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经前烦躁症肝气郁证发病机制初探
通过对近几年经前烦躁症(PMDD)肝气郁证发病机制的初步探究发现,PMDD肝气郁证关键发病机制在于雌、孕激素分泌异常及其受体(ERα和ERβ)表达异常升高,单胺类神经递质5-HT、DA、E含量升高,NE含量降低,γ-氨基丁酸(GABA)及其受体水平调节紊乱.PMDD肝气郁证与心理和社会影响因素、微量元素缺陷以及其他方面因素关系密切.
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阿普唑仑抗创伤后应激性障碍活性与脑内生理性变化相关性研究
目的：探讨阿普唑仑抗创伤后应激性障碍（post-traumatic stress disorder, PTSD）行为活性与脑内四氢孕酮合成的相关性。方法建立单一长期应激（single-prolonged stress, SPS）模型，通过开场试验，强迫游泳试验和高架十字迷宫试验研究阿普唑仑抗PTSD的行为活性作用。在所有行为学试验后24 h内，提取与PTSD相关的脑区，如前额皮层，海马体和杏仁核。酶联免疫吸附剂测定法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA)检测其四氢孕酮含量。结果阿普唑仑（1和2 mg/kg i.p）在强迫游泳试验中显著缩短SPS大鼠游泳不动时间[分别为（96.10±6.034）s和（93.40±12.38）s]和在高架十字迷宫中显著逆转SPS大鼠在开臂停留时间百分比（分别为23.80%±3.186%和30.00%±3.930%）与次数百分比的减少（分别为29.80%±2.909%和33.20%±3.527%），同时不影响实验动物的入臂总次数和总时间。在开场试验中，阿普唑仑不影响实验大鼠跨格数，直立次数和粪便颗粒数。此外，阿普唑仑可逆转SPS大鼠前额皮层[分别为（190.0±34.25）pg/mL和（206.7±16.87）pg/mL]，海马体[分别为（141.7±26.76）pg/mL和（175.8±25.70）pg/mL）和杏仁核[分别为（160.3±22.60）pg/mL和（191.7±24.55）pg/mL）四氢孕酮含量水平的下调。结论阿普唑仑不影响试验大鼠自发活动和具有显著的抗PTSD行为活性，该活性与上调前额皮层，海马体和杏仁核的四氢孕酮含量水平有关。
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18kDa转位蛋白选择性配体YL-IPA08抗创伤后应激障碍作用
目的 研究18kDa转位蛋白(TSPO)选择性配体化合物YL-IPA08抗创伤后应激障碍(PTSD)作用.方法 采用时间依赖性敏化应激(TDS)法建立大鼠PTSD模型,采用开场实验评价大鼠自发活动;采用僵住时间测定、高架十字迷宫实验和新物体识别实验评价大鼠PTSD样行为;采用ELISA法检测大鼠海马四氢孕酮含量变化.结果 与对照组相比,PTSD模型处理及药物处理均不影响大鼠自发活动(P>0.05),但PTSD模型组大鼠呈现出显著的PTSD样行为,表现为僵住时间延长、高架十字迷宫实验中进入开臂的时间和次数百分比降低,新物体识别实验中物体识别指数下降(P<0.05或0.01),同时模型组大鼠海马内四氢孕酮含量降低(P<0.05),模型建立后开始灌胃给予YL-IPA08(0.05~0.1 mg/kg)或阳性药舍曲林(15 mg/kg)显著逆转上述系列PTSD样行为学改变(P<0.05或0.01),并显著增加模型大鼠海马四氢孕酮水平.结论 TSPO选择性配体YL-IPA08能够改善大鼠PTSD样行为,其作用机制与升高海马四氢孕酮含量有关.
