性疾病,占结直肠癌的5%-15%.研究显示,与HNPCC发生相关的错配修复基因有hMSH2、hMLH1、hMSH6、hPSM1和hPSM2.HNPCC肿瘤具有发病早、近段结肠多见、原发癌多见、肠外肿瘤多见、病理以黏液腺癌为主的特点.到目前为止,HNPCC的诊断主要依赖病史及相关遗传检测结果.对于符合AmsterdamⅡ或Bethesda标准的结直肠癌患者应进行微卫星不稳定(microsatellite instability,MSI)和免疫组织化学错配修复蛋白的检测,继而进行错配修复基因等种系突变检测.

  • 大肠癌与抑癌基因相关性的研究现状

    作者:项芳芳;毛高平

    大肠癌是常见的高危害消化系恶性肿瘤,全球每年新发病例约为120万例.近年来,随着人们生活水平的提高,饮食习惯和结构的改变,我国大肠癌的发病率和死亡率增长迅速,而且,发病年龄明显提前,目前,我国大肠癌中位发病年龄为58岁,比欧美等国家提前12-18年.大肠癌的发生是一个多阶段多步骤的、涉及多个基因改变的复杂过程.许多研究表明,结直肠癌变是一个涉及原癌基因激活、抑癌基因失活等多基因、多阶段、多步骤渐进演化的积累过程.与结直肠癌相关的抑癌基因有P53、APC、DCC、MMR等,原癌基因k-ras、c-myc等.本文就以上基因改变与大肠癌的发生发展相关性的研究现状作一简单复习.

  • BAT-26预测散发性大肠癌的复制错误

    作者:邱福铭;宋永茂;黄建;郑树

    目的:微卫星不稳定(microsatellite instability MSI)是DNA 复制错误(replication error RER+)的标记,BAT-26系位于错配修复基因hMSH2中的单腺苷酸重复序列位点,曾被报道无需正常对照就可用于预测散发性大肠癌RER状况,我们选择BAT-26并与其他双核苷酸重复序列位点进行比较加以验证与评价.方法:经病理确诊的散发性大肠癌肿瘤组织60例,常规抽提DNA,采用PCR-银染法分析6个(CA)n双碱基重复微卫星序列和BAT-26位点,并用自动荧光DNA序列分析法检测BAT-26;同时以PCR-SSCP法检测RER+病例hMSH2基因5,7,8,1 2,13,15外显子突变;RER+判断依6个(CA)n位点中出现2个或以上MSI为标准.结果:RER+散发性大肠癌占18%(11/60),6例RER+肿瘤检出hMSH2基因突变.含hMSH2基因突变的6例RER+病例中有3例BAT-26不稳定(BAT-26+),44例RER-散发性大肠癌均为BAT-26-.与(CA)n位点结果比较,BAT-26预测RER的阳性符合率为50%,阴性符合率为100%,BAT26+在预测散发性大肠癌RER+特异性为100%,敏感性为50%.PCR-银染和自动荧光DNA序列分析两种方法检测BAT-26 MSI结果一致.结论:单用BAT-26作为预测RER状况的指标尚有缺陷,需结合其他微卫星位点进行综合分析.

