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全基因组关联分析在中医证候研究中的应用展望
中医证候的科学本质是中医基础研究中的核心内容,也是揭开中医辨证论治个性化治疗奥秘的关键,但目前对其的认识仍然有限.通过介绍复杂性状遗传学的基本概念,提出将证候作为生命活动表现的复杂性状,运用复杂性状遗传学研究手段,特别是当前迅速发展的全基因组关联分析(Genome-wide association study,GWAS)方法,以解析证候个体化差异的分子遗传基础.除了进行人群的证候GWAS研究,还可利用遗传参照种群小鼠资源进行证候的分子及系统网络GWAS研究.故展望了在中医基础研究中利用模式动物建构合适的中医病-证模型进行GWAS研究的广阔前景,该方法的推广应用将在新的方向上推动中医基础研究的发展.
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藏族人群原发性高血压易感基因全基因组关联分析
目的 通过全基因组关联分析(GWAS)发现并鉴定与藏族高血压关联的遗传变异.方法 结合高通量芯片分析和高效DNA混合池策略的SNP-MaP方法,对藏族原发性高血压(EH)患者与藏族正常对照进行了全基因扫描.筛选出有显著差异的位点后,用直接测序和PCR-RFLP的方法,进行群体验证,鉴定出各个基因型和相应等位基因的频率.结果 在全基因组的遗传标记中,5个标签位点的等位基因频率在患者组与对照组之间存在显著差异(P＜9.2×10-8).用直接测序和PCR-RFLP的方法进行群体验证,发现rs17136827和rs1866525两个位点的基因型和等位基因频率分布在两组间均无差异;rs9865108、rs12541835和rs4547758的基因型频率和等位基因频率在两组间的差异显著,携带C等位基因个体具有较高的EH发病风险.结论 证实affymetrix Human SNP芯片和高效混合池策略结合的SNP-MaP能够有效地大范围分析人类EH易感基因.rs9865108、rs12541835和rs4547758与藏族EH易感相关.
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全基因组关联分析的进展与反思
全基因组关联分析(genomewide association study,GWAS)是应用人类基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNP)为标记进行病例-对照关联分析,以期发现影响复杂性疾病发生的遗传特征的一种新策略.近年来,随着人类基因组计划和基因组单倍体图谱计划的实施,人们已通过GWAS方法发现并鉴定了大量与人类性状或复杂性疾病关联的遗传变异,为进一步了解控制人类复杂性疾病发生的遗传特征提供了重要的线索.然而,由于造成复杂性疾病/性状的因素较多,而且GWAS研究系统较为复杂,因此目前GWAS本身亦存在诸多的问题.本文将从研究方式、研究对象、遗传标记,以及统计分析等方面,探讨GWAS的研究现状以及存在的潜在问题,并展望GWAS今后的发展方向.
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AIDS相关全基因组关联研究进展
全基因组关联分析( genomewide association studies,GWAS)是应用人类基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)为标记进行病例-对照关联分析,以期确定疾病相关基因、易感区域或疾病的标记物,从而探究复杂疾病遗传机制的方法[1].该研究建立在常见疾病具有常见变异的假设基础上,其基本思想是在一定规模的实验组和对照组中比较全基因组范围内所有SNP位点的等位基因或者基因型频率在某种疾病中出现的差异.若某SNP位点的等位基因或基因型在患病人群中出现的频率明显高于或低于对照组,则认为该位点与疾病间存在关联性,进而根据该位点在基因组中的位置和连锁不平衡关系推测可能的疾病易感基因.
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胃癌相关基因研究进展
胃癌是世界常见恶性肿瘤之一,除了与环境、饮食、社会经济等因素有关外,遗传因素也起着重要的作用.尽管有些基因在胃癌中已经确定,但胃癌的遗传因素尚未得到充分的认识.全基因组关联分析、拷贝数变异分析、二代基因测序技术提供了系统化的方法来识别癌症基因组所有的基因变异,特别是在突变检测领域.本文就胃癌目前遗传学研究现状作一简要综述.
