首页 > 文献资料
-
TSPO介导YL-IPA08抗创伤后应激障碍作用的药理学研究
目的 利用基因敲除动物研究18ku转位蛋白(TSPO)在YL-IPA08抗创伤后应激障碍(PTSD)中的作用并探讨其潜在药理学靶标价值.方法 采用PCR法对TSPO野生型(WT)和敲除型(KO)小鼠进行基因分型鉴定.采用公认的小鼠足底电击PTSD模型,以开场实验评价小鼠自发活动,以僵住时间检测评价小鼠PTSD样恐惧行为.结果 基因型鉴定证实,与TSPOWT小鼠相比,TSPO KO小鼠不合完整可表达的TSPO基因,且TSPO敲除不影响小鼠的自发活动.PTSD模型建立(第-1天～第0天)后第1、5、16天,模型组小鼠的僵住时间显著增加,TSPO敲除不影响模型小鼠的这一改变;模型建立后连续8d(第0天～第7天)灌胃给予TSPO选择性激活剂YL-IPA08(0.3 mg/kg,1次/d)或阳性药舍曲林(15 mg/kg,1次/d)可显著降低WT模型小鼠的僵住时间,表现出显著的抗PTSD作用,而在KO小鼠上无此作用.结论 首次发现TSPO WT与KO小鼠在PTSD模型中表现出相同的敏感性(即PTSD样行为表型相同),但TSPO介导了YL-IPA08的抗PTSD作用.该研究为TSPO的潜在药理学靶标价值提供了直接证据.
-
18kDa转位蛋白选择性配体YL-IPA08抗创伤后应激障碍作用
目的 研究18kDa转位蛋白(TSPO)选择性配体化合物YL-IPA08抗创伤后应激障碍(PTSD)作用.方法 采用时间依赖性敏化应激(TDS)法建立大鼠PTSD模型,采用开场实验评价大鼠自发活动;采用僵住时间测定、高架十字迷宫实验和新物体识别实验评价大鼠PTSD样行为;采用ELISA法检测大鼠海马四氢孕酮含量变化.结果 与对照组相比,PTSD模型处理及药物处理均不影响大鼠自发活动(P>0.05),但PTSD模型组大鼠呈现出显著的PTSD样行为,表现为僵住时间延长、高架十字迷宫实验中进入开臂的时间和次数百分比降低,新物体识别实验中物体识别指数下降(P<0.05或0.01),同时模型组大鼠海马内四氢孕酮含量降低(P<0.05),模型建立后开始灌胃给予YL-IPA08(0.05~0.1 mg/kg)或阳性药舍曲林(15 mg/kg)显著逆转上述系列PTSD样行为学改变(P<0.05或0.01),并显著增加模型大鼠海马四氢孕酮水平.结论 TSPO选择性配体YL-IPA08能够改善大鼠PTSD样行为,其作用机制与升高海马四氢孕酮含量有关.
-
18 ku转位蛋白选择性配体YL-IPA08对皮质酮诱导BV-2细胞凋亡的保护作用
目的：探讨18 ku转位蛋白TSPO选择性配体YL-IPA08对皮质酮诱导BV-2细胞凋亡的保护作用，并研究其可能的作用机制。方法选择性TSPO配体YL-IPA081～100 nmol·L-1和（或）TSPO拮抗剂PK11195100 nmol·L-1预处理小胶质细胞系BV-2细胞2 h,加入皮质酮200μmol·L-1继续培养24 h,分别用流式细胞术检测细胞凋亡，CCK-8法检测细胞存活，Western蛋白质印迹法检测TSPO蛋白表达水平，ELISA法检测细胞培养上清中四氢孕酮的水平。结果与溶剂对照组相比，YL-IPA081～100 nmol·L-1与阳性化合物AC-5216一样能降低皮质酮处理的BV-2细胞的凋亡率（P＜0.01），且100 nmol·L-1时作用为显著，该作用能被PK11195100 nmol·L-1所拮抗（P＜0.05）。细胞活性检测显示，YL-IPA08100 nmol·L-1时能显著升高细胞活性（P＜0.01），PK11195100 nmol·L-1处理会拮抗该作用（P＜0.01）。Western蛋白质印迹和ELISA法结果显示，YL-IPA08100 nmol·L-1时能显著增加皮质酮处理的BV-2细胞TSPO蛋白的表达（P<0.05）并显著升高培养液中四氢孕酮的水平（P＜0.05），PK11195100 nmol·L-1显著逆转该现象，降低四氢孕酮的水平（P＜0.05）。结论 YL-IPA08显著抑制皮质酮诱导BV-2细胞的凋亡，表现出对小胶质细胞的保护作用，该作用与其增加TSPO蛋白的表达、升高四氢孕酮的水平密切相关。
