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雷公藤甲素药理作用靶分子研究进展
雷公藤甲素(Triptolide,简称甲素)是一种二萜内酯美化合物,具有多种生物学活性.准确定位甲素各种药理作用相应的靶分子,不仅有利于揭示其药理作用机制,也可以为其分子结构改进相关研究提供理论基础,终达到减毒和增效的目的.因而甲素药理作用靶分子的筛选和鉴定成为研究的重点,并在近年来不断取得突破.本文就近年来对甲素药理作用靶分子相关实验研究作一综述,为相关研究人员和临床工作者提供参考.
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马立克氏病病毒meq基因细胞转化机制的新研究进展
马立克氏病病毒(Marek's disease virus,MDV)是禽类马立克氏病(MD)的病原体.MDV有三个血清型,其中MDV-1强毒株不仅可以导致宿主淋巴细胞溶细胞性病变,使淋巴组织萎缩,而且还有转化淋巴细胞能力,诱发淋巴瘤[1].meq是MDV-1的主要致瘤基因,近来研究发现,MEQ不仅具有转录活化作用,它还能与C-末端结合蛋白家族(Ct-BPs)转录辅助抑制因子结合成转录抑制复合物,抑制目的基因转录.
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miRNAs与肿瘤
微小RNA(microRNA,miRNA)是一类长19~24 nt的单链、内源性非编码 RNA,其序列高度保守。成熟 miRNA的转录生成首先是在细胞核内经 RNA多聚酶 II和(或)多聚酶 III的作用形成初始 miRNA(pri-miRNA),然后在核内切酶 Drosha Rnase III作用下,去除 pri-miRNA的5'-cap和3'-poly(A)结构形成含茎环结构的前体 miRNA (pre-miRNA),再经由 Ran-GTP/Exportin-5受体将 pre-miRNA从核内输出到细胞质,在胞质经 Dicer酶和解螺旋酶作用后形成单链成熟 miRNA;成熟 miRNA被 RNA诱导沉默复合物(RNA-induced silencing complex, RISC)如 Argonaute核蛋白家族包裹,形成 miRNA沉默复合体(miRNP),miRNP可以与靶基因 mRNA的3'-UTR互补配对,使 mRNA发生降解或转录抑制,发挥转录后水平调控作用[1]。单一 miRNA可调控多个靶基因,一个靶基因也可由多个 miRNAs共同调控,这些靶基因大多数参与了机体分化,细胞增殖、凋亡、代谢等生理过程。新研究还发现另一类内源性长非编码 RNA(long uncoding RNA, lncRNA)可调控靶基因 mRNA表达,也可作为竞争性内源 RNA(ceRNA)拮抗 miRNA的转录抑制作用[2](图1)。早报道 miRNA是在1993年,科学家在秀丽短杆线虫体内得到,分析发现它包含约21个非编码核苷酸序列,部分序列能与 lin-14 mRNA的3'-UTR互补配对结合,抑制 lin14蛋白合成,取名为 lin-4[3-4]。后来研究发现, miRNAs在多种动植物体内都存在,截至2014年6月, miRBase数据库报道的 miRNAs总数已达28645个。越来越多的研究证实,在人类多种疾病如肿瘤、心血管疾病和代谢性疾病等病理过程中,miRNAs 的表达均出现异常。
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白细胞介素-37的免疫效应及其意义
白细胞介素-37(IL-37)属于白细胞介素1家族(IL-1F),新近研究发现,其在炎症的发展和调节中扮演重要角色[1]。Kumar等[2]在2000年首次发现了这个 IL-1家族的新成员;2001年,Dunn 等[3]将其定义为 IL-1家族第7因子(IL-1 F7)。此后研究显示,IL-1 F7可与 IL-18受体α链和 IL-18结合蛋白(IL-18 binding protein,IL-18BP)结合,从而产生有限的抗炎效应[4-5]。成熟的 IL-1F7能够转移进入细胞核并与Smad3结合形成复合物,通过调节基因转录抑制促炎细胞因子的生成[6]。正是基于 IL-1 F7独特的免疫抑制特性,近期将其命名为 IL-37[7]。本文对 IL-37的分类和分布、作用机制、生物学效应、相关疾病意义等方面研究动态进行综述。
