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结直肠癌微卫星不稳定性检测的临床病理意义及方法
结直肠癌微卫星不稳定性(MSI)检测具有多重临床病理意义.MSI是指DNA甲基化或基因突变致错配修复基因缺失,从而导致微卫星重复序列长度的改变.散发性MSI结直肠癌多位于近端结肠,易伴发肠内及肠外其他器官多发性肿瘤,预后较好但对化疗药物5-氟尿嘧啶疗效欠佳.同时,MSI检测可用于诊断Lynch综合征.此外,免疫组化法也可作为检测肿瘤细胞中错配修复蛋白缺失的一种辅助方法.MSI检测是结直肠癌分子分型的基础,可以从分子遗传学角度加深对结直肠癌及癌前病变的认识了解.本文对结直肠癌MSI检测的临床病理意义、检测指征及检测方法进行简要介绍,以促进这一检查技术在临床及病理学实践中的应用.
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染色体易位及其在骨和软组织肉瘤诊断上的应用
研究表明，许多恶性肿瘤存在细胞遗传学异常，常见的是染色体结构畸变，包括染色体易位、倒位、缺失、重复、插入以及环状染色体和等臂染色体等。染色体易位是染色体异常常见的一种表现形式，常见于淋巴造血系统恶性肿瘤及骨和软组织肉瘤中。由于染色体易位具有肿瘤类型特异性，为非随机性异常，它对肿瘤的诊断具有重要意义。 一、染色体易位 1.染色体易位的概念及成因:染色体易位是指细胞核内两条非同源染色体各发生一处断裂，并交换其无着丝粒节段，形成两个融合后的新染色体的过程。染色体易位发生的原因尚不完全清楚，研究表明射线和化疗不会增加染色体易位的发生率，p53及Rb基因胚系突变亦不会增进染色体易位的发生［1］。
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家族性胃癌研究进展
与散发性胃癌比较,家族性胃癌患者具有肿瘤分化差、发病年龄早和预后不佳的特点,因此,进行早期的遗传学检测对疾病的诊断及预防具有重要的学术价值和临床意义.随着分子生物学和遗传学的发展,人们对家族性胃癌的诊断标准、遗传学基础及分子机制方面有了更为具体的认识.现将家族性胃癌的遗传学方面新研究进展综述如下,同时对临床方面的防治措施进行讨论下.
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BRCA1和BRCA2基因外显率研究概况
大约5％～10％的乳腺癌与遗传因素有关，在早发性乳腺癌（＜35岁）中，25％～40％由遗传因素所致，而在这些由遗传因素引起的乳腺癌中，60％～75％为BRCA1／2胚系突变所致［1-2］。全基因组连锁分析和克隆定位已证实，BRCA1和BRCA2是高外显的乳腺癌易感基因。在西方，一般人群到70岁时患乳腺癌的风险约为7％，但若携带BRCA1／2胚系突变基因，携带者到70岁时患乳腺癌的风险显著增高［3］。卵巢癌是遗传性乳腺和卵巢癌（hereditary breast and ovarian cancer ，HBOC）综合征的突出表型，约48％和27％的遗传性卵巢癌分别由BRCA1和BRCA2突变所致［4］。 BRCA1／2胚系突变携带者终生患卵巢癌的风险也显著增高［5］。此外，BRCA1／2胚系突变与其他一些肿瘤如前列腺癌、胰腺癌等风险增高也有关［5］。因而，BRCA1／2基因突变外显率的研究具有重要意义，它可用于评估突变基因携带者患某些肿瘤的风险，从而指导对遗传高危人群的早期诊断和早期预防。通常，外显率指突变携带者到70岁时患某种肿瘤的风险［6］。本文将对BRCA1／2突变基因携带者70岁时患乳腺癌、卵巢癌、对侧乳腺癌、男性乳腺癌等肿瘤的风险研究作一综述，为遗传咨询双方提供参考，现综述如下。
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P53对丝氨酸-苏氨酸激酶11-磷酸腺苷激活的蛋白激酶信号传导途径的影响
丝氨酸-苏氨酸激酶11(serine/threonine kinase11,LKB1)的胚系突变可以引起Peutz-Jeghers综合征(PJS)[1].PJS是一种常染色体显性遗传性疾病,其肿瘤的发生率是普通人群的10～18倍[2].研究结果显示,散发性肿瘤中LKB1突变罕见,但在非小细胞肺癌(NSCLC)中,LKB1的突变率可达30%.
