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mTOR信号通路途径与乳腺癌
哺乳功物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)是一种非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,PTEN/PI3K/Akt/mTOR信号转导通路的调节失常与人类多种肿瘤的发生相关.作为mTOR的抑制剂,雷帕霉素(Rapamyein)在乳腺癌的分子靶向治疗中得到了越来越多的关注.本文对近几年来有关乳腺癌中mTOR信号通路及其蛋白的表达的研究和Rapamycin在乳腺癌分子靶向治疗中的临床应用等万面作一综述.
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mTOR信号途径与乳腺癌分子靶向治疗
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,发病机制复杂,其中涉及到很多信号通路如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、磷酸肌醇3-激酶(phosphtidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(PKB,protein kinase B,Akt)信号通路的调控.哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是PI3K/Akt下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,与很多癌症的发病与治疗有着密切的关系,它在细胞存活、生长及增殖中都具有重要的作用,mTOR的调节失常往往与乳腺癌的发生相关.分子靶向药物可通过阻断肿瘤细胞或相关细胞的信号转导,来控制细胞基因表达的改变,而产生抑制或杀死肿瘤细胞.作为mTOR的抑制剂,雷帕霉素(Rapamycin)在乳腺癌的分子靶向治疗中得到了越来越多的关注.本文对近几年来有关乳腺癌中mTOR信号通路及其蛋白的表达的研究和Rapamycin在乳腺癌分子靶向治疗中的临床应用等方面作一综述,并对乳腺癌中mTOR信号通路机理研究的意义进行展望.
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Aurora A在原发性上皮性卵巢癌组织中的表达
Aurora A(又称为BTAK、SKT15、AIK1、ARK1)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于AuroraIpI1相关激酶家族中的一员,其编码基因位于染色体20q13.2-13.3,此区域在多种上皮性恶性肿瘤中经常发生扩增[1].它在中心体的成熟、纺锤体的组建及染色体的正常分离过程中起着重要的调节作用.Aurora A基因的异常表达可引起有丝分裂的错误,导致异倍体的产生或染色体拷贝数的增加,终引起细胞死亡或者诱发细胞恶性转化[2].提示Aurora A与肿瘤的发生存在着强烈的相关性.本研究采用免疫组织化学的方法,检测了52例不同组织类型的原发性上皮性卵巢癌组织中Aurora A的蛋白表达,并与其在正常卵巢组织及癌旁组织中的表达水平比较,以探讨Aurora A与卵巢癌发生发展的关系.
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极体样激酶1与乳腺癌的研究进展
极体样激酶1(PLK1)是一类广泛存在的、高度保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在启动、维持和完成有丝分裂的过程中发挥着重要作用.学者们发现,PLK1在肿瘤中高表达与肿瘤(尤其是乳腺癌)的生物学行为及预后有密切关系.本文就近年来PLK1与乳腺癌发生发展关系的研究进展进行综述.