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白介素-33在支气管哮喘发病中作用的研究进展
白介素-33(IL-33)是近研究发现的IL-1家族中的一个新成员.作为一种前炎症细胞因子,它能够诱导Th2、肥大细胞、嗜酸粒细胞等多种细胞活化,促进机体炎症反应.IL-33在许多炎症性疾病中均大量表达,特别是参与了哮喘等气道炎症的病理过程,被认为是这些气道炎症性疾病的炎性致病因子;同时它作为核因子具有转录抑制的特性.现就IL-33的结构、功能及其在哮喘发病过程中的作用及机制的研究进展综述如下.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展
核小体是真核生物染色质的基本单位,核小体的中部由4种组蛋白(H2A,H2B,H3,H4)各两分子形成八聚体,周围围绕DNA,尾部为组蛋白H1.核小体表面修饰与基因表达调控联系密切.组蛋白乙酰化是其中一种重要的共价修饰,通过招募染色体构型重建复合体引起染色体构型发生改变.染色体构型改变使高度螺旋的染色质变得相对松弛,便于转录因子与DNA结合.使组蛋白乙酰化的主要是组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACI).使组蛋白去乙酰化的酶称为组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC).通常认为,组蛋白的高乙酰化是转录活跃的一个标志,而低乙酰化则与转录抑制有关.本文仅就组蛋白乙酰化研究中涉及到的HAT、HDAC和HDACI的分类与在转录中的作用及HDACI的研究进展综述如下.
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c-myc对肿瘤细胞生长抑制基因的转录调控
c-myc基因在许多肿瘤的发生、发展过程中起着重要作用,它主要通过对靶基因的转录调控发挥作用.对c-myc如何调节肿瘤细胞周期生长抑制基因转录机制进行综述.c-myc对细胞周期的调控主要通过对生长抑制基因转录抑制实现,主要有2个不同机制:一个通过myc/Max二聚体中c-myc蛋白的羧基端(C末端)与Mil-1形成复合物与生长抑制基因p15等启动子Inr区域结合,拮抗其他转录激活因子如Mil-1与Inr结构结合.另一机制c-myc及可能存在的抑制物与转录激活因子Sp1及Smad(sma and mad homologue)等形成复合物干扰Sp1等对生长抑制基因的激活.造成细胞恶性转化及增殖.
关键词: c-myc基因 转录抑制 肿瘤细胞生长抑制基因 Inr结构 综述文献 -
光诱导CRISPR/Cas9系统在基因表达调控中的研究进展
Cas9是CRISPR/Cas9系统中RNA引导的可切割双链DNA的核酸酶,野生型Cas9可通过基因剪切直接导致目的基因表达沉默.将Cas9蛋白D10A和H840A位点突变,可获得失去切割活性但仍保留与DNA结合能力的dCas9,其与转录激活因子连接后结合到DNA特定位点可实现转录激活;若dCas9直接与靶基因特定位点结合则可阻碍目的基因的转录.将光可调节物质引入CRISPR/Cas9可设计成光诱导CRISPR/Cas9系统.此系统在蓝光(470 nm)诱导下作用于靶DNA可实现人为可控的基因表达激活和抑制.本文主要介绍了光诱导CRISPR/Cas9系统的特性及其在基因表达调控中的运用.
关键词: 光 CRISPR/Cas9 dCas9 转录激活 转录抑制 -
组蛋白去乙酰酶2的结构及其在疾病中的作用
组蛋白乙酰化作用是目前研究广泛的组蛋白翻译后修饰过程之一,在调节表观遗传过程中发挥重要作用.组蛋白去乙酰酶2作为Ⅰ型组蛋白去乙酰酶中的一员,参与催化调节组蛋白及多种非组蛋白的去乙酰化,调节多种生命过程.本文概述组蛋白去乙酰酶2的基本结构,以及组蛋白去乙酰酶2在各种疾病中发挥的作用,为从事相关研究提供理论依据.
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2009冠心病研究进展回顾
2009年在冠心病领域,无论是基础还是临床研究,都取得了长足的进步,现分述如下:1 基础研究进展1.1 microRNA microRNA是一类小的非编码RNA,通过对靶mRNAs降解或转录抑制负性调节基因转录表达.研究发现,miR-145是一种新的血管平滑肌细胞表型标志和调节者,能够控制病理性血管新生内膜的形成[1,2].miR-145在正常动脉和血管平滑肌中数量多,在分化的血管平滑肌细胞、粥样硬化和球囊损伤动脉中则表达下调.