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卵巢癌患者BRCA1基因突变及临床意义
乳腺癌-卵巢癌易感基因(BRCA1)的克隆[1] ,为卵巢癌发病机制的研究提供了新方向.为了探讨其与人卵巢癌发生的关系,本研究检测了卵巢癌患者BRCA1基因胚系突变.
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非小细胞肺癌EGFR基因胚系突变研究现状
EGFR(表皮生长因子受体)信号通路在非小细胞肺癌(Non small cell lung cancer NSCLC)的发生和发展中起重要的作用,激活后可促进肿瘤细胞的增生、分化、转移、血管生成及凋亡抑制.大约80%的NSCLC存在EGFR的表达、过度表达和突变,因此EGFR是治疗NSCLC的理想靶点.通过检测EGFR的表达和突变状态能预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗的疗效,成为指导晚期NSCLC临床靶向治疗的重要生物标志物.EGFR基因的体细胞突变(somatic mutation)研究为肺癌的个体化治疗提供有力的支持,但EGFR基因胚系突变(germline mutation)的研究却开展的较少.本文在于总结国际上关于EGFR基因18~21号外显子的胚系突变的研究.
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二代测序在家族遗传性高危胃肠肿瘤筛查中的应用
目的:探索二代测序技术对家族遗传性高危胃肠肿瘤患者进行遗传筛查的意义及高危因素在筛选患者中的价值.方法:选取2016年3月至2016年4月收治于北京大学肿瘤医院的322例结直肠癌及胃癌患者,筛选出25例遗传性胃肠肿瘤高危患者,运用二代测序技术对患者的外周血白细胞DNA进行42个遗传性肿瘤综合征相关基因的胚系检测.结果:24%(6/25)患者检测出遗传性肿瘤相关基因的病理性胚系突变,其中50%(3/6)患者肿瘤组织的免疫组织化学检测表现为错配修复蛋白表达缺失,83% (5/6)患者发病年龄≤50岁且具有恶性肿瘤家族史.发生胚系突变的6例遗传性肿瘤相关基因分别为MYH基因错义突变1例, APC基因缺失突变1例和遗传性非息肉病性结直肠癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)相关基因的突变4例(包括MLH1、MLH3、TGFBR2的错义突变和MSH6的无义突变各1例),且提供了MLH3的胚系致病突变的家系验证.结论:通过二代测序技术对本研究入组的25例患者进行家族遗传性肿瘤综合征的筛查,检测出遗传性肿瘤相关基因的胚系致病突变6例,提示运用二代测序技术对家族遗传性高危消化道肿瘤患者进行遗传筛查具有提高检测阳性率的临床应用价值.
关键词： 家族遗传性消化道肿瘤 二代测序 胚系突变 -
结肠癌相关肿瘤标志物及临床意义
结肠癌是常见的恶性肿瘤之一,全世界每年大约新增一百万的结肠癌患者有五十万左右的结肠癌患者死亡[1].结肠癌的发生发展是因为一系列遗传性改变累积而成,包括癌基因、抑癌基因和DNA修复基因的改变[2].在散发性结肠癌中,这些基因的改变是必要的,主要可能是由一些外源性或者内源性的致癌物质引起的.相反,在一些肿瘤结合征比如家族性结直肠息肉结合征(FAP)和遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC)中,这些基因的改变是遗传获得的[3].在家族性结直肠息肉综合症中,是由于APC基因的胚系突变造成腺瘤样息肉;而遗传非息肉病性结直肠癌则是由于DNA修复基因的突变造成遗传性改变加性累积从而增加癌症发生的风险.近年来出现了很多有可能用于结肠癌的标志物,这些标志物可以在血清、组织和粪便中检测到,从而对结肠癌的早期诊断和预后给予一定的指导作用[4-6].本综述系统地阐述了结肠癌的各种标志物以及其临床意义.
