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胃癌中微卫星不稳定性及DNA错配修复系统
1993年Altonen[1]首次发现遗传性非息肉病性大肠癌(herediary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)细胞中存在高频率微卫星不稳定性(MSI)以后,许多学者相继发现在多种肿瘤中存在着微卫星不稳定性[2-6].DNA错配修复系统的发现,使微卫星不稳定性的起源得到深入的研究.近年来胃癌中微卫星不稳定性及其可能的致癌机制成为研究的热点,东西方学者由于地域、人群及研究的方法不同,对此研究存在不少争议[7-15].
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BAT-26预测散发性大肠癌的复制错误
目的:微卫星不稳定(microsatellite instability MSI)是DNA 复制错误(replication error RER+)的标记,BAT-26系位于错配修复基因hMSH2中的单腺苷酸重复序列位点,曾被报道无需正常对照就可用于预测散发性大肠癌RER状况,我们选择BAT-26并与其他双核苷酸重复序列位点进行比较加以验证与评价.方法:经病理确诊的散发性大肠癌肿瘤组织60例,常规抽提DNA,采用PCR-银染法分析6个(CA)n双碱基重复微卫星序列和BAT-26位点,并用自动荧光DNA序列分析法检测BAT-26;同时以PCR-SSCP法检测RER+病例hMSH2基因5,7,8,1 2,13,15外显子突变;RER+判断依6个(CA)n位点中出现2个或以上MSI为标准.结果:RER+散发性大肠癌占18%(11/60),6例RER+肿瘤检出hMSH2基因突变.含hMSH2基因突变的6例RER+病例中有3例BAT-26不稳定(BAT-26+),44例RER-散发性大肠癌均为BAT-26-.与(CA)n位点结果比较,BAT-26预测RER的阳性符合率为50%,阴性符合率为100%,BAT26+在预测散发性大肠癌RER+特异性为100%,敏感性为50%.PCR-银染和自动荧光DNA序列分析两种方法检测BAT-26 MSI结果一致.结论:单用BAT-26作为预测RER状况的指标尚有缺陷,需结合其他微卫星位点进行综合分析.
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结直肠癌中微卫星不稳定检测的临床意义
微卫不稳定(microsatellite instbility ,MSI)又称复制错误( replication error ,RER),其意义是肿瘤细胞与同一个体的正常组织细胞DNA相比,肿瘤细胞的基因组DNA中单个、二个、三个或四个核苷酸组成的重复序列长度发生了改变[1-2]。初的研究认为, MSI 是遗传性非息肉病性结直肠癌( hereditary nonpolyposis colorectal cancer ,HNPCC )特征性的分子变化,与人类错配修复基因(mismatch repair,MMR)的种系突变有关。而后续研究发现一小部分的散发性大肠癌也存在着MSI现象,但这种MSI大都与hMLH1基因的启动子区高甲基化状态有关。
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错配修复和微卫星不稳定性与食管癌的关系
目的 探讨DNA错配修复基因、微卫星不稳定性与食管癌发生发展的关系.方法 采用放射性同位素为基础的聚合酶链式反应(PCR)技术,对96例食管癌中错配修复基因和4个位点微卫星不稳定性进行了检测.结果 96例食管癌中brash3、hmsh6基因突变率分别为10.4%和25%,4个位点微卫星不稳定性阳性率分别为D2S123(12.5%)、BAT-26(18.8%)、D17S261(10.4%)、D17S799(8.3%),hmsh3、hmsh6基因突变和微卫星不稳定性多为分化不良的癌,而与患者的性别、淋巴结转移无关.结论 错配修复基因突变与微卫星不稳定性是食管癌发生的早期分子事件,是除LOH致癌途径以外的又一新的致癌途径.
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结直肠癌相关的DNA错配修复基因
结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是消化系统常见的恶性肿瘤之一,可分为遗传性和非遗传性.遗传性结直肠癌有两种:一种是家族性腺瘤息肉病(familial adenomatous poly posis,FAP),另外一种是遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal ,HNPCC).非遗传性结直肠癌即散发性结直肠癌(sporadic colorectal cancer,SRC).研究发现:在HNPCC和部分SRC发生的早期主要是DNA错配修复(mismatch repair,MMR)基因起决定作用,从而使肿瘤的发展按照复制错误(replication error,RER)路径进行的;DNA错配修复基因既非癌基因,也非抑癌基因,是另一类肿瘤相关基因,这是继癌基因与抑癌基因之后, 在肿瘤发病的分子机制方面的又一重大进展[1].
