首页 > 文献资料
-
中国科学家阐明脑源性肺损伤新机制
颅脑创伤后,血浆中的谷氨酸升高是其并发肺损伤等外周组织炎性损伤的关键因素。第三军医大学大坪医院野战外科研究所研究员周元国等历时7年研究发现该机制。该发现颠覆了此前颅脑创伤后检测血浆中谷氨酸水平无重要意义的传统结论,为临床治疗颅脑创伤后继发性损伤的新策略提供了实验依据和理论支撑。颅脑创伤是暴力作用于头颅引起的损伤,其并发的脑源性肺损伤是引起死亡的重要原因,而临床和基础研究对其确切的发生机制知之甚少。2006年,戴双双博士在周元国指导下发现,谷氨酸对腺苷2A受体有调节器控制作用,并直接影响后期损伤程度这一现象。重度颅脑创伤会导致血浆中谷氨酸增高,其通过诱导外周血炎性细胞上腺苷2A受体与代谢谷氨酸受体5相互作用,改变腺苷2A受体活化后下游信号通路,由原PKA信号通路的抑制炎症转为PKC信号通路的促炎效应,从而促进脑源性肺损伤等颅脑创伤后的继发性外周组织损伤。该研究结果提示,以腺苷2A受体与代谢谷氨酸受体5为靶点,采用拮抗剂调节,可有效减轻颅脑创伤后的炎症反应和继发性损伤。
-
EGF对HaCaT细胞中神经元限制性沉默因子表达的影响
表皮生长因子(epithelial growth factor,EGF)在皮肤的发育、稳态维系和创伤修复中起重要作用.EGF能够通过与受体结合激活下游信号通路,促进角质形成细胞的增殖,此过程中涉及多种转录调控因子的参与,其中包括Kruppel转录因子家族的神经元限制性沉默因子(neuron-restrictive silencing factor,REST/NRSF),REST能够与NRSE/RE1(neuron-restrictive silencer element,NRSE;又称repressor element 1,REl)等序列结合,使组蛋白去乙酰化,阻遏基因转录[1].本文研究了EGF对皮肤角质形成细胞HaCaT细胞系中REST表达的影响,为探索REST在角质形成细胞中的调控机制提供依据.
-
转化生长因子TGF-β及TGF-β/smad信号通路与脓毒症的研究进展
脓毒症是感染导致炎症反应失控的紊乱状态,其病情发展迅速,病死率高.据报道,美国每年约有75万例重症脓毒症患者,其中2115万例死于脓毒症相关器官功能不全,已超过了急性心梗的病死率而成为良性疾病的主要死因[1].目前脓毒症尚缺乏确切的治疗手段,成为危重病医学面临的一大难题.TGF-β作为多功能细胞因子,它和其胞内TGF-β/smad信号传导通路参与脓毒症的发病并发挥重要免疫调节作用.现将TGF-β及其下游信号通路与脓毒症的关系,及可能参与脓毒症发病的受体机制等方面的国内外研究和前景,综述如下.
-
FGF23-Klotho及下游信号通路在继发性甲状旁腺功能亢进发病中的作用
继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)是慢性肾衰竭(chronic rehal failure,CRF)患者的常见并发症.随着肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)的下降,SHPT的发生率逐渐升高.在GFR为60~90m1/min/1.73m2的慢性肾脏病患者中,SHPT发生率为17%,当GFR降至20ml/min/1.73m2以下时,SHPT发生率增加至85%[1],其特征是甲状旁腺增生及甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)过度合成和分泌.PTH水平过高可导致骨过度重吸收,使钙磷代谢进一步紊乱,导致血管钙化、心血管疾病等严重并发症[2].SHPT的发生与多种因素有关,高血磷、低血钙、活性维生素D缺乏、肠道钙吸收不良、甲状旁腺维生素D受体(VDR)和钙敏感受体(calcium sensing receptor,CaSR)表达下调、PTH转录水平改变等均可引起SHPT的发生.近年来,国内外学者将目光聚焦于研究成纤维细胞生长因子-23 (fibroblast growth factor,FGF-23)-Klotho及其下游信号转导通路在SHPT发病机制中的作用.
