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家族性房颤有个"捣蛋族长"
在有关家族性房颤的致病基因研究中,科研人员在华北找到了一个有16个房颤病人的四代大家系.通过对该家系的遗传性连锁分析,研究人员首先把致病基因定位在¨号染色体短臂末端.然后通过对该区域多个候选基因的仔细筛查,后在心肌钾离子通道基因KCNQ1中发现了"捣蛋鬼"--一个改变氨基酸编码的点突变.这个突变将KCNQ1基因的第418位腺嘌呤核苷酸变为鸟嘌呤核苷酸,编码的第140位氨基酸由丝氨酸变为甘氨酸.
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061 骨质疏松症的遗传学研究进展
骨质疏松症是由多个微效基因及多种环境因素共同作用所致的一种全身性骨骼疾病,是我国重要的公共卫生问题之一.骨质疏松症的遗传学研究已成为骨生物学研究为活跃的研究领域之一.本文就骨质疏松症的连锁研究、候选基因关联研究及全基因组关联研究的进展进行简要综述,并对研究中存在的问题及今后的发展方向进行了简要的总结.
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肿瘤中微卫星不稳定的发生机制及研究意义
微卫星(microsatellite,MS)是由1~6个核苷酸组成单元串联重复排列而成的DNA序列,故又称短串联重复序列(short tandem repeats,STRs)、简单重复顺序(simple sequences repeats,SSRs).MS广泛分布于原核和真核生物基因组中,在人类基因组DNA序列中,平均约隔6kb便含有一个MS,约占人基因组的10%,多位于基因之间的间隔区域及内含子、启动子中,也有一些基因的外显子中含有MS.由于MS呈高度多态且按孟德尔共显性方式稳定遗传,自发性突变率很低(10-5~10-4),序列一般较短,易于扩增,所以在连锁分析、人类进化研究、个体识别、亲子鉴定、基因定位作图等方面得到了广泛的应用.
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常染色体显性遗传性多囊肾病的产前基因诊断技术
常染色体显性遗传性多囊肾病是一种常见的单基因遗传病,具有遗传异质性和延迟显性,危害性大。临床上可通过连锁分析和直接基因诊断早期发现,以隔断致病基因的遗传。本文综述了连锁分析和直接基因诊断在此病产前诊断的应用。
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538名中国汉族人口维生素D受体基因多态性分析
人类维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)基因位于12号染色体长臂13带(12q13).到目前为止,已在多个种族中发现VDR基因呈多态性分布.由于维生素D在体内钙代谢调节和免疫应答过程中起重要作用,研究VDR基因多态性与维生素D功能相关疾病(铅中毒、骨质疏松、前列腺癌和某些传染性疾病等)易感性的关系已成为近来的研究热点.目前,我国汉族人口中只有小样本BsmI位点多态性分布的数据,b等位基因的频率为0.963[1],尚缺乏大样本BsmI和TaqI位点多态性分布和连锁分析的基础数据,而这些数据是我们研究VDR基因多态性与疾病易感性关系时估算样本量的基础.我们报道我国538名汉族人口的BsmI和TaqI位点基因多态性分布及连锁分析的基础资料.
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适宜于连锁分析文献的Meta分析方法
近年来,随着基因定位研究的普遍开展,许多研究者都对相同的复杂性状做过类似的连锁分析研究,但结果常有很多出入.如何正确的分析和解释这些众多的互不一致的研究结果,正是目前基因定位和克隆研究者普遍面临的一个问题.Meta分析可以比较和综合针对同一科学问题所做的一系列独立研究的结果.但由于连锁分析研究之间常有很多不同之处,如不同的研究中家系的确认方式可能不同、疾病的定义可能不同、所使用的连锁分析统计方法可能不同、检测的遗传标记可能不同等,这使得很难从不同研究文献中提取共同的效应尺度,常规的Meta分析方法也不易直接应用.这里以实例介绍一些有关的方法及技巧.
