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EGF对HaCaT细胞中神经元限制性沉默因子表达的影响
表皮生长因子(epithelial growth factor,EGF)在皮肤的发育、稳态维系和创伤修复中起重要作用.EGF能够通过与受体结合激活下游信号通路,促进角质形成细胞的增殖,此过程中涉及多种转录调控因子的参与,其中包括Kruppel转录因子家族的神经元限制性沉默因子(neuron-restrictive silencing factor,REST/NRSF),REST能够与NRSE/RE1(neuron-restrictive silencer element,NRSE;又称repressor element 1,REl)等序列结合,使组蛋白去乙酰化,阻遏基因转录[1].本文研究了EGF对皮肤角质形成细胞HaCaT细胞系中REST表达的影响,为探索REST在角质形成细胞中的调控机制提供依据.
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不止是沉默——神经元限制性沉默因子及其作用元件的研究进展
神经元限制性沉默因子(neuron-restrictive silencer factor, NRSF;又称repressor element silencing transcription factor, REST)是一种锌指(zinc finger)蛋白,它能与某些基因中相应的神经元限制性沉默元件 (neuron-restrictive silencer element,NRSE;又称repressor element-1, RE-1)相结合, 使序列中的组蛋白发生去乙酰化, 从而对某些神经性基因的表达发挥阻遏作用.随着研究的深入,人们发现NRSF-NRSE在神经发育过程中有着复杂的调控功能,这主要是由于NRSF/NRST蛋白及REST辅助蛋白(CoREST)介导的甲基化作用,NRSF蛋白转录后形成的一系列剪切体也可能参与其中.另外,NRSF及其不同的剪切体还与一些神经系统疾病和肿瘤的发生密切相关.深入研究NRSF的调控机制对于进一步了解一些神经系统疾病的发生有着重要意义.
关键词: 神经元限制性沉默因子 神经元限制性沉默元件 去乙酰化 甲基化 神经特异性基因 -
Sirtuins去乙酰化修饰调控心血管疾病过程中的细胞自噬
Sirtuins属于Ⅲ类组蛋白去乙酰化酶,可通过去乙酰化作用调控细胞的生存、衰老、凋亡及自噬等生理活动.新研究发现,细胞自噬对维持细胞内稳态具有重要意义,参与调节肿瘤、心血管等多种疾病的发生和发展.Sirtuins家族中Sirt1作为研究为广泛的组蛋白去乙酰化酶,可通过调节自噬水平改善心血管疾病.因此本文根据近几年来的研究报道,针对Sirtuins去乙酰化修饰调控的细胞自噬在心血管疾病中的作用作一概述.
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新的候选肿瘤抑制基因SLC5A8的研究进展
目前研究认为,SLC5A8是-种新的候选肿瘤抑制基因,在人类的结肠癌、胃癌、甲状腺癌、脑胶质细胞瘤及其他一些肿瘤中表达降低或缺失.该基因编码蛋白为一种细胞运载体,属于钠离子/葡萄糖联合载体基因家族(SLC5),间接与钠离子耦联并电离,转运各种简单的羟化物,包括短链脂肪酸、乳酸和烟酸等,可能也转运碘化物.与癌发生相关的基因沉寂、其外显子1的CpG岛的过甲基化和组蛋白去乙酰化相关.作为SLC5A8编码蛋白底物的丁酸是组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂,参与介导包括结肠肿瘤在内的多种肿瘤细胞的凋亡.组蛋白脱乙酰基酶抑制剂和甲基转移酶抑制剂为肿瘤的基因治疗提供了方法.
关键词: SLC5A8 钠离子/葡萄糖联合载体基因家族 肿瘤抑制基因 甲基化 去乙酰化 -
SIRT1的生理作用及调控机制的研究进展
沉默信息调节因子2(silent information regulator 2,Sir2)相关酶类,是一种高度保守的NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶类.Sir2在基因沉默、基因组稳定性、细胞寿命以及代谢调节上具有必不可少的作用.
