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基因atm与慢性淋巴细胞白血病
共济失调毛细血管扩张突变基因(atm)为肿瘤抑制基因,位于人类染色体的11q22-23,主要参与DNA损伤识别和修复,并在DNA双链断裂诱导的信号级联转导通路中起到枢纽作用.慢性淋巴细胞白血病(CLL)可出现高频率的atm基因杂合性缺失和核苷酸突变,并与其发病及侵袭性病程有关.本文将对atm基因的特点、作用机制及其在慢性淋巴细胞白血病中作用的研究进展作一综述.
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活性氧影响鼠骨髓造血干细胞凋亡的机制研究
本研究探讨外周血造血干细胞移植中暴露于较高氧浓度环境下的外周血造血干细胞(PBHSC)内的异常增高的活性氧(reactive oxygen species,ROS)对其生物学功能造成损伤的机制.通过模拟骨髓平均氧浓度(5％O2)、静脉平均氧浓度(12％ O2)、动脉平均氧浓度(20％ O2)来培养骨髓造血干细胞(BMHSC),采用荧光探针检测细胞内ROS水平；流式细胞术分析不同细胞周期的细胞比例；Annexin V/PI双标记法检测细胞的凋亡情况；利用PCR技术检测细胞ATM基因表达；利用Western blot方法检测P21蛋白的表达.结果发现:与5％ O2对照组比较,12％ O2、20％O2组、氧浓度连续变化的5％-12％-20％O2组进入G1期、S期、G2/M期的细胞比例显著增加(P＜0.01)；细胞凋亡率显著增加(P＜0.01)；同步检测的ATM基因表达量明显低于对照组(P＜0.01)；P21蛋白表达量明显高于对照组(P＜0.01).结论:ROS通过ATM基因表达抑制和细胞周期蛋白P21活化,导致BMHSC的凋亡.
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ATM基因CpG岛甲基化与食管鳞癌易感性的相关性研究
目的 探讨ATM基因CpG岛甲基化与食管鳞癌易感性的相关性.方法 应用亚硫酸氢盐测序PCR(BSP)联合TA克隆测序检测240例食管鳞癌患者组与170例体检健康对照组血浆ATM基因CpG岛甲基化情况;选取前述240例食管鳞癌患者组中的40例食管鳞癌患者标本的食管鳞癌癌变组织和癌旁正常组织,采用经典的免疫组化SP法进行ATM蛋白检测.应用相关性分析ATM基因CpG岛甲基化与ATM蛋白表达阴性的关联.结果 具有吸烟习惯者患食管鳞癌危险性显著高于不吸烟者(P<0.05);有肿瘤家族史者患食管鳞癌危险性显著高于无肿瘤家族史者(P<0.05);240例食管鳞癌患者组CpG岛甲基化阳性率为88.67％,体检健康组CpG岛甲基化阳性率为73.59％,食管鳞癌患者组CpG岛甲基化阳性率明显高于体检健康对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).在40例食管鳞癌癌变组织中有25例ATM蛋白表达为阳性,在40例相应的癌旁正常组织中有38例ATM蛋白表达为阳性,两组差异具有统计学意义(P<0.05),并且ATM基因CpG岛甲基化率与癌变组织ATM蛋白表达阴性结果具有很好的相关性(r=0.994).结论 ATM基因CpG岛高度甲基化状态导致其蛋白表达下调,表明其可能为抑制ATM蛋白表达的重要因素;ATM基因CpG岛高度甲基化可能为食管鳞癌发生、发展的一个重要的分子生物学事件.
关键词： 食管鳞癌 CpG岛甲基化 亚硫酸氢盐测序PCR atm基因 ATM蛋白 -
降低ATM的表达促进儿童AML细胞增殖和G0/G1向S/G2期细胞转化
目的 研究ATM基因在急性髓系白血病细胞(AML)中的表达对细胞增殖和细胞周期的影响.方法 采用定量PCR检测儿童AML白血病细胞中ATM基因的表达情况.采用siRNA转染AML白血病细胞株NB4及K562降低ATM基因的表达.采用CCK-8计数法检测ATM基因对人AML细胞系增殖的影响,采用流式细胞术分析细胞周期情况.结果 ATM基因在儿童AML白血病细胞中表达明显降低,与对照组相比差异有显著性(P＜0.05).CCK-8检测结果显示,降低ATM基因的表达可以促进白血病细胞增殖,且可以促进白血病细胞细胞周期转变,促进GO/G1期细胞向S及G2期细胞转变.结论 儿童AML白血病细胞中ATM基因低表达,抑制ATM基因表达可以促进AML细胞增殖及G0/G1期细胞向S及G2期细胞转变.因此,ATM基因在AML中起“抑癌基因”作用.