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全基因组关联分析在消化系肿瘤中的研究进展
全基因组关联分析(genome-wide associationstudy,GWAS)是应用人类基因组中单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)为标记进行分析,以期发现影响复杂性疾病发生的遗传特征的一种新策略.因其可在全基因组范围内进行整体研究,能够一次性对疾病与基因的关联进行轮廓性概览,所以在过去的5年中,全基因组关联研究方法已被证明是研究复杂疾病一种有效手段.近年,各国科学家运用全基因组关联分析在人类肿瘤,特别是在消化系肿瘤的研究中取得了一系列重要的研究成果,本文将综述消化系肿瘤GWAS研究进展,并展望GWAS所面临的挑战及可能的解决策略.
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前列腺癌易感基因研究进展
前列腺癌（ prostate cancer，Pca）是常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤，是老年男性常见的肿瘤类型，可分为家族性和散发性两种，两者均是遗传因素和环境因素相互作用的结果。随着人类基因组计划（ human genome project，HGP）的完成，全基因组关联研究（ genome－wide association study，GWAS）和二代基因测序技术（ next generation sequencing，NGS）的进展，一系列基因（HPC1，MSR1，HPC2和AR等）被发现与前列腺癌的易感性相关。本文综述了与前列腺癌发病相关的易感基因研究进展。
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阿尔茨海默病遗传学研究进展
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD），以65岁为界可分为早发性（early－onset Alzheimer’s disease，EOAD）和晚发性（ late－onset Alzheimer ’s disease ，LOAD）两种，其中LOAD占90％以上。两者均是遗传因素和环境因素相互作用的结果，其中LOAD的遗传度高达80％。随着人类基因组计划的完成，全基因组关联研究和二代基因测序技术的进展，一系列基因（BIN1、CLU、ABCA7、CR1、PICALM、MS4A4A／MS4A6A／MS4A4E、EPHA1、CD2AP、CD33）被发现与LOAD的易感性相关。本文综述了与LOAD发病相关的易感基因研究进展。
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遗传因素在原发性高血压发病中的新进展
2009年以来“全基因组关联分析”(GWAS)发现了一些血压/高血压的遗传易感位点.在此基础上识别致病基因变异、阐明它们在血压调节或高血压发病中的作用和机制,GWAS后研究更为艰巨.GWAS发现的易感位点,对血压水平及高血压发病风险的贡献很小,“遗传性缺失”( missing heritability)已成为复杂性状疾病遗传学研究的重大挑战.罕见基因变异、表观遗传、外显子组测序和全基因组测序等新策略能否挽回遗传性缺失,人们寄以希望.尽管对GWAS的评价不一,医学基因组学时代已经到来,阐明高血压发病的分子遗传机制、发现新的药物治疗靶点是今后努力方向.
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全基因组关联分析在膀胱癌研究中的进展
全基因组关联分析利用高密度高通量的基因分型技术,扫描全基因组上万个核苷酸,寻找并分析疾病与遗传性状的相关性.膀胱癌是一种由遗传因素和环境因素共同作用而引起的疾病.全基因组关联分析在膀胱癌的研究方面取得了一系列重要的进展,发现了多个与膀胱癌发生相关的遗传位点,为膀胱癌的病因学研究提供了新的思路和方向.
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全基因组关联分析连锁的基因位点与川崎病相关性的Meta分析
目的 评价川崎病全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)发现的易感基因位点与川崎病发生的相关性.方法 检索PubMed、MEDLINE、Web of Science、Cochrane Library、中国学术期刊网全文数据库、重庆维普中文科技期刊全文数据库、万方科技期刊全文等数据库中2013年3月以前公开发表的川崎病GWAS研究文献,获取基因组水平上与川崎病显著相关(P＜5.0×10-8)的基因位点,并从每个基因位点中选择1个与川崎病显著相关的单核苷酸多态位点(single-nucleotide polymorphism,SNP).在国内外数据库中检索川崎病的遗传学研究文献,根据纳入与排除标准筛选包含上述SNP位点的病例-对照研究,评价质量后采用RevMan 5.1软件分别对这些SNP位点与川崎病的相关性进行Meta分析.结果 共有4个基因位点在至少1个GWAS研究中被发现与川崎病相关性超过5.0×10-8,对FCGR2A rs1801274与川崎病相关性的8个病例-对照研究,BLK rs2254546与川崎病相关性的4个病例-对照研究,CD40 rs4813003与川崎病相关性的6个病例-对照研究以及HLA rs2857151与川崎病相关性的4个病例-对照研究进行Meta分析,结果提示川崎病患者中这些SNP的风险等位基因频率均高于对照组[rs1801274:P＜0.001,OR=1.40,95％ CI(1.30,1.51);rs2254546:P＜0.001,OR=1.69,95％ CI(1.52,1.88); rs4813003:P＜0.001,OR=1.31,95％ CI(1.22,1.41)；rs2857151:P ＜0.001,OR=1.41,95％ CI(1.27,1.57)].统计分析未提示显著的发表偏倚.结论 上述4个GWAS连锁的基因位点与川崎病的发生密切相关,尤其是其中BLK与HLA基因与川崎病相关性在各研究人群中均被证实,提示进一步寻找这些基因的功能性SNP,研究其与川崎病继发冠状动脉损伤与静脉免疫球蛋白治疗抗性的相关性,将有可能建立川崎病及其重要临床表型的易感遗传标记组合.
