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干细胞移植治疗肌萎缩侧索硬化的研究进展
肌萎缩侧索硬化(amyotrophiclateral sclerosis,ALS)属神经系统变性疾病,病因至今不明.临床以上或(和)下运动神经元损害引起的瘫痪为主要表现,主要累及40岁左右的人群,对家庭、甚至于社会都造成了严重的危害.在我国,ALS每年新增发病率为0.05%,全国大约有20万以上的患者,目前尚无有效的治疗方法.当前的主要治疗包括病因治疗,对症治疗和多种非药物的支持治疗.目前在治疗中使用的一种药物利鲁唑(riluzole),是惟一通过美国食品及药物管理局( FDA)认证并在全球广泛使用的药物,主要是通过抑制谷氨酸的释放,降低神经系统的兴奋性和刺激星形胶质细胞营养因子的释放来发挥作用[1].然而,经多项临床试验验证:该药也仅仅是缓解疾病的发展,却不能使"运动神经元"患者得到康复[2].
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利鲁唑治疗脊髓损伤的研究进展
脊髓损伤患者的治疗及护理给社会带来重大的经济负担.本文介绍利鲁唑治疗脊髓损伤的作用机制,包括阻滞Na+通道,降低谷氨酸介导的兴奋性毒性,促进神经营养因子的表达,减轻细胞氧化应激损伤和细胞凋亡等,以及利鲁唑相关临床试验的研究进展.
关键词： 脊髓损伤 利鲁唑 神经保护 肌肉萎缩性侧索硬化症 综述 -
治疗肌萎缩侧索硬化临床药物试验研究进展
近十余年来,关于肌萎缩侧索硬化(ALS)治疗的研究有显著进展,其中1995年利鲁唑的上市是一个里程碑式的事件.我们回顾了1990年以后完成的随机对照临床试验(RCT)及有代表性的研究,以期对国内ALS治疗研究的试验设计有所启发.目前的治疗研究均以ALS某些致病原理假说为基础.
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肌萎缩侧索硬化全基因组关联分析及单核苷酸多态性研究进展
肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)是由于上下运动神经元进行性退变引起的致死性疾病.目前惟一治疗有效的药物是利鲁唑,但仍无法完全阻止疾病的进展,仅可使其延缓 [1].有5%～10%的ALS患者是家族性ALS(familial ALS,FALS) [2],已知其与超氧化物歧化酶1(SODl) [2]、Alsin、囊泡相关蛋白B(VAPB)、血管生成素(ANG) [3]等基因突变有关.而人们对在全部ALS患者中占90%的散发性ALS(sporadic ALS,SALS)的病因却知之甚少.目前认为SALS属于复杂疾病 [4].此类疾病不同于孟德尔单基因遗传,受多个基因、环境因素的共同影响,如糖尿病、心血管疾病、肿瘤等.复杂疾病易患因素的研究策略是检测其单核苷酸多态性(SNP)与疾病的关系.
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经颅重复磁刺激对肌萎缩侧索硬化的治疗作用
肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral scleroBis,ALS)是一种以中枢神经系统运动神经元变性为特征的致命性疾病,其年发病率约为(0.86～2.40)/10万[1],患者多于发病后3～5年内死亡.谷氨酸介导的兴奋性毒性被认为是ALS的主要发病机制之一.目前除利鲁唑(rilugole)外,尚无特异性治疗方法或药物,因此找到更为有效的治疗方法,延缓疾病进展显得尤为迫切和重要.
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利鲁唑对吗啡躯体依赖的影响及其可能机制
目的:评价利鲁唑对吗啡躯体依赖的调节作用及可能机制.方法:在小鼠吗啡依赖和大鼠依赖模型上分析利鲁唑对吗啡躯体依赖的影响.用化学发光法测定小鼠脑组织NOS活性.结果:在小鼠吗啡躯体依赖模型中,利鲁唑(2.5～10mg/kg,sc)剂量依赖性地抑制吗啡依赖小鼠纳洛酮催促的戒断症状;在大鼠吗啡依赖模型中,利鲁唑(2.5和5mg/kg,sc)使吗啡依赖大鼠纳洛酮催促戒断积分明显降低.利鲁唑能显著降低吗啡依赖小鼠不同脑区(大脑、小脑、丘脑)一氧化氮合酶(NOS)活性.结论:利鲁唑抑制吗啡依赖大鼠和小鼠的戒断症状,机制与抑制吗啡依赖状态下脑组织内NOS活性代偿性升高有关.