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不同放射敏感性的鼻咽癌细胞中ATM/PI3 K区基因突变的研究
目的探讨不同放射敏感性鼻咽癌细胞(CNE1、CNE2)中ATM/PI3K区基因突变的情况.方法采用反转录聚合酶链反应(RT-PCR)技术和荧光标记的双脱氧核糖核苷三磷酸(ddNTP)循环测序方法,对不同放射敏感性的鼻咽癌细胞系CNE1、CNE2中ATM/PI3K关键区域进行突变检测.结果所测CNE1、CNE2中的ATM/PI3K区序列中没有发生突变.结论鼻咽癌细胞系CNE1、CNE2内在放射敏感性的差异可能由ATM/PI3K区基因突变以外的因素所决定.
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ATM基因在电离辐射诱导下对BRCA1、RAD51表达的影响
目的 探讨60Co γ射线照射前、后,BRCA1、RAD51蛋白在GM、ATM+AT、AT细胞中的 表达.方法 应用免疫荧光染色和激光扫描共聚焦显微镜,观察GM、ATM+-AT、AT细胞在0和10Gy60Co γ射线照射后,BRCA1、RAD51蛋白在上述细胞中的定位及表达并进行定量分析.结果 60Coγ射线照射前,BRCA1、RAD51蛋白在GM、ATM+-AT、AT细胞中仅有少量表达并且无共定位表达,其中在AT细胞中表达量低;10 Gy 60Co γ射线照射后,BRCA1、RAD51在GM、ATM+-AT、AT细胞中表达量增高,其中GM、ATM+-AT细胞呈现共定位表达,AT细胞无共定位表达;GM、ATM+-AT细胞中BRCA1、RAD51蛋白表达量与AT细胞比较差异有统计学意义(P＜0.01);GM细胞中BRCA1、RAD51蛋白表达量与ATM+-AT细胞比较差异也有统计学意义(P＜0.01).结论 GM细胞和ATM+-AT细胞中存在ATM基因,ATM在射线等因素诱导下可以激活其下游基因BRCA1、RAD51,并且使这两种蛋白表达或表达量增加并且相互作用,共同完成辐射损伤后的细胞修复;外源性ATM转入正常GM细胞后,由于外源性的ATM基因不能完全弥补内源性的ATM突变基因的功能,对其下游基因Brca1"部分"磷酸化,表现为BRCA1、RAD51蛋白表达量均较GM细胞低.
关键词： atm基因 BRCA1 RAD51 电离辐射 激光扫描共聚焦显微镜 -
乳腺癌中ATM基因的作用机制与突变种系
目前针对共济失调毛细血管扩张症的致病基因ATM基因的研究不断增多,该基因位于人类染色体的11q22～23,主要参与DNA损伤识别和修复,参与多个复杂的细胞周期关卡G1/S,S和G2/M,通过相应的信号转导途径,介导特定的分子间相互作用激活或抑制相应的细胞因子,起到调节细胞周期的作用.自从Swift等第一次报道了ATM杂合子患乳腺癌的风险增加后,作为乳腺癌危险因子ATM基因受到国内外学者的关注.本文将对ATM基因的作用机制以及乳腺痛中存在的ATM突变种系简要概述.
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儿童共济失调毛细血管扩张症合并T细胞恶性淋巴瘤1例报告
共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia,AT)是一种临床罕见疾病,对于有巩膜毛细血管扩张症、小脑萎缩伴共济失调及反复呼吸道感染的患儿,应考虑到AT的可能,该病预后差.遵义医学院附属医院2017年9月收治1例AT合并T细胞恶性淋巴瘤患儿,现报告如下.1 病历介绍患儿男,11岁.因共济失调5年,发现胸腔积液1个月于2017-09-01入院.5年前因走路不稳就诊某医院,行头颅磁共振成像提示脑萎缩,未治疗,病情无进展,未予重视.入院前1个月因呼吸困难伴颜面浮肿就诊于笔者医院,收入儿童重症监护病房.无头痛及呕吐,无抽搐及意识障碍.系足月顺产,有一哥哥(身体健康).患儿3岁前精神运动发育正常.现运动发育明显落后于同龄儿,不能独立行走,双手行精细动作时伴震颤,共济失调表现无明显进行性加重,智力稍差.无反复呼吸道感染病史.