关键词： 黏膜皮肤淋巴结综合征 单核苷酸多态性 Meta分析 全基因组关联分析 -
全基因组关联分析在消化道肿瘤中的研究进展
引言全基因组关联分析( genome-wide association study,GWAS)是一种对全基因组范围内的常见遗传变异——单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)和拷贝数变异(copy number variation,CNV)进行总体关联分析的研究方法[1].
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全基因组关联分析在乳腺癌易感位点筛选中的应用
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一.近年来,其发病率持续上升并呈年轻化趋势,但其确切的病因仍未阐明[1].流行病学研究发现乳腺癌在一级亲属的发病率是普通人群的两倍,表现出明显的家族聚集性,这与疾病遗传易感性相关的变异是一致的[2],基于双生子的研究进一步表明乳腺癌的发病存在更为明显家族聚集现象[3],可见遗传因素在乳腺癌发病过程起着很重要的作用;随着乳腺癌的两大主要易感基因BRCA1和BRCA2的发现[4,5],这些基因的遗传突变可以导致乳腺癌和其他肿瘤高发风险[6],但是绝大多数乳腺癌的家族病例并不存在这些基因突变.因此遗传连锁分析研究未能确定更为重要的乳腺癌相关基因[7].通过以上观察到的现象我们可以得出乳腺癌的易感性主要是由"多基因"所引起的假设,即易感性是由很多个对乳腺癌的发生作用微小的位点共同相加所决定的[8],这个模型与观察到的乳腺癌家族聚集性一致[9].
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精神分裂症注意及执行功能的全基因组关联分析
目的 以认知功能中的注意和执行功能为内表型,运用全基因组关联分析策略寻找精神分裂症的相关基因.方法 采用连线测验评估98例精神分裂症患者(患者组)和60名正常对照者(对照组)的注意和执行功能；使用IlluminaHumanHap660 BeadArray进行基因分型,有464 301个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)通过质量控制用于本研究的关联分析；以SNPs为分析因素,年龄、性别和受教育年限为协变量,连线测验结果为数量性状,用PLINK软件分别对患者组和对照组作主效应分析.结果 PTPRC基因的2个SNPs位点与精神分裂症的注意功能缺损有关联(rs3767742,p=1.83 ×10-5；rs12409128,P=4.50×10-6)；UGT2AI、VPS13A和CNTNI 3个基因内的10个SNPs位点与精神分裂症的执行功能缺陷有关联(rs10011630,P =5.88×10-8；rs4148284,P=5.88×10-8:rs4148283,P=5.88×10-8;rs4148282,P=5.88×10-8;rs7030802,P=2.91×10-6;rs12343395,P =4.30×10-6；rs7035855,P=2.91×10-6;rs7039192,P=2.91 ×10-6;rs12316203,P=2.91×10-6:rs13328933,P =2.91×10-6),且这些位点与个体患精神分裂症的状态存在交互作用.结论 PTPRC 、UCT2A1 、VPS13A和CNTN1可能是精神分裂症的易感基因,尚待进一步验证.