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利鲁唑的药理作用及其机制的研究进展
利鲁唑(2-氨基-6-三氟甲氧基-苯并噻唑)属苯噻唑类化合物,具有明确的药理活性.它主要通过抑制钠通道的激活和减少谷氨酸的释放等机制产生神经保护、抗惊厥、抗抑郁、镇静和抗躯体依赖等药理作用.本文对近年来这一领域的研究进展加以综述,为利鲁唑的进一步研究提供依据.
关键词： 利鲁唑 神经元保护 N-甲基-D-天冬氨酸受体 钠通道 谷氨酸 -
比较国产与进口利鲁唑片的人体生物等效性
目的:研究利鲁唑片在正常人体内的药动学.方法:采用随机交叉设计,20例健康男性受试者随机交叉口服国产利鲁唑片和进口片剂,服药后0.25～24h内间隔取血.血样加入内标β-奈酚经预处理后用HPLC测定.计算主要药动学参数,并以进口片剂为参比制剂,估算国产利鲁唑片的生物利用度,判断生物等效性.结果:利鲁唑参比片和供试片的药-时曲线均符合二房室模型,其AUC0～24分别为(2 420.1±659.1)和(2 302.8±620.7)μg·h·L-1(P＞0.05);Cmax分别为(654.5±143.1)和(686.1±154.8)μg·L-1(P＞0.05);t1/2分别为(9.48±3.80)和(8.86±3.18)h(P＞0.05);Tmax分别(0.84±0.34)和(0.74±0.24)h(P＞0.05).以进口制剂为对照,用AUC0～24计算的国产片生物利用度为(96.19±12.89)%.结论:本实验建立的分析方法灵敏、准确、简便,统计学结果表明两制剂生物等效.
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利鲁唑对吗啡镇痛、耐受和依赖作用的影响
目的研究利鲁唑对阿片镇痛、耐受及躯体功能的调节.方法采用冰醋酸扭体,55°C热板法和热辐射甩尾法观察利鲁唑对小鼠痛阈及吗啡镇痛效应的影响;采用小鼠急性和慢性吗啡耐受模型及小鼠吗啡依赖模型,观察利鲁唑对吗啡耐受和依赖的作用.结果单独皮下注射利鲁唑2.5～10mg@kg-1在以上3种模型无镇痛作用,然而能剂量依赖性地增强吗啡镇痛效应.利鲁唑2.5～10mg@kg-1剂量依赖性地对抗吗啡引起的急性和慢性耐受.在小鼠吗啡依赖模型中,利鲁唑2.5～10mg@kg-1剂量依赖性地抑制吗啡戒断症状的产生.结论利鲁唑自身无镇痛作用,但能显著增强吗啡镇痛效应,并能预防吗啡所引起的耐受和依赖.
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利鲁唑药理学作用研究进展
利鲁唑属于苯并噻唑类化合物,是目前唯一被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗肌萎缩侧索硬化症的药物,它主要通过调节谷氨酸浓度和作用于离子通道而发挥作用.利鲁唑具有广泛的药理学作用,例如,调节谷氨酸及其转运体、神经保护作用、抗抑郁、抗焦虑、镇痛等.笔者综述利鲁唑药理学作用研究的进展,为利鲁唑的利用提供新的参考.
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GC法测定利鲁唑含量
目的 建立GC法测定利鲁唑原料的含量的方法.方法 采用气相色谱内标法.色谱柱为DB-1弹性毛细管柱, FID检测器;汽化室温度为260℃,检测器温度为260℃;柱温为230℃,载气为高纯氮气,流速为5.0mL·min-1,尾吹30mL·min-1,分流比5∶1,以咖啡因为内标物.结果 利鲁唑在10～110μg·mL-1(r=0.9998)范围内呈良好线性关系,平均回收率为100.1%(RSD=0.36%).结论 本方法简便,快速,准确,可靠,可用于利鲁唑的含量测定.