关键词： 共济失调毛细血管扩张症 atm基因 淋巴瘤 胸腔积液 儿童 -
ATM基因单核苷酸多态性与肺癌易感性的关系研究
目的 研究毛细血管扩张性共济失调症突变基因(ATM)上rs373759(ATM126713G/A)位点基因单核苷酸多态性与肺癌易感性之间的关系.方法 研究对象为北方地区汉族人群,采用病例对照研究的方法,193例肺癌患者(病例组)来自中国医科大学附属第一医院,对照组211例来自沈阳陆军总医院同期就诊的非肿瘤患者,按性别、年龄(±5岁)、吸烟状况与病例频数匹配.采用Taqman real-time PCR方法进行(ATM126713G/A)单核苷酸多态性的基因分型.SPSS 13.0软件包进行数据分析.x2检验比较人口学特征、相关危险因素暴露及SNP基因型在病例与对照之间分布的差异;单因素和多因素logistic回归分析计算比值比(OR)及95％可信区间(CI).结果 ATM126713G/A的基因型分布频率在病例组和对照组之间无统计学差异(P＞0.05),G等位基因携带者患肺癌的风险与A等位基因携带者患肺癌的风险比较无统计学差异(P＞0.05).结论 本研究未发现北方汉族人群中ATM基因单核苷酸多态性与肺癌易感性相关.
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ATM基因与乳腺癌
目前国内外针对共济失调毛细血管扩张症的致病基因ATM基因的研究不断增多,自从Swift等第一次报道了ATM杂合子患乳腺癌的风险增加后,作为乳腺癌危险因子ATM基因受到国内外学者的关注.ATM基因位于人类染色体的11q22-q23,其蛋白主要参与DNA的损伤识别和修复、细胞周期的调控.ATM基因作为抑癌基因在乳腺癌的发生发展中起重要的作用.可把研究ATM基因与ATM杂合子的乳腺癌患病风险的关系作为研究ATM与肿瘤发生发展关系的切入点,并终为肿瘤的预防和治疗带来新的理论与方法.该文对ATM基因结构、功能、增加癌症易感性的机制及其与乳腺癌患病风险的关系作一概述.
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ATM基因与肺癌易感性研究
毛细血管扩张性共济失调症突变基因ATM为肿瘤抑制基因,其蛋白参与一系列细胞周期中止、细胞凋亡及DNA修复活动,与肿瘤的发生密切相关.因此,ATM基因在评估个体对肺癌的易感性方面可能作为一个重要的遗传标志.目前国内外针对ATM基因的研究不断增多,本文就ATM基因与肺癌的易感性作相关综述.
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中国前列腺癌患者BRCA1/2及ATM基因的胚系突变研究
背景与目的: BRCA1/2、ATM基因的致病性胚系突变与前列腺癌的发病风险和疾病进展密切相关,同时可对转移性去势抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)患者的PARP抑制剂治疗、铂类化疗进行指导,然而,基于中国人群的研究鲜有报道.本研究旨在揭示中国人群前列腺癌患者BRCA1/2、ATM基因的胚系突变率,从而指导基因检测和临床治疗.方法:前瞻性分析53例遗传咨询门诊确诊为前列腺癌患者的临床资料,并对这些患者的胚系DNA进行测序,将目标基因BRCA1/2、ATM的突变依据美国医学遗传学与基因组学学会(American College of Medical Genetics and Genomics,ACMG)遗传突变分类标准与指南评估致病性.同时对致病性突变与前列腺癌患者发病年龄、家族史、Gleason评分、前列腺特异抗原(prostate-specific antigen,PSA)值、肿瘤转移之间的关系进行统计学分析.结果:中国人群前列腺癌患者BRCA1/2、ATM基因的致病性胚系突变率为7.55%,转移性前列腺癌患者的突变率为9.68%.在中国人群中, BRCA1/2、ATM基因的致病性突变与前列腺癌的早期发生有关( P=0.011);但在家族史、Gleason评分、PSA水平及肿瘤转移上差异无统计学意义(P>0.05).结论:本研究初步建立了中国人群基因检测推荐标准,对包括转移性前列腺癌患者和早发前列腺癌患者在内的高危胚系突变者推荐进行基因筛查,以更好地进行临床诊疗及遗传咨询.