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肌萎缩侧索硬化全基因组关联分析及单核苷酸多态性研究进展
肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是由于上下运动神经元进行性退变引起的致死性疾病.目前惟一治疗有效的药物是利鲁唑,但仍无法完全阻止疾病的进展,仅可使其延缓 [1].有5%～10%的ALS患者是家族性ALS(familial ALS,FALS) [2],已知其与超氧化物歧化酶1(SODl) [2]、Alsin、囊泡相关蛋白B(VAPB)、血管生成素(ANG) [3]等基因突变有关.而人们对在全部ALS患者中占90%的散发性ALS(sporadic ALS,SALS)的病因却知之甚少.目前认为SALS属于复杂疾病 [4].此类疾病不同于孟德尔单基因遗传,受多个基因、环境因素的共同影响,如糖尿病、心血管疾病、肿瘤等.复杂疾病易患因素的研究策略是检测其单核苷酸多态性(SNP)与疾病的关系.
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全基因组关联分析研究圆锥角膜遗传病因学的进展
圆锥角膜是一种常见的复杂性状遗传疾病，其致病机制至今不明。全基因组关联分析研究（genome-wide association studies，GWAS）以单核苷酸多态性（single-nucleotide polymorphisms，SNP）为研究对象，是目前研究圆锥角膜遗传基础较好的手段。近五年来，针对圆锥角膜的 GWAS 研究发现3个可疑致病基因为 RAB3GAP1、HGF、LOX，并发现与中央角膜厚度相关的可疑突变位点。（国际眼科纵览，2016，40：161-166）
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原发性闭角型青光眼遗传学研究进展
原发性闭角型青光眼(primary angle closure glaucoma,PACG)在中国、印度、爱斯基摩人群中发病率较高.家族史和种族与PACG的发生发展密切相关.近通过全基因组关联研究确认了与PACG相关的8个候选基因(PLEKHA7、COL11A1、PCMTD1-ST18、EPDR1、CHAT、GLIS3、FERMT2、DPM2-FAM102),并通过Meta分析确定了5个位点,其中HGF、MFRP、MMP9、NOS3等4个基因与PACG相关,HSP70与原发性闭角型相关疾病(primary angle-closure disease,PACD)整体相关.形态学上则认为前房深度(anterior chamber depth,ACD)在基因组范围内存在重要关联,然而在验证试验中结果仍有不同,表明PACG发病机制中遗传因素的参与较为复杂,还需进一步基础实验及大规模人群遗传学研究数据的支撑.
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全基因组关联分析散发性阿尔茨海默病的研究进展
阿尔茨海默病（AD）的发生和发展涉及到复杂的环境因素-遗传因素的相互作用，目前尚无有效的治疗药物。利用全基因组关联分析对AD的风险基因进行遗传学研究可以为揭示这一复杂疾病的致病机制和为指导药物开发提供重要的信息。本文从AD的遗传学研究现状、风险基因及其AD的生物学关联性、遗传学研究对治疗阿尔茨海默病的提示等方面进行综述。
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遗传异质性药物毒副作用与HLA基因关联及分子机制研究进展
随着高通量基因测序技术的发展,全基因组关联分析(genome-wide association study,GWAS)被越来越多地应用到遗传异质性药物毒副作用(adverse drug reactions,ADRs)研究中.越来越多的研究发现:遗传异质性ADRs与人类白细胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)密切相关,如阿巴卡韦(abacavir)与HLA-B*5701、别嘌醇(allopurinol)与HLA-B*5801、卡马西平(carbamazepine)与HLA-B*1502等基因关联.针对上述基因关联现象,相继提出半抗原理论、危险因子理论、“P-I”理论以及新提出的自身免疫机制.本文就遗传异质性ADRs与HLA基因关联及其机制研究的新进展进行了详细综述.
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IL-28B基因多态性对干扰素治疗丙型病毒性肝炎应答的影响
目前针对丙型肝炎的标准治疗方案是聚乙二醇干扰素联合利巴韦林.宿主IL-28B基因多态性对丙型病毒性肝炎干扰素治疗清除有影响,可以对治疗应答进行预测.本文将从IL-28B基因多态性与慢性丙型肝炎治疗应答的关系及其影响应答的可能机制两个方面,对宿主IL-28B基因在慢性丙型肝炎治疗实践中的意义进行探讨.