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P38MAPK信号通路在血管内皮细胞凋亡作用中的研究进展
1. P38MAPK信号通路:丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)是一类广泛存在于哺乳动物细胞内的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,是细胞重要的应激通路,参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等许多生理过程,并占据重要地位[1]。丝裂原活化蛋白激酶MAPK信号通路是细胞内主要信息传递途径之一,其包括三大信号通路:P38MAPK信号通路、ERK细胞外信号调节蛋白激酶( extracellular signal-regulated protein kinase,ERK)通路以及应激活化蛋白激酶(stress-activatedproteinkinase,SAPK)/c-Jun氨基末激酶(c-jun N-terminal kinase,JNK)信号通路。其中,p38MAPK是MAPK家族中的重要成员,是介导细胞反应的重要信号系统。p38MAPK信号通路可被多种应激刺激(H2O2、热休克、缺氧、紫外线、放射线等)、炎症因子(TNF-α,IL-1,FGF)及脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)和G+细菌的细胞壁成分激活,从而影响细胞的多种生物效应,其中包括基因转录、蛋白质合成和细胞表面受体的表达,终影响细胞的活状态[2]。目前共发现P38MAPK有4种亚型,p38α、p38β、p38γ和p38δ。其中 p38α和p38β普遍存在于各种组织中,p38γ主要存在于肌肉组织,p38δ主要在肾、胰腺和肺中表达。基因序列对比证实:每个P38亚基与P38家族的基因60%相似,但是仅与其他3个MAPK家族基因的40%~45%相似[3]。总之P38MAPK通路是一种应激反应通路,它可被不同的外部与细胞内刺激所激活,从细胞凋亡到细胞增殖周期,到诱导细胞基因的表达、分化中都有广泛的参与及应答。
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PHLPP1与肿瘤的关系及研究进展
PHLPP1( Pleckstrin Homology Domain Leucine-rich Repeat Protein Phosphatases 1)由美国加州大学圣地亚哥分校医学院药理学系的科研人员在人体中首次发现[1]。 PHLPP1在细胞质、细胞核和细胞膜上均有表达。 PHLPP1在人体大多数组织中呈不同程度的表达,而在某些肿瘤组织中PHLPP1表达水平显著降低,伴随丝/苏氨酸蛋白激酶 B ( Serine/Threonine protein kinase B,AKT,又称PKB)的磷酸化水平明显升高。 PI3K/AKT信号转导通路在肿瘤细胞的增殖、存活和抵抗凋亡、新生血管形成以及细胞迁移运动中发挥重要作用。 PHLPP1通过使AKT的疏水基团在Ser473位点去磷酸化,实现对AKT及其下游激酶活性的负调控,抑制了PI3K/AKT信号转导系统,从而发挥抑癌作用[2]。本文就 PHLPP1如何在肿瘤中发挥作用及其作用机制进行综述。
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丝裂原活化蛋白激酶信号通路在白血病细胞凋亡机制中的研究进展
丝裂原活化蛋白激酶( mitogen-activated protein kinase , MAPK)是细胞内广泛表达的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,经磷酸化激活,参与多种细胞反应的调节,如细胞增殖、分化、凋亡及细胞周期调控等[1]。 MAPK信号通路是重要的信号传导途径,肿瘤的发生发展应是其各级激酶的广泛联系、协同、拮抗的综合作用体现。近年来研究发现, MAPK信号通路在白血病细胞凋亡过程中发挥重要作用[2-4]。
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新的抗肿瘤靶点Akt与胰腺癌分子靶向治疗
Akt/PKB是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于cAMP依赖的蛋白激酶A、蛋白激酶G、蛋白激酶C(AGC)超家族,它是PI3K/Akt通路中的关键分子,通过磷酸化mTOR、Bad、GSK3、mdm2、caspase家族、Forkhead家族等多种作用底物,在促进肿瘤细胞的生长、增殖,抑制细胞凋亡,促使细胞侵袭和转移,促进血管生成,抵抗化疗和放疗中细胞的凋亡等方面起重要作用[1].近在许多人类肿瘤中发现,PKB/Akt信号通路异常与肿瘤发生、发展关系密切,Akt可能成为抗肿瘤治疗的一个新靶点.胰腺癌的发生与表皮生长因子受体(EGFR)和它的下游信号通路ras-Raf-MEK-ERK,PI3K/Akt和核因子κB(NF-κB)通路有重要关系.其中PI3K/Akt通路除了其潜在的促生长能力外,它的抗凋亡作用和肿瘤细胞对广谱凋亡刺激的抵抗性有密切关系.因此,PI3K/Akt通路可能是胰腺癌分子靶向治疗的一个潜在新靶点.
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Plk1基因及其与胰腺癌的关系
Plk1是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,1994年由Golsteyn等[1]首先克隆发现,与果蝇的Polo和酵母的Cdc5具有较高同源性.