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中医理论在拇外翻家系基因研究中的应用
目的 对家族性拇外翻相关基因进行初步定位,为中医治疗拇外翻提供理论依据.方法 通过流行病学调查,确定该病遗传因素群体的诊断指标,收集目前已知样本量大的一个足拇趾外翻家系样本,对其进行全基因组扫描和连锁分析,并对这些区域包含的基因的特点进行分析.结果 找到6个相关的染色体区域,多是与骨骼和肌肉发育相关的基因,这些基因的表达会受到益肾填精、补钙壮骨中药复方的影响.结论 本研究结果为进一步研究足拇趾外翻分子遗传机理提供直观的依据,也为中医诊治拇外翻提供基因分子水平的佐证.
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三个先天性掌跖角化病家系致病基因的染色体定位
目的 定位3个先天性掌跖角化病家系的致病基因在染色体上的区间.方法 选择位于17q12~q21和12q11~q13内及其附近的微卫星标记D17S1868、D17S787、D17S1857、D17S798、D17S944、D17S949和D12S85、D12S368、D12S83、D12S345对3个掌跖角化病家系进行基因组扫描与连锁分析.结果 在17号染色体的2对微卫星标记D17S1868和D17S787上分别得到了总Lod值高达6.59(θ=0.1)和5.96(θ=0.1),每个家系各自的Lod值也在2(θ=0/0.1)以上,提示这3个家系的致病基因与位于该区间的候选基因KRT9呈紧密连锁.结论 这3个家系的致病基因被定位于17q12~q21内.
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基因多态性与疾病相关性的遗传分析中某些值得注意的问题
本文对基因多态性与疾病相关性的遗传分析(包括连锁分析和群体关联分析)中某些值得注意的问题进行了讨论,提出了一些解决途径和建议.
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强直性脊柱炎家系全基因组扫描基因定位的荟萃分析
目的 综合分析强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)家系的全基因组扫描基因定位的结果,探讨进一步研究和确定AS的遗传易感位点的思路和方法.方法 采用基因组寻证荟萃分析(genome search meta analysis,GSMA)法,对符合该方法分析的4个AS家系的全基因组扫描结果包括参数连锁分析和非参数连锁分析的结果进行分析.根据连锁分析的大值被赋值并按降序排列,从而计算出总的等级分值(Rsumrnk).根据每个研究的受累个体数进行加权GSMA对结果进行修正.本研究共有479个家系,1151例AS患者.总的等级分析概率(Psumrnk)和有序的等级分析概率(Pord)<0.05被认为可能含有易感区域;GSMA Psumrnk<0.000417时,被认为在全基因组连锁中有显著意义.结果 GSMA显示10组结果的Psumrnk和Pord均小于0.05,表明这些组内可能含有AS的易感基因位点,这些组分别是6.2、16.3、6.1、3.3、6.3、16.4、10.5、17.1、2.5、2.9.GSMA生成的具有显著意义的全基因组连锁分析的证据位于6p22.3-p21.1(BIN6.2,Psumrnk<0.000417),包含HLA位点.结论 本GSMA研究进一步证实了HLA位点是AS的主要易感区域,并初步提供非HLA区域包括16 q,3 p,10 q,2 p,17 p和2 q证据.
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单核苷酸多态性与疾病易感性
连锁分析方法的发现给基因研究带来巨大进展. 任何易感基因的探测都应被已知基因组学图谱的基因标记. 研究人员必须建立一张包含有数百对作为标记物基因的基因图谱. 在随后发现的更精确的标记物包括Alps(限制断片长度多态性),Vntrs(变数串联重复体)和近发现的Snps(单核苷酸多态性). 将来,更多数量更有价值的基因标记物在不断发现.