-
新的抗肿瘤靶点Akt与胰腺癌分子靶向治疗
Akt/PKB是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,属于cAMP依赖的蛋白激酶A、蛋白激酶G、蛋白激酶C(AGC)超家族,它是PI3K/Akt通路中的关键分子,通过磷酸化mTOR、Bad、GSK3、mdm2、caspase家族、Forkhead家族等多种作用底物,在促进肿瘤细胞的生长、增殖,抑制细胞凋亡,促使细胞侵袭和转移,促进血管生成,抵抗化疗和放疗中细胞的凋亡等方面起重要作用[1].近在许多人类肿瘤中发现,PKB/Akt信号通路异常与肿瘤发生、发展关系密切,Akt可能成为抗肿瘤治疗的一个新靶点.胰腺癌的发生与表皮生长因子受体(EGFR)和它的下游信号通路ras-Raf-MEK-ERK,PI3K/Akt和核因子κB(NF-κB)通路有重要关系.其中PI3K/Akt通路除了其潜在的促生长能力外,它的抗凋亡作用和肿瘤细胞对广谱凋亡刺激的抵抗性有密切关系.因此,PI3K/Akt通路可能是胰腺癌分子靶向治疗的一个潜在新靶点.
-
PD173074干预野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的实验研究
目的:肺动脉高压(PAH)是一种以内皮细胞、平滑肌细胞增殖为主要特征的进展性疾病,预后极差。研究表明FGF-2/FGFR-1及其下游信号通路在PAH形成过程中起着重要的作用。PD173074是一类合成的高选择性FGFR-1抑制剂,它可以抑制多种肿瘤细胞的生长和增殖。本研究旨在探讨PD173074对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的防治作用及对肺动脉平滑肌细胞增殖的影响。
-
胎儿宫内生长受限胎盘组织中胰岛素样生长因子Ⅰ受体/MAPK信号通路异常的研究
胎儿宫内生长受限( FGR)的发生率为4%~7%,明显增加新生儿在围生期的死亡率(4~6倍)[1].目前胎儿宫内生长受限的发病机理尚不清楚,近年来,胰岛素或胰岛素样生长因子(IGF)及其受体(IGF-R)分泌和功能的失调成为目前研究的重点[2].胰岛素样生长因子在细胞的分化、增殖、个体的生长发育中具有重要的促进作用.并且在妊娠过程中,该类分子水平的异常及其下游信号通路的异常可能导致胎儿宫内生长停滞[3].本研究通过测定分娩正常儿、FGR的产妇胎盘组织中胰岛素样生长因子/丝裂原活化蛋白激酶(IGF/MAPK)信号通路中多种分子蛋白的表达,探讨其与胎儿生长发育之间的关系.