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糖原合酶激酶-3β与心肌疾病的研究进展
糖原合酶激酶3β(GSK-3β)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,调节多种细胞功能,包括代谢、转录、翻译、细胞生长和凋亡[1],GSK-3β在心肌细胞的生长与凋亡中也扮演着重要角色,参与调控心肌细胞肥大[2,3]、心力衰竭(HF)[4,5]、缺血再灌注损伤(I/R)[6-8]、心肌纤维化[9,10],本文就其与心脏疾病的发生、发展进行总结。
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多发性骨髓瘤PTEN蛋白表达与Akt磷酸化水平的关系
多发性骨髓瘤(MM)是B细胞起源的恶性肿瘤,发病机制仍不清楚.研究表明, 10号染色体丢失的磷酸酶-张力蛋白同源基因/磷脂酰肌醇3激酶/丝苏氨酸蛋白激酶(PTEN/PI3K/Akt)信号转导异常在肿瘤的发生、发展中起重要作用,也是当前血液肿瘤发病机制研究的热点[1].
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胆管癌病人死亡相关蛋白激酶基因启动子区甲基化的分析
死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase,DAPK)基因是一种钙调蛋白调节的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,其编码的死亡相关蛋白激酶参与γ-干扰素、Fas、p53、肿瘤坏死因子等多条凋亡途径[1,2],是细胞凋亡的正性调节因子之一,其5'端启动子区域的CpG岛甲基化已在多种肿瘤组织中被发现[3],并可致凋亡途径异常,导致细胞恶变.
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蛋白激酶C及其抑制物在肾癌组织中的表达
蛋白激酶C(protein kinase, PKC)是存在于细胞浆内由钙活化的磷脂依赖性丝氨酸、苏氨酸蛋白激酶,是细胞内信号传递中的关键分子之一,对细胞的生长起调控作用.研究PKC的表达情况对揭示肾癌的发生、发展和转移具有十分重要的理论及实际意义.
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缺氧胎盘组织中ROCK蛋白的表达及意义
子痫前期(pre-eclampsia, PE)是严重威胁孕产妇和胎儿健康的产科疾病,其发病机制至今未明。研究表明,PE孕妇胎盘组织中Rho相关蛋白激酶(rho associated protein kinase,ROCK)表达水平显著上调[1],提示ROCK蛋白可能参与子痫前期的发病过程,ROCK蛋白属丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,是Rho蛋白的下游靶效应分子。ROCK蛋白具有两种亚型,即ROCKⅠ和ROCKⅡ,两种亚型的序列同源性达到64%,在激酶活性区域达到89%,两种亚型在正常及PE孕妇的胎盘组织中均有表达[2]。ROCK蛋白主要调节细胞形状以及运动、分泌、增殖、分化、凋亡等细胞功能[3]。近年来研究认为,PE发病与胎盘缺氧有关,缺氧是PE发病的关键因素,但是低氧状态下ROCK蛋白的变化及其作用目前尚不清楚。本研究通过观察低氧状态下正常孕妇胎盘组织ROCK蛋白表达的变化,进一步明确低氧对胎盘组织中ROCK蛋白表达的影响。
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子痫前期患者胎盘组织中Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶Ⅱ的表达
子痫前期是一种复杂的多器官疾病,是引起孕产妇死亡的主要原因之一,其发病机理尚不完全清楚.然而,子痫前期在孕妇分娩后自行痊愈这一事实表明,胎盘在子痫前期发病中有重要作用.Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶(Rock)属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族成员,有Rock Ⅰ和RockⅡ两种亚型,与平滑肌收缩、细胞的迁移和轴突的生长等细胞活动有关.越来越多的研究显示,RhoA-Rock通路在许多疾病尤其是心血管系统疾病,如高血压、动脉粥样硬化和冠状动脉痉挛等的发生、发展中起着非常重要的作用[1].
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丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶及其活化产物在子宫内膜癌组织中的表达及其意义
丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(Akt)是许多生长因子、细胞因子的下游信号分子,参与抗细胞凋亡、促进细胞增殖、迁移以及肿瘤血管生成等过程,其异常改变常出现在一些恶性肿瘤组织中[1].