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BRCA1和BRCA2基因外显率研究概况
大约5%~10%的乳腺癌与遗传因素有关,在早发性乳腺癌(<35岁)中,25%~40%由遗传因素所致,而在这些由遗传因素引起的乳腺癌中,60%~75%为BRCA1/2胚系突变所致[1-2]。全基因组连锁分析和克隆定位已证实,BRCA1和BRCA2是高外显的乳腺癌易感基因。在西方,一般人群到70岁时患乳腺癌的风险约为7%,但若携带BRCA1/2胚系突变基因,携带者到70岁时患乳腺癌的风险显著增高[3]。卵巢癌是遗传性乳腺和卵巢癌(hereditary breast and ovarian cancer ,HBOC)综合征的突出表型,约48%和27%的遗传性卵巢癌分别由BRCA1和BRCA2突变所致[4]。 BRCA1/2胚系突变携带者终生患卵巢癌的风险也显著增高[5]。此外,BRCA1/2胚系突变与其他一些肿瘤如前列腺癌、胰腺癌等风险增高也有关[5]。因而,BRCA1/2基因突变外显率的研究具有重要意义,它可用于评估突变基因携带者患某些肿瘤的风险,从而指导对遗传高危人群的早期诊断和早期预防。通常,外显率指突变携带者到70岁时患某种肿瘤的风险[6]。本文将对BRCA1/2突变基因携带者70岁时患乳腺癌、卵巢癌、对侧乳腺癌、男性乳腺癌等肿瘤的风险研究作一综述,为遗传咨询双方提供参考,现综述如下。
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聚合酶链反应-变性梯度凝胶电泳在苯丙酮尿症产前基因诊断中的应用
苯丙酮尿症(PKU)是常染色体隐性遗传病,因苯丙氨酸羟化酶(PAH)基因突变致酶活性降低或丧失而造成高苯丙氨酸血症和智力低下.为进一步提高PKU产前基因诊断率,我们用s聚合酶链反应-变性梯度凝胶电泳(PCR-DGGE)对PCR短串联重复序列(PCR-STR)连锁分析,对家系的PAH基因的相对突变热点区域外显子6(e6)、e7和e12作突变检测,以探讨其在PKU产前基因诊断的应用价值.
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云南省三民族人FⅧ基因XbaⅠ限制性片段长度多态性研究
血友病甲是由于凝血因子Ⅷ(FⅧ)基因缺陷所致的X染色体连锁隐性遗传性疾病[1],FⅧ基因定位于X染色体长臂末端2区8带(Xq28)全长约186 kb,包括26个外显子和25个内含子.目前多利用DNA限制性内切酶片段长度多态性(RFLPs)[2]和可变数目串联重复顺序(VNTR)[3,4]作为遗传标志进行有缺陷基因的连锁分析和产前诊断.但多态性位点在不同人种、不同民族、不同地区人群中出现的频率各异,为获得不同民族FⅧ基因的遗传多态性及其信息量,我们应用聚合酶链反应(PCR)技术特异性扩增了云南省傣、彝、汉族人群FⅧ基因22内含子XbaⅠ限制性内切酶片段长度多态性位点的DNA序列,以确定该位点在上述三个民族中的诊断价值.
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血红蛋白病产前诊断的方法主要有哪些?
问:血红蛋白病产前诊断的方法主要有哪些?答:产前诊断出严重的血红蛋白病,及时终止妊娠是预防的重要方法.目前可采用的新方法是:(1)抽取胎血,检查珠蛋白链合成速率及异常肽链合成诊断地中海贫血和某些异常血红蛋白病.(2)DNA点杂交以诊断缺失型α-地中海贫血.(3)限制酶酶谱分析和RFLP连锁分析诊断胎儿血红蛋白病.(4)寡核苷酸杂交诊断β-地中海贫血.(5)基因体外扩增产前诊断α及β地中海贫血.