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富含亮氨酸重复序列的结合蛋白1的研究进展
富含亮氨酸重复序列相互作用蛋白1 (LRRFIP1)是一种转录抑制因子,存在于多种动物和人的组织细胞中,在表皮生长、肿瘤及脑血管病中表达明显升高,具有转录抑制作用、参与信号通路调控及参与血小板细胞骨架的组成部分,也是miRNA调节的靶基因,并起着重要作用.对LRRFIP1的结构特点、分布与功能及其机制进行综述.
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HIC-1基因及其甲基化在肿瘤中的研究
肿瘤高甲基化-1(HIC-1)基因是一种转录抑制因子,研究发现HIC-1基因具有转录抑制、诱导细胞凋亡、阻滞细胞生长等多种功能.HIC-1基因在大部分正常组织中表达,在多种肿瘤细胞中由于其高甲基化而表达低下,并且其甲基化在某些肿瘤的早期阶段,大部分肿瘤的发展及预后中起重要作用.通过逆转基因的甲基化可能为癌症治疗提供一种新的途径.深入研究HIC-1基因及其作用,将为肿瘤的早期诊断和治疗提供帮助.
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IL-37的研究新进展
2000年,Kumar等[1]发现了一种与经典IL-1家族成员具有共同结构域的前体肽,需经过半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(caspase-1)的剪切变成熟.2001年Eleanor [2]发现这种前体肽是IL-1家族的第7个细胞因子,于是将其命名为IL-1F7.已有研究证明IL-1F7与IL-18Rα链非竞争性结合形成复合体,抑制了NF-κB和MAPK等途径,使IFN-γ的合成下降,对IL-1家族受体后信号传导产生负性调节作用,但是IL-37对IL-18的活性并未产生影响 [3-5].成熟的IL-1F7还可以进入细胞核与Smad3结合形成复合体,通过调节基因转录抑制促炎因子的产生[6].
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浅谈IL-37 b与类风湿关节炎的关系
IL-37是IL-1家族第7个成员( IL-1 family 7, IL-1 F7),初是2000年利用计算机序列分析发现鉴定的一个细胞因子,2010年被 Nold 等人命名为IL-37[1]。人的 IL-37基因定位于第2号染色体上[2],结构与其他IL-1家族成员具有高度同源性。根据其基因片段上外显子的不同可组成五个剪切亚型(IL-37a-e),而每种亚型的表达都有其明显的组织特异性。 IL-37 b是分子量大的亚型,也是其主要的效应亚型,包括6个外显子中的5个(1、2、4、5、6),位于N端的外显子1和2能够编码一种前结构域,它包含了半胱氨酸天冬氨酸酶-1( caspase-1)的酶切位点,在caspase-1的酶切作用下, IL-37 b 由细胞外向细胞核内转移[3], IL-37b含有的外显子4~6能编码β-三叶草二级结构,IL-37b被认为是具有生物学功能的IL-37亚型,有研究表明试验状态下IL-37b能够形成同源二聚体的形式[4],已有研究证明IL-37 b与IL-18、IL-18 BP ( IL-18结合蛋白)和IL-18 Rα( IL-18受体)相互作用,以非竞争性结合形成复合体,抑制了 NF-κB 和 MAPK 等途径,使 IFN-γ的合成下降,对IL-1家族受体后信号传导产生负性调节作用,但是IL-37 b对IL-18的活性并未产生影响[4-6]。成熟的IL-37b还可以进入细胞核与Smad3结合形成复合体,通过调节基因转录抑制促炎因子的产生[7]。因此科学家推测它在细胞内和细胞外均具有生理活性[8]。
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独立生长因子1作用机制与相关疾病
独立生长因子1(growth factor independence 1,GFI1)是锌指蛋白家族中重要的转录抑制子,其主要通过与染色质修饰分子结合从而抑制靶基因转录,并与造血细胞发生、免疫细胞分化和恶性肿瘤进展密切相关.近年来研究表明,GFI1分子在多种疾病中以不同机制发挥功能.因此,对GFI1分子的研究将有助于理解相关疾病的发病机制,并希望对预测恶性肿瘤的靶标有所提示.