  • 胰腺癌组织和细胞系中DNA错配修复基因的甲基化和异常表达

    作者:卜献民;赵成海;张宁;林帅;高峰;戴显伟

    目的:检测错配修复基因hMLH1、hMSH2和 hMLH3在胰腺癌中的甲基化和表达状态,探讨错配修复缺陷在胰腺癌发病中的作用.方法:采用甲基化特异性PCR(MSP)检测hMLH1、hMSH2和hMLH3的甲基化状态,逆转录PCR(RT-PCR)检测hMLH1、hMSH2和hMLH3的表达状态.结果:在胰腺癌组织中hMLH1、hMSH2和hMLH3的甲基化频率分别为28.6%、46.4%和39.3%;在癌旁正常组织中分别为3.6%、10.7%和12.5%,上述各基因在胰腺癌中的甲基化频率均显著高于癌旁正常组织(hMLH1:x2=12.97,P<0.01;hMSH2:x2=17.50,P<0.01; hMLH3:x2=10.47,P<0.01).在胰腺癌组织中分别有25.O%、50.0%和33.9%没有检出hMLH1、hMSH2和hMLH3表达.在癌旁正常组织中分别有7.1%、8.9%和16.1%,各基因在胰腺癌中的表达缺失频率均显著高于癌旁正常组织(hMLH1:x2=6.62,P<0.05;hMSH2:)x2 =22.73,P<0.01:hMLH3:x2=4.76,P<0.05).hMLH1在胰腺癌细胞系PANC-l和CFPAC-1 检出甲基化和表达消失.hMSH2在PC-3检出甲基化和表达消失.hMLH3在PC-3和PANC-1检出甲基化和表达亦消失.结论:在胰腺癌错配修复基因缺陷较普遍参与了部分胰腺癌的发病过程.

  • 实时荧光定量RT-PCR对胃癌组织中hPMS2 mRNA 的检测及其临床意义

    作者:徐光香;刘希双;杨堃

    目的:探讨DNA错配修复基因hPMS2在胃癌组织中的表达水平及其临床意义.方法:应用实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术对41例胃癌患者的癌组织、37例癌旁萎缩性胃炎组织、25例慢性萎缩性胃炎组织及20例慢性浅表性胃炎组织中hPMS2 mRNA进行定量检测,以三磷酸甘油醛脱氢酶基因(hGAPDH)为内参照.结果:胃癌组织、癌旁萎缩性胃炎组织、慢性萎缩性胃炎组织及慢性浅表性胃炎组织中hPMS2 mRNA的含量分别是28.33±14.05,16.88±10.67,7.25±8.72和1.78±1.34,四组相比差异有显著性(F=31.82,P=0.00).胃癌组织中hPMS2 mRNA含量明显高于其他三组;癌旁萎缩性胃炎组织中含量明显高于非胃癌患者的胃炎组织,差异均有显著性(P<0.01);而非胃癌患者的慢性萎缩性胃炎组织中hPMS2 mRNA的含量与慢性浅表性胃炎组织相比差别无显著性.hPMS2 mRNA含量与肿鬃瘤的大小、浸润深度、有无淋巴结转移关系不明显,差异均无显著性.结论:hPMS2基因的异常转录可能与胃癌的发生有关,而与胃癌的发展关系不大.

  • 遗传性非息肉病性大肠癌中hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7及TIMP-2的表达和其特殊生物学行为间的关系

    作者:顾国利;魏学明;王石林;任力;胡益云;李德昌

    目的:探讨遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)中错配修复基因hMSH2、hMLH1、转化生长因子βⅡ型受体(TβRⅡ)、基质金属蛋白酶-7(MMP-7)、组织抑制因子-2(TIMP-2)表达的相互关系及其与HNPCC特殊生物学行为的关系.方法:应用免疫组织化学染色法检测HNPCC和散发性大肠癌(SCRC)肿瘤组织石蜡标本各30例、正常大肠黏膜石蜡标本8例.观察其hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7,TIMP-2的表达,并结合临床病理资料综合分析.结果:在HNPCC和SCRC中,hMSH2,hMLH1,TβRⅡ,MMP-7,TIMP-2均与患者的性别、肿瘤大小和部位无关;而与肿瘤的侵犯深度和是否转移密切相关,阳性表达率差异显著(P<0.05,HNPCC vs sporadic CRC).在HNPCC中,hMSH2和hMLH1 (r=0.835,P=0.000),TβRⅡ与hMSH2 (r=0.592,P=0.001),hMLH1 (r=0.472,P=0.009)和MMP-7(r=0.735,P=0.000)表达均呈明显正相关;而TIMP-2与TβRⅡ(r=-0.582,P=0.001),MMP-7 (r=-0.421,P=0.008)表达呈明显负相关.结论:由于hMSH2,hMLH1突变引起TβRⅡ的失活而诱导的MMP表达减弱和TIMP的下调可能是HNPCC特殊生物学行为的一个原因.

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