-
HMGB1及其在肺动脉高压中的研究进展
高迁移率族蛋白B1( HMGB1)是一种在真核细胞中普遍存在的DNA结合蛋白,当释放到细胞外隙时可以触发炎症反应。 HMGB1在免疫活性细胞中主动分泌,在损伤细胞中被动释放。细胞外的HMGB1通过模式识别受体转导细胞信号,比如 Toll样受体( TLRs )[1]和晚期糖基化终产物受体( RAGE)[2],激活胞内 p38丝裂原活化蛋白激酶( MAPK)、细胞外信号调节激酶1/2( ERK1/2)、核因子( NF)-κB 等下游信号通路[3],或增加转化生长因子( TGF )-β1和血小板源性生长因子( PDGF )的分泌,导致促炎因子的释放、树突细胞的成熟及平滑肌细胞的趋化和增殖。已有研究表明细胞外HMGB1在急性和慢性炎症性疾病中起作用,如脓毒症、肿瘤、关节炎等[4,5]。研究表明炎症与肺动脉高压的发生、发展以及肺血管重构都相关,而阻断HMGB1信号可抑制其病理进程。因此,本文就HMGB1及其在PH中的作用进行综述。
-
RANKL/RANK通路通过c-Src诱导西妥昔单抗的耐药机制研究
目的:胃癌是我国常见的恶性肿瘤之一,其发病率居各类肿瘤的第二位。抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体西妥昔单抗(C225)是近年来应用较广泛的靶向药物之一,在肠癌和肺癌治疗中都取得了很好的疗效,但在胃癌的治疗中未取得良好的疗效。究其根源,胃癌细胞对C225的耐药机制目前尚不明确。核因子受体活化因子(RANK)能够表达于乳腺癌及肺癌等实体瘤表面,而其配体核因子受体活化因子配体(RANKL)能够诱导破骨细胞中EGFR活化。我们推测RANKL诱导的EGFR通路活化很可能也是导致胃癌细胞对抗EGFR单抗敏感性降低的主要原因之一。因此,本研究探讨了RANKL/RANK通路能否诱导胃癌细胞对C225耐药及其作用机制。方法:在C225耐药的胃癌SGC-7901细胞中,RANKL及C225单独及联合作用,采用MTT法检测SGC-7901细胞增殖能力,采用Western blot方法检测EGFR及其下游信号通路AKT及ERK变化情况;应用siRNA下调RANK表达后,检测SGC-7901细胞对C225敏感性变化及EGFR信号通路的变化。采用Western blot方法检测RANKL作用后c-Src活化情况;应用c-Src抑制剂抑制c-Src活化,检测SGC-7901细胞对C225敏感性变化及EGFR信号通路的变化。结果:RANKL通过诱导EGFR通路活化降低胃癌细胞对C225敏感性;敲除RANK能够逆转RANKL诱导的胃癌细胞对C225耐药;RANKL刺激SGC-7901细胞后诱导p-Src活化,应用c-Src抑制剂(PP2或达沙替尼)可通过抑制EGFR通路活化逆转RANKL诱导的C225耐药。结论:RANKL/RANK通路能够通过活化EGFR及c-Src诱导胃癌SGC-7901细胞对C225的耐药,敲除RANK或抑制c-Src活化能够逆转胃癌细胞对C225的耐药。
-
转化生长因子III型受体促心肌肥厚的作用及机制
目的:在首次发现转化生长因子III型受体( TGFBR3)在心肌细胞中存在较高丰度表达的基础上,探讨TGFBR3在心肌肥厚中的作用以及其生理病理学意义。方法:采用分子生物学等实验技术检测体外ISO诱导的心肌肥大模型中TGFBR3的表达水平变化。运用超声和HE染色等方法检测心脏特异性过表达TGFBR3转基因小鼠中心肌肥厚表型,探讨TGFBR3促心肌肥厚的作用机制。结果:TGFBR3在ISO诱导的心肌肥大模型中表达水平升高。且在心脏特异性过表达转基因小鼠中表现为促进心肌肥厚的作用。 TGFBR3与β-arrestin2在心肌细胞中存在复合物,并且通过共同调节下游信号通路中CaMKII的磷酸化促心肌肥厚的发生。结论:TGFBR3在体内外心肌肥厚模型中表达升高,并且TGFBR3高表达可促进心肌肥厚的发生。其机制是通过与β-arrestin2存在复合物,共同调节下游CaMKII的磷酸化引起的。
-
ISO通过ADPRC、PI3K-Akt和FOXO3a上调MMP-9促进血管平滑肌细胞增殖与迁移