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LKB1在肺癌中的研究进展
LKB1在肺癌中的突变率约为30％，是仅次于p53和Ras突变的抑癌基因。LKB1的胚系突变则会导致肠道息肉为临床特征的杰格斯综合征（Peu-tz-Jeghers syndrome，PJS）［1，2］。LKB1是一种细胞内的丝氨酸／苏氨酸激酶，在AMPK和mTOR等信号通路中参与肿瘤细胞的增殖、分化和凋亡，并与肿瘤的发生、发展及其转移密切相关［3］。
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家族性腺瘤性息肉病一家系调查及APC基因胚系突变分析
目的 探讨家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)家系调查及高危亲属基因筛查的意义,报道云南省一FAP家系发病相关基因APC基因的胚系突变结果.方法 查阅对2001年昆明医学院第一附属医院1例FAP患者病例,电话联系及登门随访进行其家系调查,绘制家系图谱.抽取该家系成员外周静脉血提取DNA,利用PCR方法扩增APC基因,应用DNA自动测序仪进行测序.结果 该家系三代共计9人,成员Ⅰ1、Ⅱ1、Ⅱ2、Ⅱ3、Ⅱ4、Ⅲ2、Ⅲ3、Ⅲ48人检出APC基因胚系突变c.3587C>A(S1196X),其中Ⅱ2、Ⅱ2、Ⅱ4、Ⅲ2、Ⅲ3经肠镜检查证实有结直肠多发息肉,Ⅲ4未检出息肉,为基因突变携带者.结论 通过家系调查对高危亲属进行基因筛查可以发现早期患者,尤其是无临床表现的FAP基因突变携带者,以早期进行医学干预及预防性手术治疗,降低FAP的癌变率、病死率;APC基因c.3587C>A(S1196X)胚系突变是引起该家系FAP患者发病的原因.
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家族性胃癌研究进展
随着分子遗传学的发展,人们对家族性胃癌的遗传学基础、发病机制、临床病理特征有了新的认识.积极开展家族性胃癌的遗传学检测,对家族性胃癌家系中CDH1胚系突变者采取合理的预防性干预治疗,能有效地改善家族性胃癌患者预后.本文就近年来国内外关于家族性胃癌的研究进展作一综述.
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中国前列腺癌患者BRCA1/2及ATM基因的胚系突变研究
背景与目的: BRCA1/2、ATM基因的致病性胚系突变与前列腺癌的发病风险和疾病进展密切相关,同时可对转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)患者的PARP抑制剂治疗、铂类化疗进行指导,然而,基于中国人群的研究鲜有报道.本研究旨在揭示中国人群前列腺癌患者BRCA1/2、ATM基因的胚系突变率,从而指导基因检测和临床治疗.方法:前瞻性分析53例遗传咨询门诊确诊为前列腺癌患者的临床资料,并对这些患者的胚系DNA进行测序,将目标基因BRCA1/2、ATM的突变依据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)遗传突变分类标准与指南评估致病性.同时对致病性突变与前列腺癌患者发病年龄、家族史、Gleason评分、前列腺特异抗原(prostate-specific antigen,PSA)值、肿瘤转移之间的关系进行统计学分析.结果:中国人群前列腺癌患者BRCA1/2、ATM基因的致病性胚系突变率为7.55%,转移性前列腺癌患者的突变率为9.68%.在中国人群中, BRCA1/2、ATM基因的致病性突变与前列腺癌的早期发生有关( P=0.011);但在家族史、Gleason评分、PSA水平及肿瘤转移上差异无统计学意义(P>0.05).结论:本研究初步建立了中国人群基因检测推荐标准,对包括转移性前列腺癌患者和早发前列腺癌患者在内的高危胚系突变者推荐进行基因筛查,以更好地进行临床诊疗及遗传咨询.