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小鼠海马齿状回过表达18 ku转位蛋白对焦虑和抑郁样行为的调节作用
目的：研究小鼠海马齿状回18 ku转位蛋白（TSPO）过表达对焦虑、抑郁样行为的影响，为TSPO成为药物潜在新靶标提供实验依据。方法成年雄性ICR小鼠海马齿状回每侧微注射携带TSPO基因的慢病毒（LV）（2×108 TU·mL-1），以致TSPO过表达（LV-TSPO）。第12，14和16天进行小鼠高架十字迷宫、爬梯实验、明暗箱实验检测焦虑样行为，第18和21天进行小鼠悬尾和强迫游泳行为绝望模型检测抑郁样行为；行为学实验结束，采用Western蛋白印迹法和ELISA方法分别检测海马注射孔周围3 mm组织内TSPO蛋白水平和四氢孕酮含量。结果小鼠海马齿状回微注射慢病毒后12 d，小鼠跨格数和站立次数无明显改变；与LV组相比，LV-TSPO组显著增加小鼠进入中心区时间（14±4 vs 25±12，P<0.05）；显著增加小鼠进入开臂次数和开臂时间的百分比〔（13±8）%vs（26±18）%，P<0.05；（6±6）%vs（27±6）%，P<0.05）〕；显著减少小鼠站立次数（21±7 vs 12±5，P<0.05）；显著增加小鼠进入明箱的次数和时间〔18±8 vs（26±7）s，P<0.05；72±36 vs（191±90）s，P<0.05〕，提示海马齿状回TSPO过表达小鼠表现出显著的抗焦虑样行为作用；与LV组相比，LV-TSPO组明显减少小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间〔（94±33 vs（36±20）s， P<0.01；137±36 vs（90±37）s，P<0.05〕，提示海马齿状回TSPO过表达小鼠表现出显著的抗抑郁样作用。与LV组相比，小鼠海马齿状回TSPO过表达可导致海马注射孔周围3 mm组织四氢孕酮含量显著增加（P<0.05）。结论小鼠海马齿状回过表达TSPO具有显著的抗焦虑、抗抑郁样的行为学效应，且TSPO介导的四氢孕酮水平升高可能是其重要机制。
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18 ku转位蛋白选择性配体YL-IPA08对皮质酮诱导BV-2细胞凋亡的保护作用
目的：探讨18 ku转位蛋白TSPO选择性配体YL-IPA08对皮质酮诱导BV-2细胞凋亡的保护作用，并研究其可能的作用机制。方法选择性TSPO配体YL-IPA081～100 nmol·L-1和（或）TSPO拮抗剂PK11195100 nmol·L-1预处理小胶质细胞系BV-2细胞2 h,加入皮质酮200μmol·L-1继续培养24 h,分别用流式细胞术检测细胞凋亡，CCK-8法检测细胞存活，Western蛋白质印迹法检测TSPO蛋白表达水平，ELISA法检测细胞培养上清中四氢孕酮的水平。结果与溶剂对照组相比，YL-IPA081～100 nmol·L-1与阳性化合物AC-5216一样能降低皮质酮处理的BV-2细胞的凋亡率（P＜0.01），且100 nmol·L-1时作用为显著，该作用能被PK11195100 nmol·L-1所拮抗（P＜0.05）。细胞活性检测显示，YL-IPA08100 nmol·L-1时能显著升高细胞活性（P＜0.01），PK11195100 nmol·L-1处理会拮抗该作用（P＜0.01）。Western蛋白质印迹和ELISA法结果显示，YL-IPA08100 nmol·L-1时能显著增加皮质酮处理的BV-2细胞TSPO蛋白的表达（P<0.05）并显著升高培养液中四氢孕酮的水平（P＜0.05），PK11195100 nmol·L-1显著逆转该现象，降低四氢孕酮的水平（P＜0.05）。结论 YL-IPA08显著抑制皮质酮诱导BV-2细胞的凋亡，表现出对小胶质细胞的保护作用，该作用与其增加TSPO蛋白的表达、升高四氢孕酮的水平密切相关。
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四氢孕酮:抑郁和焦虑障碍治疗的潜在新靶点
四氢孕酮(allopregnanolone)是18 kDa转位蛋白(the translocator protein,TSPO)介导胆固醇从线粒体外膜转运至内膜,继而经过一系列酶促反应后生成的神经类固醇.近年来的研究表明,以四氢孕酮为代表的神经类固醇含量下降参与了焦虑和抑郁等多种精神障碍性疾病的发生发展过程,且外源性给予四氢孕酮能够显著改善焦虑抑郁症状.四氢孕酮抗焦虑与抗抑郁的机制目前认为主要与四氢孕酮正向调节γ-氨基丁酸A(γ-aminobutyric acid A,GABAA)受体有关.此外,四氢孕酮还能调节下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-hypophysis-adrenal,HPA)轴的兴奋性,促进神经再生,产生神经保护作用.该综述将就四氢孕酮的产生,在焦虑及抑郁症中的作用及其可能机制进行阐述.
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阿普唑仑抗抑郁作用与脑内四氢孕酮含量变化的研究
目的:探讨阿普唑仑抗抑郁作用与脑内四氢孕酮含量变化的联系.方法:选用经典抑郁动物实验强迫游泳实验和悬尾实验.在大鼠强迫游泳实验和小鼠悬尾实验上,单次腹腔给予阿普唑仑(0.5,1和2 mg/kg)后,分别检测5 min内游泳不动时间和悬尾不动时间.在完成大鼠强迫性游泳后24 h内,酶联免疫吸附剂测定法检测其四氢孕酮含量.结果:阿普唑仑(1和2 mg/kg)在以上两个抑郁实验中可以显著缩短游泳不动时间(1 mg/kg:158 s和2 mg/kg:152 s)(P＜O.05)和悬尾不动时间(1 mg/kg:133 s和2 mg/kg:121 s)(P＜0.05).酶联免疫吸附剂测定法显示,阿普唑仑(1和2 mg/kg)可提高前额皮层(1 mg/kg:125 pg/mL和2 mg/kg:150 pg/mL)(P＜0.05),海马体(2 mg/kg:175 pg/mL) (P＜0.05)和杏仁核(1 mg/kg:198 pg/mL和2 mg/kg:200 pg/mL) (P＜0.05)四氢孕酮含量水平.结论:阿普唑仑在动物实验中具有显著抗抑郁作用,且该抗抑郁活性与前额皮层、海马体和杏仁核四氢孕酮含量提高有关.