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白藜芦醇诱导细胞自噬在神经退行性疾病进展中的作用
细胞自噬是清除自身异常蛋白和受损细胞器的过程,在调节细胞内环境稳态、细胞生长、发育和衰老以及疾病发生发展中起重要作用.自噬功能障碍与神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等密切相关.这些疾病的大脑神经元内大多存在特定的病理性蛋白的异常聚集.白藜芦醇对自噬具有调节作用,能促进自噬流的发生,有效清除易形成聚集体的病理性蛋白,对神经退行性疾病具有一定的防治潜力.本文综述了白藜芦醇调节细胞自噬方面的功能及在神经退行性疾病防治的应用.
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Sirtuin3在神经相关疾病发生中的作用研究现状
神经退行性疾病、脑损伤与线粒体功能障碍、氧化应激关系密切.Sirtuin3(SIRT3)主要定位于线粒体,具有去乙酰化酶活性.SIRT3在神经退行性疾病、脑损伤中的神经保护作用机制主要与其改善线粒体功能、调节氧化应激与能量代谢、活性氧(ROS)产生减少、三磷酸腺苷(ATP)生成增加、抑制凋亡及炎性因子表达等相关,阐明SIRT3在这些神经疾病中的分子保护机制,可为SIRT3作为治疗靶点提供足够的证据.本文对近年来报道的SIRT3在神经退行性疾病阿尔茨海默病(AD)、亨廷顿病(HD)、帕金森病(PD)及脑损伤等神经相关疾病中作用进行综述.
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去酰化酶SIRT5的研究进展
长寿因子5 (Sirtuin 5),也叫SIRT5,是长寿因子(Sirtuins)家族成员之一.除具有去乙酰化酶活性外,还具有很强的去琥珀酰化、去丙二酰基化及去戊二酰基化活性.现已明确的SIRT5的底物仅有十余种,通过对不同底物发挥相同的酶活性,或对同一底物发挥不同的酶活性,参与调控葡萄糖氧化、脂肪酸氧化、氨解毒等物质代谢和活性氧自由基(ROS)清除、抗凋亡、炎性反应等多种生命活动.SIRT5表达异常与肿瘤的发生及发展密切相关,但其作用尚无定论.SIRT5可促进肿瘤增殖、转移、耐药及代谢重编程,发挥促癌基因作用;也可抑制肿瘤细胞生长和凋亡,发挥抑癌基因作用.此外,SIRT5异常还与肥厚性心肌病和心肌梗塞等心血管疾病,及帕金森病和阿尔兹海默症等神经代谢性疾病密切相关.本文将从SIRT5的结构与调控、酶活性与生物学功能、及SIRT5与疾病的关系等方面进行综述,以全面了解SIRT5的研究现状.
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组蛋白去乙酰酶2的结构及其在疾病中的作用
组蛋白乙酰化作用是目前研究广泛的组蛋白翻译后修饰过程之一,在调节表观遗传过程中发挥重要作用.组蛋白去乙酰酶2作为Ⅰ型组蛋白去乙酰酶中的一员,参与催化调节组蛋白及多种非组蛋白的去乙酰化,调节多种生命过程.本文概述组蛋白去乙酰酶2的基本结构,以及组蛋白去乙酰酶2在各种疾病中发挥的作用,为从事相关研究提供理论依据.
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蛋白酶体抑制剂MG132对姜黄素诱导K562和Raji细胞HDAC1、P300表达的研究
近年来的研究显示泛素-蛋白酶体通路在细胞组蛋白乙酰化、去乙酰化的调控中发挥了重要的作用.有研究报道姜黄素可抑制肿瘤细胞增殖[1],影响细胞周期[2],姜黄素可通过调节组蛋白乙酰化、去乙酰化而发挥其作用[3].我们通过探讨姜黄素和蛋白酶抑制剂MG132联含姜黄素作用K562细胞、Raji细胞对组蛋白乙酰化酶(HDAC1)、P300蛋白的影响进一步明确了姜黄素发挥作用是否是通过泛素-蛋白酶体通路.