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黑色素瘤SK-MEL-19细胞系中TAP-1基因单核苷酸的缺失导致mRNA的迅速降解
T细胞功能失调和参与抗原递呈的分子表达异常使肿瘤细胞逃逸机体的免疫监视.大部分恶性肿瘤细胞,包括黑色素瘤,都存在HLA表达降低.了解T细胞功能失调和参与抗原递呈分子表达缺失的机制,可对肿瘤的基因治疗提供许多启示.细胞表面HLA-I类分子的适表达需要TAP、LMP、tapasin、HLA-I类分子重链和β2微球蛋白等的参与.在许多肿瘤中,上述基因的表达及其编码的蛋白功能异常.参与抗原递呈的分子表达异常可能是由于:①抗原递呈基因转录抑制;②基因编码产物功能未激活;③错义突变;④蛋白与蛋白的相互作用.本实验拟研究TAP1在黑色素瘤细胞系SK-MEL-19中表达异常的机制,从而揭示肿瘤细胞逃逸T细胞识别的机制.
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DNA甲基化与细胞周期
细胞基因的遗传性及表观遗传性变异所致细胞周期过程的改变是恶性肿瘤的重要发病机制.在诸多调控细胞周期的影响因素中,DNA甲基化造成的表观遗传改变逐渐引起了人们的重视.目前的研究发现,DNA甲基化与越来越多的细胞周期调控基因关系密切,但它们之间的确切作用机制仍不十分明确.现就目前国内外关于DNA甲基化对细胞周期影响的研究进展作一综述.
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肿瘤发生中的表遗传学机制研究进展
表遗传学现象广泛地存在于各种生物中,而DNA甲基化作用引起基因转录沉默是表遗传现象形成的重要机制.现发现肿瘤中存在的表遗传改变主要包括普遍性低甲基化、个别基因的低甲基化、区域性CpG岛的高甲基化以及印记丢失.这些改变的直接的原因为DNMR的高表达和甲基化作用下游作用因子的参与.因此,研究肿瘤中DNA甲基化转移酶及其相互作用因子,将为肿瘤表遗传学的研究揭开新的一页.
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肿瘤表遗传学(十二)
第十二讲 肿瘤研究中表遗传学与遗传学及其存在的问题和前景(2)1 表突变与肿瘤易感性表突变( epimutation)是一类表遗传现象.近年来,表突变在人类疾病和肿瘤易感性研究中意义日益受到关注[1-2],此文概述近年来的重要进展.1.1 定义与表型模拟(phenocopy)在文献资料中,关于表突变的相关术语有些混乱,因此有必要首先予以界定.表突变(epimutation)是指基因表达调控的表遗传异常,导致正常活性基因的转录抑制,或正常沉默基因的活化,但在累及基因中并不存在DNA序列的改变;种系表突变(germ line epimutation)是指存在于配子中仅影响单个亲本等位基因的表突变,而另一个具有完整的表遗传修饰.
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BRCA1基因CpG岛甲基化所致转录抑制作用具有位点特异性
表遗传(Epigenetics)是一种可遗传的,非DNA序列改变的,能引起基因表达水平的异常.DNA的甲基化是影响表遗传的主要因素,与基因表达抑制、基因功能缺失有关.许多抑癌基因如p16、Rb、BRCA1等,通过DNA的甲基化而失活,成为某些肿瘤和遗传性疾病发病的重要机制之一.但是,并不是所有的胞嘧啶5′甲基化与基因表达下降有关.研究表明,基因转录抑制可能与基因启动子和第一外显子区域特别是CpG岛的甲基化有关.基因的CpG岛序列长度在200 bp以上,在此区域内存在许多的CpG位点.如BRCA1基因的CpG岛即在-567~+44 bp序列内存在30个CpG位点,并都有可能发生胞嘧啶的甲基化修饰.这些位点的甲基化是否都与转录抑制有关,有没有影响基因转录和表达的特异性、关键CpG位点存在?不同作者对不同基因研究的结果不一致,甲基化的作用方式至今还未得到解决,因此影响甲基化效应的有效分析,甚至可能导致错误结果.Rice(Carcinogenesis,2000,21(9):1761-1765.)对21例乳腺癌患者BRCA1基因CpG岛中30个CpG位点的甲基化情况和基因转录水平进行研究,提出CpG岛甲基化与基因转录抑制有关.我们对该数据用方差分析、多因素线性回归模型重新进行分析研究,探讨BRCA1基因CpG岛区域各CpGs位点的甲基化与基因转录水平的关系,以阐明CpG甲基化对转录抑制的作用方式.方差分析显