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DNA依赖蛋白激酶与细胞放射敏感性
DNA依赖蛋白激酶复合物(DNA-PK)是一种DNA活化的核丝氨酸或苏氨酸蛋白激酶,在DNA修复、维持染色体端粒结构、V(D)J重组等方面发挥重要作用[1,2];并可通过磷酸化多种蛋白质底物,广泛参与转录及细胞凋亡等过程,它是介导凋亡通路上的一个重要目标蛋白[3].
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加减驻景方对大鼠脉络膜新生血管HIF-1α和Akt表达的影响
目的 观察中药加减驻景方对脉络膜新生血管(CNV)动物模型眼中缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)表达的影响,探讨该组方对CNV的干预作用及其机制.方法 将7周龄大雄性BN大鼠84只随机分为4组,空白对照组(A组)12只,模型对照组(B组)24只,中药治疗组(C组)24只,西药治疗组(D组)24只.B、C、D组大鼠予氪激光右眼眼底光凝,A组常规饲养.造模后第21天时,C组予加减驻景方灌胃,10 ml/(kg·d),共21d,B组予等量生理盐水,D组予右眼眼内注射康柏西普眼用注射液,共1次.造模后第28、35、42天,各组动物行右眼底照相、荧光素眼底血管造影(FFA)检查,同期制作眼后节石蜡切片,苏木精-伊红(HE)染色观察激光斑处病理改变,免疫组织化学法检测视网膜脉络膜中HIF-1α和Akt的表达情况.结果 1.FFA表现.A组各时间点未见异常荧光;B、C、D组模型眼激光斑晚期染色,造模后第28天时,三组模型眼光凝处均可见明显的荧光渗漏,之后C、D组荧光渗漏逐渐减轻,D组减少更明显,至造模后第42天时,C组仅有部分光斑出现荧光素渗漏,D组无明显荧光素渗漏,B组荧光渗漏始终未见明显变化.2.HE染色表现.各时间点,A组视网膜及脉络膜结构完整连续,B、C、D三组均可见视网膜及脉络膜结构破坏,内、外核层结构不连续.3.HIF-1α和Akt表达.A组各时间点视网膜脉络膜中HIF-1α和Akt表达均为低(P<0.05),B组均为高.C组造模后第35、42天时的HIF-1α和Akt表达低于B组(P<0.05),但始终高于同期的D组(P<0.05).结论 加减驻景方可降低CNV模型眼脉络膜视网膜中HIF-1α和Akt的表达,从而抑制由氪激光光凝眼底而产生的CNV生长.
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mToR/S6K1信号通路研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of ra-pamycin,mTOR)是哺乳动物细胞内感受细胞外营养、能量水平以及生长因子等信号变化的一种丝/苏氨酸蛋白激酶.当细胞外环境发生变化时,mTOR通过激活下游效应蛋白S6K1(ribosomal protein S6 kinase,polypeptide 1)参与调节细胞生长、分化增殖以及蛋白质合成等过程.
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运动与骨骼肌mTOR信号传导通路研究现状
1哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及其信号传导通路哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝/苏氨酸蛋白激酶,其活性可被一种链霉菌的衍生物雷帕霉素(rapamycin)阻断.mTOR是一种大分子蛋白质,分子量为289kDa,由2459个氨基酸分子组成,也被称为FRAP(FK506-binding protein 12 and rapamycin-associated protein),RAFT1(rapamycin and FKPB-12target-1),RAPT1(rapamycin target-1)或者SEP(sirolimus effector protein)蛋白.mTOR蛋白氨基酸组成非常保守,人、大鼠的mTOR之间有95%的氨基酸一致[1].许多学者认为mTOR是目前除了蛋白激酶(AMPK)之外的又一个对能量敏感的感受器,能监测细胞内AMP浓度的变化.在细胞的生长、分化、增殖、迁移和存活上扮演了重要的角色.