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子宫内膜癌的孕激素治疗
孕激素治疗子宫内膜癌并非新概念.早1957年Meissner等在动物实验中发现外源性雌激素持续作用可致子宫内膜癌.临床发现外源性或内源性无抵抗的雌激素对子宫内膜过度刺激与子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌有关,多囊卵巢综合征、分泌激素的卵巢肿瘤如卵泡膜细胞瘤和颗粒细胞瘤、HRT使用无抵抗雌激素、他莫昔芬治疗等均可增加子宫内膜癌危险.无抵抗的雌激素使子宫内膜细胞有丝分裂活跃,DNA复制错误数量增加,致恶性表现型的基因突变增加\[1\].同理外源性孕激素因抑制雌激素的增生作用而起治疗作用,早由Kistner在1959年用于子宫内膜病灶的逆转.
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癌症基因组研究:问题与启示
癌症是目前威胁人类健康的危险的杀手之一.在西方国家,每3个人中有1人患有癌症,每5个人中有1个人死于癌症[1].随着现代生物医学的发展,人们已经认识到癌症是常见的基因疾病,其发生与DNA序列异常有关.DNA的突变和复制错误会不断引起序列的细微改变,当体细胞突变替换了某个重要基因的功能,突变细胞优势生长而形成肿瘤,相关靶基因的附加突变和克隆扩增,造成了肿瘤组织的浸润和转移.
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错配修复基因hMLH1表达与胰腺癌临床病理特征的相关性
环境中的有害因素会导致DNA突变和错配,机体正常的DNA复制过程也会发生碱基错配.正常细胞具有纠正DNA复制错误的错配修复系统.hMLH1是DNA错配修复的控制基因.已有研究发现,错配修复基因hMLH1的改变与一部分肿瘤尤其是消化道肿瘤有密切关系.hMLH1基因表达是否与胰腺癌的发生及临床病理特征存在相关性,值得讨论.本研究通过检测胰腺癌错配修复基因hMLH1蛋白表达及启动子甲基化,探讨其与胰腺癌临床及病理特征的关系.
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错配修复酶与消化道肿瘤研究进展
在DNA正常代谢中,碱基错配、插入、缺失或重排都可导致基因重组DNA复制错误.如果DNA复制前这些错误不能矫正,造成的突变就固定在基因组内,这些突变是导致人类许多疾病(包括肿瘤)的重要原因.目前认为对DNA损伤的修复,主要存在两种机制,一种是切割修复,主要对各种因素造成的DNA结构改变(如形成胸腺嘧啶二聚体、致癌物与DNA形成的加成物等)进行修复,该机制修复能力强大,能修复许多内外因素造成的DNA损伤;另一种是错配修复(mismatch repair),对DNA复制中重复序列的错配进行修复,它可修复DNA复制中产生的单个碱基的错配及重复序列常易产生的滑动错配(slipped mismatch).
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胃癌中微卫星不稳定性与错配修复酶的研究
胃癌是消化道常见的恶性肿瘤,近年研究发现错配修复酶(MMR)表达缺失与肿瘤发生关系密切.MRR家族有9种错配修复酶,尤以人类mut-s同系物1(hMLH1)功能重要,其在很多肿瘤中出现表达缺失或减少.微卫星(Mcrosatellite,MS)是由1~6个核苷酸串联排列的简单DNA重复序列,当MRR表达缺失或减少时,MS的复制错误不能被修复,从而产生微卫星不稳定(MSI).MSI可使整个基因组稳定性下降,随机突变率增高,导致一系列肿瘤相关靶基因改变,引起肿瘤的发生.我们应用Western blotting和PCR对胃癌及癌旁正常组织中两者表达及其与临床病理特征的关系进行了研究.