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四氢孕酮对小鼠不同惊厥模型的保护作用
目的观察四氢孕酮对不同动物惊厥模型的保护作用.方法 C57小鼠腹腔注射四氢孕酮15 min 后观察其对大电休克实验(maximal electrical seizure, MES)或印防己所致惊厥的保护作用.结果在MES试验, 四氢孕酮或苯巴比妥产生剂量依赖性的保护作用.苯巴比妥的ED50为2.40 mg·kg-1, 95%可信限为1.22至4.72 mg·kg-1.四氢孕酮的ED50为0.086 mg·kg-1, 95%可信限为0.037至0.201 mg·kg-1,显著较苯巴比妥强(P<0.01). 四氢孕酮对印防己所致惊厥保护作用的ED50为0.12 mg·kg-1.两药各1/2 ED50量的联合用药在MES试验产生80%的保护作用,高于50%.提示四氢孕酮和苯巴比妥具协同抗惊厥作用.在印防己致惊厥试验, 四氢孕酮亦产生剂量依赖性保护作用, ED50为0.123 mg·kg-1,95%可信限为0.085至0.263 mg·kg-1.结论腹腔注射四氢孕酮对MES或印防己所致惊厥具有剂量依赖性的保护作用;对MES, 四氢孕酮的保护作用显著大于苯巴比妥,并与后者有协同作用.
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四氢孕酮和地西泮对暴露于架高十字迷宫小鼠的作用
目的比较孕酮的还原性代谢产物四氢孕酮和地西泮抗焦虑作用.方法 C57小鼠腹腔注射四氢孕酮、地西泮或赋形剂,20 min后观察在架高十字迷宫试验中的表现,测定其自发活动.结果腹腔注射四氢孕酮0.1 mg.kg-1,明显缩短小鼠进入十字迷宫开臂的潜伏期[从(31.30±8.39)s减少到(8.80±6.00)s,P<0.001],并显著增加进入十字迷宫开臂的次数(从1.20± 0.42增到4.80±1.75,P<0.001)及在开臂的滞留时间占总时间的百分比(从7.13%增加到32.50%,P<0.001).而腹腔注射地西泮0.25 mg·kg-1的抗焦虑作用弱于四氢孕酮.自发活动实验显示,0.5 mg·kg-1地西泮明显减少小鼠自发活动(P<0.01),而0.1 mg·kg-1地西泮和0.25 mg·kg-1的四氢孕酮均不影响小鼠自发活动.结论试验结果提示神经甾体和地西泮对小鼠行为有不同的作用.四氢孕酮具选择性抗焦虑作用而不影响自发活动,可望成为地西泮抗焦虑的代用品.
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四氢孕酮在艾司唑仑抗焦虑效应中的作用研究
目的:本研究探讨四氢孕酮在艾司唑仑抗焦虑效应中的作用.方法:实验选用Sprague-Dawley (SD)大鼠,单次腹腔注射艾司唑仑(0.5,1,2 mg·kg-1)和四氢孕酮拮抗剂非那雄胺(10,30 mg·kg-1)后,选用经典焦虑模型试验(Vogel饮水冲突试验和高架十字迷宫试验)检测行为.在Vogel饮水冲突试验中,检测3min内大鼠舔水次数;在高架十字迷宫试验中,检测大鼠5 min内总入臂时间与次数,以及在开臂停留的时间和次数.选取高架十字迷宫试验后大鼠前额皮层和海马,应用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)检测四氢孕酮含量.结果:艾司唑仑(1,2 mg·kg-1)在Vogel饮水冲突试验中显著增加大鼠舔水次数,该作用被非那雄胺(30 mg·kg-1)所拮抗;艾司唑仑(1,2 mg· kg-1)在高架十字迷宫试验中增加大鼠的开臂停留的时间和次数,该作用也被非那雄胺(30 mg·kg-1)所拮抗.艾司唑仑(1,2 mg·kg-1)增加大鼠前额皮层和海马的四氢孕酮含量,而该作用则被非那雄胺(30 mg·kg-1)所拮抗.结论:艾司唑仑在动物行为模型中的抗焦虑作用可能是通过四氢孕酮所介导的.