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ATM基因单核苷酸多态性与非小细胞肺癌易感性的研究
背景与目的:毛细血管扩张性共济失调症突变基因(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)是导致毛细血管扩张性共济失调症发生的致病基因,与肿瘤的发生密切相关.ATM基因是一个重要的信号传感器,可以通过将目标蛋白磷酸化从而修复DNA双链的断裂.本研究旨在探讨ATM基因(IVS62+60G>A)单核苷酸多态性与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)发生的相关性.方法:收集2004年6月-2005年12月期间浙江省肿瘤医院就诊的264例NSCLC患者标本以及264例健康体检者作为正常对照组,分离外周血白细胞DNA.ATM基因单核苷酸多态性分型检测采用Taqman探针基因分型技术,应用Logistic回归统计分析ATM单核苷酸多态性与NSCLC发生相关性.结果:在NSCLC病例组中,A/A基因型占32.6%,A/G基因型占52.6%,G/G基因型占14.8%.而正常对照组中相应的数值分别为26.0%、53.0%和21.0%.在NSCLC病例组中,携带基因型G/G的比率明显低于正常对照组(14.8% vs 21.0%,P<0.08).携带有G/G基因型者肺癌发生的风险明显低于携带有A/A基因型者(OR=0.561,95%CI为0.334～0.942,P=0.029).结论:ATM单核苷酸多态性(IVS62+60G>A)与NSCLC发生密切相关,G等位基因的纯合状态可能是发生NSCLC的保护性因素.
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放射治疗增敏的新靶点ATM的研究进展
临床发现患遗传性共济失调-毛细血管扩张(ataxia-telangiectasia,A-T)综合征的患者对电离辐射具有高敏感性.通过研究表明其高放射敏感性可能归因于ATM(ataxia-telangiectasia mutated)基因,其中起关键作用的部分是ATM蛋白激酶.为此,人们开发了ATM激酶的阻滞剂,如咖啡因、己酮可可碱、甲基黄嘌呤和uCN-01(7-hydroxystaurosporine)等,并在基础和临床研究中获得了一些可喜的结果.
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抑制ATM表达对60Co照射下宫颈癌细胞损伤修复机制的影响
目的:探讨抑制毛细血管扩张-共济失调突变基因(ataxia-telangiectasia mutated,ATM)表达对人宫颈癌细胞株HeLa在60Co照射下细胞损伤修复机制的影响.方法:电穿孔法将人ATM基因siRNA的重组真核表达质粒pSup-ATM转染宫颈癌HeLa细胞;G418筛选建立稳定转染株;RT-PCR、Western-blot、免疫荧光法检测ATM基因表达的抑制情况;Western-blot法检测60Co照射前后各组细胞ATM、p53 Ser15磷酸化、CHK2Thr 68磷酸化、p53、CHK2蛋白的表达水平;流式细胞术检测60Co照射后各组的细胞周期变化.结果:ATM基因在HeLaATM细胞中表达明显低于在HeLa、HeLans细胞中的表达水平,成功地建立了ATM低表达的宫颈癌细胞模型.HeLaATM细胞在60Co照射后p53Ser15磷酸化、CHK2Thr68磷酸化、p53蛋白表达均显著降低,细胞周期呈现为G2期延长,G1/G2倒置.结论:抑制ATM基因表达可显著抑制宫颈癌细胞对60Co辐射损伤的修复.这一机制可能与HeLaATM细胞中ATM蛋白表达缺失,ATM依赖性的细胞损伤修复通路受阻有关.
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ATM基因D1853N单核苷酸多态性与食管癌易感性分析
目的 探讨ATM基因D1853N单核苷酸多态性与食管癌易感性的关系.方法 收集158例食管癌患者以及160例体检健康者外周血标本,用TaqMan技术检测ATM基因D1853N单核苷酸多态性,Hardy-Weinberg平衡检验食管癌患者与健康体检人群基因型分布.非条件Logistic回归分析ATM基因D1853N单核苷酸多态性与食管癌发生的相关性.结果 非条件logistic回归结果表明,食管癌患者与体检健康者ATM D1853N基因型在性别、年龄和饮酒方面差异无统计学意义(P＞0.05),在吸烟和肿瘤家族史差异有统计学意义[ OR(95％ CI)分别为2.684(1.491～4.831),2.713(1.379～5.336),P均＜0.01].HardyWeinberg平衡检验结果表明,食管癌患者与健康体检者基因型频率相符合,P＞0.05.食管癌患者G/G基因型占63.9％(101/158),G/A基因型占29.8％(47/158),A/A基因型占6.3％ (10/158)；而体检健康者分别为70.0％(112/160)、27.5％(44/160)和25.6％(41/160).与G/G基因型相比,G/A基因型OR(95％ CI)为1.185(0.725～1.936),P＞0.05；A/A基因型为2.772(0.843 ～9.116),P＜0.05.结论A TM D1853N A/A纯合子可能增加了患食管癌的风险概率.