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维甲酸和茶多酚对结肠癌细胞微卫星序列不稳定的抑制作用
目的以复制错误(replication error, RER+)表型的人结肠癌细胞株RKO作为靶细胞,研究全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid, ATRA)和茶多酚(polyphenon, PP)对肿瘤细胞微卫星序列(microsatellite sequence, MS)突变的影响,并观察肿瘤细胞内碱基错误配对修复(mismatch repair, MMR)基因hMLH1和hMSH2的表达情况.方法将含有外源性MS(CA)14的穿梭质粒pCMV-CAR转染RER+人结肠癌细胞株RKO.外源性的(CA)14的突变可使质粒标记基因Lac Z恢复正常读码,表达产生β-半乳糖苷酶,后者使X-gal变蓝.全反式维甲酸和茶多酚对MS的影响可直接通过X-gal染色结果判断.利用逆转录-聚合酶链反应方法,检测经全反式维甲酸和茶多酚处理的RKO细胞中碱基错误配对修复基因hMLH1和hMSH2的表达情况.结果全反式维甲酸1 μmol/L、0.1 μmol/L,茶多酚3 μg/ml,对RKO细胞的增殖无明显的影响.作用1周后,均显示对外源性(CA)14的突变有明显的抑制效应.但不能诱导hMLH1和hMSH2表达.结论全反式维甲酸和茶多酚能抑制RER+细胞中外源性(CA)14重复序列突变,提示两者对人癌细胞MS遗传不稳定有保护作用.其作用机理可能不是通过影响hMLH1和hMSH2的表达而起作用.
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人为何会衰老
人为什么会衰老呢?因为人在生命活动过程中,生命的细胞、组织、人体的结构、机能在不断地发生退行性变化,到了一定的平均寿命期限,这些退化达到高峰,从而导致死亡.所以,衰老是机体受外界因素与体内代谢副作用所引起的、促使生活能力下降的各种不利的非特异性变化的结果,是在生物体生活的各阶段中,各种因素在分子水平上引起的微小变化产生复制错误的集结过程,是遗传障碍的积累,是具有普遍性、固有性、进行性和有害性的生物现象.
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人类错配修复基因及其与胃癌发病机制的关系
DNA复制过程中形成的错配碱基进行修复,是生物界普遍存在的一种保持遗传稳定、调节生物多样化的基本功能,它保证了DNA复制和转录的准确性。为了保持基因组稳定性,生物在长期的进化过程中演化出了一些高度保守的途径,以修复DNA损伤或复制错误,即DNA错配修复基因(mismatch repair gene, MMR gene),属于复制后DNA修复系统,DNA修复系统是防癌第一道屏障。错配修复基因(mismatch repair gene,MMR)是人体内一组高度保守的管家基因,具有修复DNA碱基错配、增强DNA复制忠实性、维持基因组稳定性和降低自发性突变的功能[1,2]。DNA错配修复基因缺陷是继发现癌基因激活和抑癌基因失活后的又一癌变机制,在癌症发生的分子病理途径中占重要作用。近年来,人们进行了较多有关错配修复基因与胃癌发病关系的研究,这些研究对阐明急胃癌的发病机制有一定的价值,本文就此内容进行以下综述。
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DNA错配修复基因与散发性结直肠癌
目的 探讨DNA错配修复基因与散发性结直肠癌发生发展的关系.方法 利用以放射性同位素为基础的聚合酶链式反应(PCR)技术,检测48例散发性结直肠癌中错配修复基因hmsh3、hmsh6的突变.结果 48例散发性结直肠癌中hmsh3、hmsh6基因突变率分别为10.4%和25%,hmsh3、hmsh6基因突变阳性的结直肠癌与hmsh3、hmsh6基因突变阴性的结直肠癌比较大多为分化不良的癌,多位于右半结肠,而与患者的性别、淋巴结转移、Ducks分期无关.结论 DNA错配修复基因突变是结直肠癌发生的早期事件,可能是结直肠发生的新机制.
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错配修复、微卫星不稳定性与食道癌
目的 探讨DNA错配修复基因、微卫星不稳定性与食道癌发生发展的关系.方法 采用放射性同位素为基础的聚合酶链式反应(PCR)技术,对48例食道癌中错配修复基因和四个位点微卫星不稳定性进行了检测.结果 48例食道癌中hmsh3、hmsh6基因突变率分别为10.4%和25%,四个位点微卫星不稳定性阳性率分别为D2S123(12.5%)、BAT-26(18.8%)、D17S261(10.4%)、D17S799(8.3%),hmsh3、hmsh6基因突变和微卫星不稳定性多为分化不良的癌,而与患者的性别、淋巴结转移无关.结论 错配修复基因突变与微卫星不稳定性是食道癌发生的早期分子事件,是除LOH致癌途径以外的又一新的致癌途径.