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利鲁唑的神经保护作用及其机制的研究进展
利鲁唑（2-氨基-6-三氟甲氧基-苯并噻唑）属苯并噻唑类化合物，具有明确的神经保护药理作用。它的主要作用是抑制多种受体和离子通道介导的谷氨酸突触传导和神经元超兴奋性，提高神经营养因子的表达量，保护神经元免受兴奋毒性损伤，促进神经元的存活。该文就利鲁唑神经保护作用及其机制的相关研究进展进行综述。
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右美沙芬和利鲁唑对甲基汞染毒大鼠神经毒性的影响
目的 研究右美沙芬(dextromethorphan,DM)和利鲁唑(riluzole)对甲基汞染毒大鼠神经毒性的影响.方法 将健康清洁级Wistar大鼠28只按体重随机分为对照组、氯化甲基汞组、右美沙芬+氯化甲基汞组、利鲁唑+氯化甲基汞组,每组7只.对照组和氯化甲基汞组皮下注射生理盐水溶液,右美沙芬+氯化甲基汞组和利鲁唑+氯化甲基汞组分别皮下注射13.5 μmol/kg右美沙芬、21.35 μmol/kg利鲁唑.注射2 h后,对照组腹腔注射生理盐水,氯化甲基汞组、右美沙芬+氯化甲基汞组、利鲁唑+氯化甲基汞组腹腔注射氯化甲基汞溶液12.0μmol/kg,注射容量均为5ml/kg.连续进行4周,每周5天.每天染毒氯化甲基汞1次,每周一、三、五染毒右美沙芬、利鲁唑.测定大脑皮质中汞(Hg)、谷氨酰胺(Gin)、谷氨酸(Glu)含量以及小脑中琥珀酸脱氢酶(SDH)、Na~+-K~+-ATP酶、Ca~(2+)-ATP酶活力.结果 与对照组相比,氯化甲基汞组大脑皮质中Hg、Glu含量上升,Gln含量降低,小脑中SDH和Na~+-K~+-ATP酶、Ca~(2+)-ATP酶活力降低,差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).与氯化甲基汞组相比,右美沙芬+氯化甲基汞组和利鲁唑+氯化甲基汞组大脑皮质Hg、Glu含量降低,Gln含量升高,SDH、Na~+-K~+-ATP酶和Ca~(2+)-ATP酶活力升高,差异均有统计学意义(P＜0.05或P＜0.01).结论 甲基汞可扰乱谷氨酸.谷氨酰胺循环,右美沙芬和利鲁唑对甲基汞神经毒性具有一定的拮抗作用.
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利鲁唑对甲基汞致大鼠神经毒性及钙超载的影响
目的 研究甲基汞致大鼠神经毒性及钙超载的机制以及利鲁唑的干预作用.方法 56只Wistar大鼠随机分成4组,每组14只,分别为空白对照组、利鲁唑对照组、甲基汞组、利鲁唑干预组.先对空白对照组、甲基汞组大鼠皮下注射0.9％ NaCl,利鲁唑对照组、利鲁唑干预组大鼠皮下注射21.35μmol/kg利鲁唑；2h后空白对照组、利鲁唑对照组大鼠腹腔注射0.9％ NaCl,甲基汞组、利鲁唑干预组腹腔注射12 μmol/kg甲基汞.每周染毒5次,隔日干预1次,连续染毒4周.检测大脑皮质Hg含量、细胞内Ca2+浓度、钙蛋白酶活力、神经细胞凋亡率、病理形态、Ca2+-ATP酶活力、Na+-K+-ATP酶活力.结果 与对照组相比,利鲁唑对照组上述指标未见明显改变,甲基汞组可见Hg含量、细胞内Ca2+浓度、钙蛋白酶活力和神经细胞凋亡率分别增加13.09、2.73、14.55、12.93倍,Ca2+-ATP酶和Na+-K+-ATP酶活力分别下降49.03％和64.31％,同时病理形态损伤明显加剧.与甲基汞组相比,利鲁唑干预组神经细胞凋亡率和病理形态损伤均明显降低,Na+-K+-ATP酶活力明显升高.结论 甲基汞可引发神经毒性和钙超载,利鲁唑干预可拮抗甲基汞所致的神经毒性.