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FAP家系的临床特征和基因突变分析
目的 寻找家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)家系结肠腺瘤性息肉病(adenomatus polyposis coli,APC)基因突变,分析APC基因突变类型与FAP临床特征之间的关系.方法 收集FAP家系成员的外周血和受累成员的肠息肉组织,提取相应组织的DNA,应用MLPA、PCR-DHPLC、DNA测序等方法分别检测胚系和体细胞来源的APC基因大片段缺失、碱基突变、碱基插入和缺失.结果 2名家系受累二代成员和1名未成年三代成员均发现APC基因c.3925_3929 del AAAAG 位点的胚系突变,其中1名成年受累成员癌变的息肉组织检出APC基因启动子区域的大片段缺失.结论 FAP家族中检测APC基因的胚系突变可作为一种有效的手段来预测风险,基因突变的类型、位点与临床症状间存在密切关系.
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Peutz-Jeghers综合征家系LKB1/STK11基因突变分析
目的 分析Peutz-Jeghers综合征(PJS)家系致病基因的突变.方法 收集一个PJS家系成员三代9例的外周血,采用多重连接信赖性探针扩增和PCR-DNA测序方法检测LKB1基因大片段缺失、碱基突变、碱基插入和缺失.同时收集250例正常人外周血,PCR-变性高效液相色谱筛查验证突变位点在正常人群中的分布.生物信息学分析突变位点对编码蛋白质结构和功能的影响.结果 先证者及另2例家系受累成员均携带LKB1基因C.48 G＞T的同义突变,其家系正常人和250例正常人群中无LKB1基因C.48 G＞T突变位点.生物信息学分析结果显示,此突变可导致新的剪接调控位点产生,使mRNA的剪接发生改变,终影响蛋白质的结构和功能.结论 C.48 G＞T位点的突变可能是一种病理性胚系突变,mRNA的剪接调控异常改变可能是此家系的致病性因素.
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儿童Peutz-Jeghers综合征家系的基因突变
目的 Peutz-Jeghers综合征是少见的常染色体显性遗传性疾病,患者特征性临床表现为口唇黑斑和肠道多发错构瘤性息肉.LKB1/STK11基因胚系突变与Peutz-Jeghers综合征的发病有密切关系.文中探讨1例Peutz-Jeghers综合征家系LKB1/STK11基因的病理性突变.方法 收集家系成员外周血,提取DNA,采用多重连接依赖性探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)、PCR-变性高效液相色谱(denaturing high performance liquid chromatography,DHPLC)、DNA测序等方法分别检测LKB1/STK11基因大片段缺失、碱基突变、碱基插入和缺失.同时收集250名正常人外周血,提取DNA,用PCR-DHPLC筛查验证突变位点在正常人群中的分布.用生物信息学分析突变位点对编码蛋白质结构和功能的影响.结果 家系中2名受累成员均携带LKB1/STK11基因c.924G>C位点的病理性胚系突变,导致Trp308Cys错义突变.结论 LKB1/STK11基因c.924G>C位点的病理性胚系突变是此家系的致病性因素.Peutz-Jeghers综合征家系中LKB1/STK11基因的胚系突变筛查可作为一种有效的手段来预测风险.