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组蛋白乙酰化/去乙酰化与口腔鳞状细胞癌
鳞状上皮细胞癌是常见的口腔颌面部恶性肿瘤,目前口腔鳞癌的治疗多为手术加放、化疗的综合治疗,但由于受口腔颌面部肿瘤生物学特性的限制,患者的生存率仍相对较低.近年来,随着表观遗传学的发展,学者发现组蛋白的表观修饰与基因转录以及肿瘤发生间存在着密切的关系.
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组蛋白乙酰化修饰对瘦素诱导的乳腺癌MDA-MB-231细胞生长的影响
目的:研究组蛋白乙酰化修饰对瘦素诱导的乳腺癌MDA-MB-231细胞生长的影响.方法:采用实时定量PCR、Western blot法测定瘦素和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂SAHA对乳腺癌MDA-MB-231细胞生长的影响.应用染色质免疫沉淀(chromatin immunoprecipitation,ChIP)技术了解瘦素和SAHA影响组蛋白乙酰化水平的程度.结果:瘦素与乳腺癌MDA-MB-231细胞作用后HDAC1的mRNA和蛋白表达明显增强,并伴有组蛋白H3、H4乙酰化水平降低(P<0.05).ChIP结果显示瘦素处理的乳腺癌细胞p21WAF/CIP1启动子区域与乙酰化组蛋白H3、H4结合的染色质物质明显少于未处理细胞组的相同区域(P<0.05).结论:瘦素诱导乳腺癌细胞增殖过程中伴随组蛋白乙酰化水平的变化,通过激活HDAC的活性使核心组蛋白去乙酰化,从而抑制p21WAF/CIP1的表达,终促进细胞周期从G1→S期的进程.
关键词: 乳腺癌 MDA-MB-231 SAHA 去乙酰化 -
DNA甲基化与基因表达调控
DNA甲基化是一种遗传外修饰,它参与了胚胎发育、基因印记和X染色体失活等过程,在基因表达的调控中具有重要的作用,异常的甲基化可导致肿瘤的形成。DNA甲基化与组蛋白去乙酰化协同调节基因的表达。
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人卵子体外成熟过程中组蛋白乙酰化的动态变化模式
目的:组蛋白乙酰化与有丝分裂过程中的多个染色质相关事件有关,但是它在哺乳动物减数分裂过程中的作用仍不清楚.本研究通过观察人卵子体外成熟过程中不同阶段的组蛋白H3K9乙酰化变化模式,以探讨组蛋白乙酰化在减数分裂过程中的作用.方法:我们选择在我院进行单精子显微注射(Intracytoplasmic sperm injection,ICSI)的病人,共收集用于GV期卵子25个,MⅠ期卵子28个用于本研究.将其中一部分直接用4%多聚甲醛固定,另一部分体外培养成熟至MⅡ期,再用4%多聚甲醛固定.采用免疫荧光染色检测不同发育时期卵子的组蛋白H3K9乙酰化状态.结果:免疫荧光染色结果显示,GV期的卵子可检测到明显的H3K9乙酰化,MⅠ期和MⅡ期的卵子的H3K9乙酰化程度逐渐减弱.结论:人类卵子在成熟过程中会发生组蛋白H3K9乙酰化水平的逐渐降低,可能与减数分裂过程中特定的染色体分离、基因表达的重新编程密切相关.
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组蛋白乙酰化、细胞周期与消化系肿瘤
在真核细胞中,DNA与组蛋白是染色质的主要成分.染色质结构与基因活性密切相关,通过组蛋白乙酰化和去乙酰化来修饰染色质的结构,在DNA复制、基因转录及细胞周期的调控等方面有重要作用[1].