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复杂性疾病生物信息学研究的策略与方法
本文简述近年来复杂性疾病生物信息学研究的策略与方法,并介绍清华大学生物信息学教育部重点实验室的有关工作.由于遗传、环境的相互作用及基因型-表型复杂的内部结构,常用的家系研究、基于遗传图谱的连锁分析、基于物理图谱的定位克隆以及关联分析等单基因病策略与方法,在复杂性疾病的分子机制研究上存在局限.在后基因组时代,生物信息学的发展,为从分子水平和系统观念研究复杂性疾病,以及研究模式从"序列→结构→功能"向"相互作用→网络→功能"的转变提供了契机.从多因素分析、基因的相互作用着手研究复杂性疾病成为热点.我们以信息、系统的观点,从功能基因组系统学出发研究复杂性疾病的机制,并在复杂性疾病的基因组合及相互作用信息提取、复杂性疾病基因转录水平和表达水平的芯片分析、多层次生物信息整合、分子调控网络建模、中医药生物信息学等方面进行了有益的尝试.
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高血压致病与相关基因研究的策略和方法
高血压是复杂的多基因疾病,对其相关基因的研究多采用候选基因法和全基因组扫描,采用短串联重复片断(STR)作为遗传多态性标志,应用连锁分析和关联分析进行致病基因的定位.随着人类基因组计划的迅猛发展和人类单核苷酸多态性(SNP)研究计划的启动,作为新一代遗传多态性标志,SNP将给复杂疾病的基因定位带来重大突破.
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单核苷酸多态性研究及其应用
人类基因组中存在广泛的多态性,简单的多态形式是基于单碱基变异引起的DNA多态性,单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)被遗传学界称为第三代遗传标记.由于SNP的诸多优点,如位点丰富和与DNA芯片等技术上的结合,在连锁分析,基因定位,关联分析,个体和群体对环境致病因子与药物的易感基因研究中将发挥愈来愈重要的作用.本文综合了目前SNP领域的一些进展,对这一新的标记系统在人类遗传病研究中的应用策略进行了初步概括.
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雌激素受体基因多态性与上海市汉族女性月经初潮及绝经年龄的关系
目的 探讨雌激素受体α(ER-α)基因Xba Ⅰ、PvuⅡ位点多态性与上海部分女性月经初潮及绝经年龄的关系.方法 401名无血缘关系的中青年女性,平均年龄(31.3±5.9)岁;571名绝经后女性,平均年龄(59.6±5.9)岁为研究对象,均为居住在上海> 30年的汉族人.采用双能X线测量仪测量腰椎、股骨颈骨密度(BMD),用PCR-RFLP方法分析受试者ER-α基因Xba Ⅰ、PvuⅡ位点多态性.采用Haploview 及PLINK遗传分析软件对Xba Ⅰ、PvuⅡ位点连锁不平衡及单倍体进行分析.结果 受试者的各基因型频率分布符合Hardy-weinberg平衡定律.携带Xba Ⅰ及PvuⅡ单个位点各基因型者间年龄、身高、体重、BMD和月经初潮及闭经年龄的差异均无统计学意义(均P >0.05).Xba Ⅰ及PvuⅡ单个位点各基因型与月经初潮及绝经年龄无相关关系.Xba Ⅰ、PvuⅡ2个位点之间具有较强的连锁不平衡,存在4种频率>1%的单倍型PX、Px、px、pX.经校正身高、体重、体重指数(BMI)的影响后,协方差分析结果显示单倍型Px与绝经后女性闭经年龄相关(P=0.044),携带Px纯合子(PxPx)女性闭经年龄[(47.5±3.6)岁]早于携带Px杂合子者[(49.4±3.8)岁](P =0.040)及未携带单倍型人群[(49.8±3.9)岁](P=0.015).结论 ER-α基因Xba Ⅰ、PvuⅡ位点多态性与中国汉族妇女绝经年龄相关,但与初潮年龄无明显相关.
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结核病易感性相关基因研究进展
结核病是单一感染因素引起死亡人数多的疾病.然而,在感染人群中仅十分之一发病,提示个体差异可能与结核病易感性相关.从20世纪70年代起,通过以家族研究为基础的连锁分析(linkage analysis)和以病例-对照研究为基础的相关分析(association analysis),取得了令人信服的证据,即个体对结核病易感性的差异部分是由宿主基因决定的.