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遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌综合征相关性肾癌
遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌( HLRCC)综合征是一种常染色体显性遗传性疾病,由于延胡索酸水解酶( FH)基因胚系突变,皮肤和子宫平滑肌瘤病和肾癌发生的风险增加。HLRCC相关性肾癌具有高度侵袭性,常表现为孤立的肿块。作者复习9例散发性肾肿瘤病例,后来证实具有FH基因胚系突变。组织学上,所有肿瘤呈混合性结构模式,明显乳头状结构仅占3例。除乳头状结构外,还含有管状、管状乳头状、实性和囊状成分。6/9例含集合管癌样区域,伴小管状、巢状或单个细胞的浸润,周围促结缔组织增生性间质。也有突出的管状囊性癌样成分和肉瘤样分化。尽管所有肿瘤呈HLRCC标志性特征(大的嗜酸性核仁,核周空晕),但是常不均匀地出现在整个病变中。先前研究显示延胡索酸在HLRCC肿瘤细胞内高水平累积,导致细胞蛋白琥珀酸盐异常,形成稳定的化学变异体S-半胱氨酸(2SC),后者通过免疫组化可以检测到。为此,作者探讨用免疫组化检测2SC在鉴别诊断HLRCC肿瘤和其它高级别肾细胞癌的实用性以及研究2SC染色和FH分子改变两者的关联。所有经证实的HLRCC肿瘤显示2SC核和胞质弥漫强阳性,而所有的透明细胞(100%,184/184)、多数高级别未分类的癌(96%,93/97)和大多数域型乳头状肾细胞癌(78%,35/45)显示无2SC免疫反应。少部分乳头状癌(22%)和罕见的未分类的癌(4%)瘤细胞显示斑片状或弥漫胞质着色,而非核阳性,与明确的HLRCC肿瘤所见结构不同。尽管这些肿瘤具有HL-RCC样形态学特征,但是测序显示14例肿瘤没有胚系或散发FH改变,仅胞质显示2SC着色(5例)或阴性(9例)。作者的结果强调病理检查在HLRCC患者诊断中的枢纽作用,并提示2SC免疫组化检测是区分HLRCC肾肿瘤和其它高级别肾细胞癌的一种有用的辅助工具。
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抑癌基因LKB1的研究进展
LKB1基因是—具有普遍作用的抑癌基因,编码一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶.1998年芬兰学者Hemminki和德国学者Jenne及他们的同事同时克隆出LKB1基因,并且发现其胚系突变是皮杰氏综合征(Peutz Jeghers syndrome,PJS)患者的主要致病因素[1,2].在高达90％的PJS病人中可检测到LKB1基因的胚系突变.越来越多的证据表明,LKB1基因在抑制细胞增殖、诱导细胞极性及调控细胞能量代谢等方面发挥重要作用,其功能异常还与肺癌、乳腺癌、宫颈癌的发生密切相关[3].
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TP53胚系突变的儿童脉络丛乳头状癌(罕见病例报道)
脉络丛乳头状瘤是起源于脑室脉络丛上皮的肿瘤,占颅内肿瘤的0.3%～0.6%,而脉络从乳头状癌(Choroid plexus carcinoma,CPC)是一种罕见的儿童颅内恶性肿瘤,平均年发病率为0.3/1,000,000,占脉络丛肿瘤的20%左右[1].今就我科诊治的CPC 1例病例进行报道,并对其分子遗传背景进行分析.
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中国南部人群家族性及早发性乳腺癌患者p53基因胚系突变分析
目的:分析p53基因在中国南方部分地区家族性和早发性乳腺癌中的突变位点及特征.方法:以中国南方地区150例家族性和早发性乳腺癌患者为研究对象,提取静脉血基因组DNA,对p53基因的全部编码序列及外显子与内含子拼接区进行扩增.采用变性高效液相色谱进行预筛后,应用DNA测序分析和证实基因突变的结果.结果:150例患者中,9例的p53编码区域共发现6种不同的p53变异,其中869_888ins20(插入突变)为新发现的致病性突变,643_660de118(缺失突变)为已报道的致病性突变,91G＞A,215C＞G,537T＞G和743G＞A为已报道有致病意义的错义突变位点.此外,还发现了第4外显子区域的同义突变141G＞A及第3内含子区域的缺失突变IVS3+54_70del16和9个基因多态性位点.家族性及早发性乳腺癌的p53总突变率为6.00％,其中家族性乳腺癌的p53突变率约为6.81％.早发性乳腺癌突变率约为6.25％.结论:中国南部人群家族性乳腺癌患者的p53基因胚系总突变率高于国内外文献报道,首次发现的插入突变869 888ins20的致病意义有待今后的功能学验证.缺失突变643 660de118丰富了国人p53基因突变数据库,有可能是中国乳腺癌人群的特有突变.