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食管癌患者ATM基因rs664143位点单核苷酸多态性研究
目的 探讨ATM基因rs664143单核苷酸多态性与食管癌发生风险之间的关系.方法 收集157例食管癌患者及125例健康体检者标本,用基因测序技术检测ATM基因rs664143单核苷酸多态性,并用非条件Logistic回归统计分析其与食管癌发生风险的相关性.结果 吸烟史(OR=2.672,95％ CI:1.620～4.406,P＜0.01)和肿瘤家族史(OR=2.249,95％ CI:1.072～4.722,P＜0.01)为食管癌的危险性因素.与A/A基因型比较,G/G型增加患食管癌的风险(OR=1.408,95％ CI:0.571～3.469),A/G杂合子是降低患食管癌的保护性因素(OR =0.937,95％ CI:0.521～1.686),但均无统计学意义.结论 ATM基因rs664143位点多态性在食管癌发生过程中起重要作用.
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应用蛋白质截短技术检测ATM突变
目的: 研究蛋白质截短技术(PTT)在ATM等大基因突变检测中的可行性. 方法:应用PTT技术分析134例乳腺癌病人,其中100例有乳腺癌家族史(1990～1995). 所有病例无生殖细胞BRCA1和BRCA2基因突变.全长9.2kb的编码区被分成9个重叠片段进行PTT分析.结果:134例乳腺癌病人中检测到1例ATM截短生殖细胞系突变.结论:PTT可用于筛选翻译终止突变.
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外源性毛细血管扩张性共济失调突变基因对辐射诱导的细胞周期的影响
目的 研究外源性毛细血管扩张性共济失调突变(ATM)基因对辐射诱导的细胞周期变化的影响.方法 采用流式细胞技术,以源于正常人皮肤的纤维细胞系GM0639(GM细胞)和毛细血管扩张性共济失调症(AT)患者皮肤的纤维细胞系AT5BIVA(AT细胞)为对照,检测比较AT细胞、GM细胞、AT-ATM+细胞经60Co γ射线照射0、1、3、5、7、9 Gy后细胞周期的差异.结果 经0、1、3、5、7、9 Gy剂量照射后,AT细胞、GM细胞、AT-ATM+细胞均随受照剂量增加而使G1期和S期细胞比例明显降低(P＜0.05),G2/M期细胞比例均随受照剂量增加而升高(P＜0.05),AT-ATM+细胞G2/M期所占比例增幅程度介于AT细胞和GM细胞之间(P＜0.05).结论 ATM基因在细胞遭受电离辐射后参与G2/M期阻滞修复DNA过程,AT细胞因ATM突变而导致细胞周期调控能力不足,是AT细胞高辐射敏感性的原因之一.
关键词： 毛细血管扩张性共济失调症 atm基因 电离辐射 细胞周期 -
60Co γ射线照射对AT细胞周期进程的影响
目的研究AT细胞辐射高敏感性与细胞周期进程间的联系.方法用细胞流式术检测2 Gy60Coγ射线照射后不同时间及不同剂量照射后GM0639和AT5BIVA两种细胞的细胞周期分布状况. 结果 GM0639细胞受2 Gy 60 Coγ射线照射后,从照射后即刻至第24小时,G2/M细胞比例逐步增大,出现了G2阻滞,0～6 Gy60 Co γ射线照射24 h后,G2/M细胞比例随剂量增大而增大;AT5BIVA受2 Gy 60 Co γ射线照射后不同时间及0～6 Gy 60 Co γ射线照射24 h后,G2/M细胞比例减小,不发生G2阻滞.结论 ATM基因突变所导致的细胞周期关卡丧失及DNA修复能力降低是AT细胞辐射高敏感性的重要原因.