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利鲁唑对氯化锰致大鼠神经兴奋毒性的影响
目的 研究氯化锰对大鼠脑纹状体内谷氨酸.谷氨酰胺循环(Gin-Gln cycle)和细胞凋亡的影响,并探讨利鲁唑对锰神经兴奋毒性的拮抗作用.方法 将27只Wistar大鼠按体重随机分成3组,每组9只.对照组、单纯染锰组均皮下注射0.9%NaCl;利鲁唑预处理组皮下注射21.35 μmol/kg利鲁唑.2 h后,对照组腹腔注射0.9%NaCl,单纯染锰组、利鲁唑预处理组腹腔注射200 μmol/kg MnCl2.干预并染毒4周,每周5次.后一次干预并染毒24 h后,首先每组取6只大鼠麻醉后处死,分离脑纹状体,测定其内Gin和Gin的含量及谷氨酰胺合成酶(GS)和磷酸激活的谷氨酰胺酶(PAG)的活力;再取各组剩余大鼠的纹状体组织制备成单细胞悬液,用流式细胞仪检测细胞凋亡情况.结果 与对照组相比,在单纯染锰组中,Glu含量升高,Gin含量降低(均P＜0.01);GS活力降低,PAG活力升高(均P＜0.01).与单纯染锰组相比,在利鲁唑预处理组中,Gin含量降低,Gin含量升高(均P＜0.05);GS活力升高,PAG活力下降(均P＜0.05).与对照组相比,在单纯染锰组中,细胞总、早期及晚期凋亡率均明显增加(均P＜0.01).与单纯染锰组相比,在利鲁唑预处理组中,细胞总、早期及晚期凋亡率均明显降低(P＜0.01,P＜0.05).结论 氯化锰可以破坏大鼠脑纹状体内Glu-Gln cycle并导致细胞凋亡,利鲁唑对锰神经兴奋毒性具有一定的拮抗作用.
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丁苯酞单独或联合应用利鲁唑对 hSOD1G93A转基因小鼠影响
目的：观察丁苯酞（NBP）在肌萎缩侧索硬化（ALS）治疗的应用前景。方法通过转轮实验、抓力实验、步长测量及发病期、生存期指标观察 NBP 联合利鲁唑（合用药）、单独利鲁唑、单独 NBP 对SOD1G93A转基因鼠的影响。结果90d时：各组间各实验指标无明显差异；120d时：①转轮实验，三个用药组均优于对照组；合用组优于NBP组，但不优于利鲁唑；利鲁唑组有优于NBP组的趋势；②步长测量，三个用药组与对照组相比较，合用组优于NBP组及利鲁唑组，但P＞0．05；利鲁唑组并不优于NBP组（ P＞0．05）；③抓力实验，三个用药组均优于对照组；合用组优于NBP及利鲁唑组；利鲁唑组与NBP组比较，P＞0．05；④发病时间与生存期，用药组均能推迟小鼠发病时间，与对照组相比，P＜0．05；合用组优于NBP 组，但与利鲁唑组相比， P＝0．12＞0．05；NBP组和利鲁唑组相比，P＝0．27＞0．05；就生存时间而言，各用药组均能延长小鼠生存时间，与对照组相比，P＜0．05；合用组优于NBP组，与利鲁唑组相比，P＞0．05；NBP组与利鲁唑组相比，P＞0．05。结论NBP或利鲁唑单独或联合应用均可以提高ALS模型小鼠运动协调能力，延长生存期。联合用药比单独用NBP更能延长小鼠生存期。
关键词： 丁苯酞 利鲁唑 肌萎缩侧索硬化 hSOD1G93A转基因小鼠 行为学 -
利鲁唑对甲基汞神经毒性及氧化损伤影响
甲基汞是一种具有神经毒性的环境污染物,主要侵犯中枢神经系统,可造成语言和记忆能力障碍等~([1-2]).其损害的主要部位是大脑的枕叶和小脑~([3]),其神经毒性可能与扰乱谷氨酸的重摄取和致使神经细胞基因表达异常~([4])有关.