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Sirtuins在慢性肾脏疾病发生、发展中的作用
慢性肾脏疾病的发病率呈明显上升趋势,而衰老是慢性肾脏疾病发病的一个危险因素.Sirtuins蛋白家族是一类高度保守的NAD+依赖性去乙酰化酶,在热量限制、寿命调控以及多种代谢疾病中起重要作用.位于细胞核中的SIRT1和SIRT6可通过对组蛋白和转录调控因子去乙酰化调控基因表达,从而抑制慢性肾脏疾病患者肾脏中的细胞凋亡、炎症和纤维化,同时也可调节细胞应激反应、脂质代谢、自噬、血压和钠平衡.而位于线粒体的SIRT3可调节多种线粒体内酶的活性,从而参与慢性肾脏疾病的发生、发展.本文就Sirtuins蛋白在慢性肾脏疾病中的作用及机制的研究进展进行综述.
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沉默信息调节因子2同源体1在卵巢癌中的研究进展
卵巢癌是女性常见的三大恶性肿瘤之一,可发于任何年龄,多见于中老年妇女,很少发生在青春期前和婴幼儿,是女性癌症死亡的第五大原因.由于其发病隐匿,缺乏有效的筛查及早期诊断措施,致使其5年生存率仍徘徊在20%~30%,并有一个世界性的统计,每年约发生卵巢癌新病例225 500例,死亡140 200例[1-2].故对卵巢癌的发病机制、化疗耐药性及预后的研究至关重要.
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Sirt3在心肌保护方面的研究进展
Sirt3是NAD依赖的去乙酰酶,是目前认为其高表达和人类长寿唯一有关的蛋白[1].Sirt3除了与延缓衰老密切相关外,还具有心肌保护作用[2].本文对Sirt3的心肌保护作用及其机制进行综述,并提出未来可能的相关研究.Sirt3的心肌保护机制Sirt3参与能量代谢 目前的观点认为,Sirt3可通过线粒体中ATP生成有关的酶去乙酰化而调节ATP的生成.早期发现Sirt3的底物是乙酰辅酶A合成酶2(AceCS2),Sirt3通过去乙酰化使其活化.AceCS2大量存在于心肌细胞的线粒体中.在饥饿时,AceCS2利用来自肝脏释放的乙酸,使辅酶A和乙酸转化为乙酰辅酶A,后者进入三羧酸循环产能[3].在离体细胞中也发现,Sirt3能使电子传递链复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ去乙酰化[4],提高复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的活性.同时,在三羧酸循环的中间产物中,也有被Sirt3去乙酰化而激活的分子,如异柠檬酸脱氢酶以及琥珀酸脱氢酶[5],它们通过调节三羧酸循环的进程来影响产能.以上研究均说明,Sirt3在ATP的生成中起着重要的作用.
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沉默信息调节因子1在肿瘤形成中的作用机制
沉默信息调节因子1(SIRT1)是烟碱胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依赖的组蛋白去乙酰化酶,参与细胞衰老、凋亡、分化等生理活动.近来研究表明,SIRT1通过对组蛋白及多种非组蛋白的去乙酰化修饰,调节与肿瘤凋亡、增殖等多种相关基因的表达和蛋白质的活性,参与肿瘤形成和发展.
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姜黄素诱导Raji、HL-60和K562组蛋白乙酰化的研究
目的研究姜黄素对淋巴瘤细胞系Raji细胞的抑制增殖作用,并在组蛋白乙酰化/去乙酰化水平对其抗肿瘤机制进行探讨.方法 MTT法检测不同浓度姜黄素、TSA作用于Raji细胞的抑制增殖率.以TSA处理后的细胞为阳性对照,免疫组化法定量分析及免疫荧光流式细胞化学定量检测姜黄素作用后Raji、HL-60、K562细胞的组蛋白乙酰化H3水平.结果姜黄素抑制Raji细胞增殖,并呈时间剂量依赖性;25 μmol·L-1姜黄素可致Raji、HL-60、K562细胞的乙酰化H3水平增加(P<0.05),50 μmol·L-1姜黄素的诱导作用增强(P<0.01).结论姜黄素可以选择性地抑制Raji细胞增殖;且类似于TSA诱导Raji,HL-60,K562细胞组蛋白乙酰化增加.