目的:探讨ISO引起的VSMC增殖与迁移的分子机制。方法:将培养的大鼠VSMC随机分为5组:(1)对照组,加0.9%NaCl;(2)ISO组,加ISO (10-7 mol/L);(3)ISO+β-受体阻断剂组,加ISO同时给心得安(PROP,10-6 mol/L);(4)ISO+AD-PRC抑制剂组,加ISO同时给ADPRC抑制剂2,2-二羟基偶氮苯(DHAB,10-6 mol/L);(5)ISO+Akt抑制剂组,加ISO同时给Akt抑制剂LY294002(LY,10-6 mol/L)。孵育24 h后,采用细胞划痕实验和检测α-SMA判断VSMC的增殖与迁移。采用Western blot检测ADPRC表达及Akt、FOXO3a、phospho-FOXO3a、MMP-9等分子的变化。结果:与对照组相比,ISO组细胞增殖、迁移明显,ADPRC表达升高,Akt、FOXO3a、phospho-FOXO3a 和MMP-9明显上调;与ISO组相比,ISO+PROP组、ISO+DHAB组和ISO+LY组细胞增殖与迁移程度均明显降低,Akt、FOXO3a、phospho-FOXO3a 和MMP-9明显下降,表明PROP、DHAB或LY294002分别通过阻断ADPRC表达、抑制ADPRC活性或阻断下游信号通路减轻ISO引起的VSMC增殖与迁移。结论:ISO引起ADPRC表达增多,后者通过PI3K-Akt磷酸化FOXO3a,上调MMP-9促进VSMC的增殖与迁移。
-
核受体FXR硫氢化修饰后缓解非酒精性脂肪肝
目的:随着饮食习惯和生活方式改变,非酒精性脂肪肝发病率近十年来明显增高。 FXR在胆汁酸代谢及糖脂代谢中起重要作用, FXR硫氢化修饰后对糖脂代谢影响机制尚不清楚。方法:本研究主要用modified biotin switch assay 检测FXR硫氢化修饰。分别用CSE腺病毒和siRNA过表达和敲低H2 S观察FXR变化。 Real-time PCR和Weastern blot等方法检测FXR及下游信号通路关键分子mRNA和蛋白水平变化。用高脂喂养小鼠给予H2 S供体,观察肝脏形态学变化。结果:内源性和外源性H2 S都可使FXR发生硫氢化修饰,并增强其转录活性,抑制糖脂代谢关键分子SREBP1-C表达,其下游FAS、ACC、PEPCK、G6Pase等脂肪酸从头合成基因和糖异生基因受到抑制,动物实验部分高脂饮食小鼠给予H2 S供体腹腔注射后,肝脏HE染色和油红O染色均表明脂滴变小,脂肪肝减轻。结论:研究提示FXR硫氢化修饰后抑制脂质合成,减轻脂肪肝。
-
脆性X综合征代谢性谷氨酸受体信号通路与认知障碍关系进展
脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是一种常见的遗传性智力低下疾病,认知障碍是其主要临床表现之一.目前认为,代谢性谷氨酸受体(metabotropic glutamate receptor,mGluR)信号通路的异常激活是FXS各种临床症状的主要原因.探讨并总结mGluR及下游信号通路改变与学习记忆障碍的关系可为FXS的治疗提供更有效的靶点,本文拟综述如下.
-
EGFR及EGF在鼻咽癌中的作用及临床意义
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及其配体表皮生长因子(epidermal growth factor,EGF)在肿瘤的生长和分化过程中起重要作用,EGFR过表达、失调或突变与许多上皮恶性肿瘤密切相关.EGFR与其相应配体EGF等结合后激活,继而活化一系列下游信号通路并产生众多的生物效应.
-
白介素-1受体Ⅰ型研究进展
多效性细胞因子IL-1不仅参与胸腺细胞的增殖、B细胞的生长与分化、IL-2和IL-6的生成,而且参与炎症反应,神经紊乱,睡眠调节等.IL-1与靶细胞表面特异受体及IL-1受体辅助蛋白(IL-1RAcP)结合形成复合体,触发下游信号通路而产生生理效应.
-
获益于厄洛替尼治疗的非小细胞肺癌患者的分子标记物
肺癌在多数国家是癌症死亡的首要原因,其高死亡率与首诊已属晚期和对目前治疗策略的抵抗密不可分.非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)广泛表达表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)蛋白,小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)抑制剂例如厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)可以结合到ATP结合部位,阻断下游信号通路的激活.