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利鲁唑对体外培养人脐静脉内皮细胞及小鼠视网膜新生血管形成的影响
背景:研究已证实利鲁唑具有较强的抑制蛋白激酶C-βⅡ单体介导血管内皮细胞生长因子促内皮细胞增殖效应的作用,因此推测其可用于抑制视网膜新生血管的形成.目的:观察利鲁唑对培养的人脐静脉内皮细胞增殖及小鼠视网膜新生血管形成的抑制及其作用途径.设计、时间及地点:单一样本观察及随机对照动物实验,于2007-08/12在重庆医科大学动物实验室及基础研究实验室完成.材料:清洁级出生第3天的健康C57BL/6小鼠30只60眼,雌雄不限,以改良法建立高氧诱导血管增生性视网膜病变小鼠模型.利鲁唑原料物质为北京万全医药科技有限公司产品,批号:060630,含量≥98.5%.方法:常规传代培养人脐静脉内皮细胞,随机分为3组.高氧模犁组及利鲁唑治疗组为造模小鼠,利鲁唑治疗组小鼠腹腔注射利鲁唑10 mg/(kg·d),正常对照组小鼠腹腔注射等量等渗的生理盐水.主要观察指标:以四甲基偶氮唑盐比色法检测利鲁唑对血管内皮生长因子诱导的人脐静脉内皮细胞增殖的影响.以组织切片苏木精-伊红染色观察并计数突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核数目.以SABC法免疫组织化学染色观察视网膜组织中蛋白激酶C-βⅡ及血管内皮生长因子的表达.结果:利鲁唑在0.1～10 μ mol/L浓度范围内.可抑制培养的人脐静脉内皮细胞增殖,且呈剂量效应依赖关系.高氧模型组视网膜组织切片上见较多突破视网膜内界膜的血管内皮细胞核,治疗组突破视网膜内界膜的内皮细胞核数目明显减少(P<0.01),免疫组织化学染色检测高氧模型组小鼠视网膜蛋白激酶C-βⅡ及血管内皮生长因子表达比正常对照组明显增强,治疗组比模型组明显减弱.结论:利鲁哗腹腔注射能抑制氧致视网膜新生血管的形成,对视网膜蛋白激酶C-βⅡ及血管内皮生长因子的表达有抑制作用,利鲁唑对体外培养人脐静脉内皮细胞增殖的抑制作用与其抑制蚩白激酶C-βⅡ的活性进而抑制血管生长因子的表达有关.
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国际肌萎缩侧索硬化临床实践指南解读
肌萎缩侧索硬化规范处理可归纳为及早和准确的诊断,必要时进行基因分析及遗传咨询,以恰当方式及时告知患者,组织多学科照料患者.有足够证据证明及早服用利鲁唑等神经保护性治疗、积极开展无创呼吸机辅助呼吸、合理早期进行经皮胃造瘘肠内营养等可提高患者生存质量及延长存活期.完善的症状治疗也可提高患者生存质量,重视患者与外界交流能力的维护,从人文角度正视姑息治疗及临终前关怀.
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利鲁唑治疗肌萎缩侧索硬化症患者5例
运动神经元病(motor neuron disease,MND)是发生在脊髓和脑部上、下运动神经元的一组缓慢发展、进行性加重的变性疾病.肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis ,ALS)是运动神经元病的代表性病种,病因尚不明,治疗亦无明确针对病因的有效方法.利鲁唑Rilutek(力如太Riluzole)是目前全球唯一通过FDA(美国食品和药品管理局)和欧盟批准的用于治疗ALS的孤儿药(orphan drug)[2].从2000年10月至2001年7月我们对临床诊断明确的5例肌萎缩侧索硬化症患者使用利鲁唑,并进行疗效观察,报道如下.