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黄芪甲苷抗抑郁作用机制研究
目的:运用经典抑郁动物模型研究黄芪甲苷的抗抑郁作用,并探讨四氢孕酮在黄芪甲苷抗抑郁效应中的作用.方法:小鼠腹腔注射不同剂量黄芪甲苷,运用强迫游泳实验和悬尾实验研究黄芪甲苷的抗抑郁作用,并检测小鼠前额皮层和海马体中四氢孕酮水平.结果:黄芪甲苷在40mg/kg浓度时具有抗抑郁作用,其抗抑郁样作用与四氢孕酮生物合成相关.结论:黄芪甲苷具有抗抑郁作用,该作用与四氢孕酮生物合成相关.
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研究发现治疗经前期综合征的靶点
约80%的女性遭受过经前期综合征( PMS)的困扰,PMS表现为一种衰弱状态的症状,如焦虑、烦躁、疲劳、失眠及痛觉敏感性增强等。 PMS由月经周期末期卵巢分泌的黄体酮减少所引起,黄体酮水平降低导致黄体酮的分解产物四氢孕酮的量减少,四氢孕酮在大脑具有镇静止痛的作用。换句话说,PMS是女性内在的大脑镇静类固醇的停药反应。
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普萘洛尔抗焦虑作用与脑内四氢孕酮相关性研究
目的 探讨普萘洛尔抗焦虑效应的作用机制.方法 选用昆明小鼠50只,单次腹腔注射左旋-丁硫氨酸-亚砜亚胺(BSO)5 mg/kg建立焦虑症动物模型,并按用药的不同分为模型组(不额外用药),普萘洛尔低剂量组(10 mg/kg)、中剂量组(20 mg/kg)、高剂量组(40 mg/kg)及舍曲林阳性药组(10 mg/kg),各10只.另取10只小鼠作为正常对照组.各组小鼠给予相应剂量药物,药物质量浓度均为100 g/mL,正常对照组给予等体积的溶剂(生理盐水),每天1次,连续灌胃7 d后开始抗焦虑药效学评价.选用经典焦虑模型试验(Vogel饮水冲突试验、高架十字迷宫试验和明暗箱穿梭试验)评价普萘洛尔的抗焦虑作用;采用酶联免疫吸附试验测定法(ELISA)分别检测小鼠前额皮质和海马四氢孕酮的水平和血清皮质酮的浓度.行为学评价期间,每天给药1 h后再进行试验.结果 Vogle饮水冲突试验中,普萘洛尔连续给药显著性增加焦虑症小鼠饮水次数;高架十字迷宫试验中,普萘洛尔中、高剂量(20,40 mg/kg)显著性增加焦虑症小鼠在开臂的停留时间百分比和开臂次数百分比;明暗穿梭箱试验中,普萘洛尔中、高剂量明显增加焦虑症小鼠明暗箱的穿梭次数及明箱的停留时间百分比;ELISA检测结果显示,与正常对照组比较,BSO注射小鼠海前额皮质和海马的四氢孕酮含量显著减少而血清皮质酮浓度明显升高,普萘洛尔各剂量均能不同程度逆转BSO引起的变化.结论 普萘洛尔改善小鼠焦虑样行为与脑内前额皮质和海马的四氢孕酮有关,其可能通过升高前额皮质和海马四氢孕酮的水平,进而抑制血清皮质酮的分泌.
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四氢孕酮与苯巴比妥对保护小鼠大电休克惊厥的协同作用
目的：观察四氢孕酮与苯巴比妥的抗惊厥相互作用.方法：采用小鼠大电休克惊厥(MES)试验，测定四氢孕酮和/或苯巴比妥的保护作用；并采用小鼠大脑皮质膜制备，用氚标氟硝安定检测四氢孕酮和/或苯巴比妥对GABAA受体复合物的调节.结果：苯巴比妥(0.5-50mg·kg-1)对小鼠大电休克惊厥具剂量依赖性的保护作用，其ED50为2.61 mg·kg-1，95％可信限为1.59-4.26 mg·kg-1.同样，四氢孕酮(0.01-1.0 mg·kg-1)也有剂量依赖性的保护作用，其ED50为0.11(0.06-0.18)mg·kg-1.四氢孕酮和苯巴比妥联合用药(1：20)的ED50为0.73(0.44-1.21)mg·kg-1，Q值小于1.测定四氢孕酮和/或苯巴比妥增加氚标氟硝安定的结合，其浓度效应曲线与功能性协同作用的理论曲线相符.结论：四氢孕酮和苯巴比妥对抗小鼠大电休克惊厥有协同作用；两者对增加氚标氟硝安定与GABAA受体复合物的结合也有功能性协同作用.
