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孤儿药的应用评价及发展趋势
目前,作为亚洲医药市场的新的增长领域,孤儿药的研究和发展也得到了更多的机会.亚洲各国政府对孤儿药的重要性的认识也达成了一定共识,并尝试在未来增加这些产品的共同开发.面对这一发展趋势和亚洲的特定市场,各国也在积极地制定出一个相互合作的约定以及培养出一个孤儿药良性发展的机制.在税收、以及流通领域对孤儿药作出的一定优惠措施,这种鼓励可以引起在制药和生物技术公司之间的孤儿药的开发和营销的革命.文本就孤儿药的发展现状,以及发展过程中出现的面临的问题,探讨了孤儿药在近几年的一个发展趋势.
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罕见病防治应当纳入医保
中华慈善总会罕见病救助办公室工作人员透露,在目前确认的五六千种罕见病中,绝大多数目前都无药可治,只有少部分有药可治,但这部分"孤儿药"基本依赖进口,价格非常昂贵,一般家庭难以承受.以治疗"戈谢病"的药物为例,一年的治疗费用约为20万美元,昂贵的治疗费用让许多患者只能放弃治疗.
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欧盟罕见病保障体系及启示
欧盟在2008 年正式从全欧洲的战略层面开展罕见病保障专项工作,已经形成的罕见病相关工作经验,非常值得中国借鉴.通过总结欧盟罕见病概况及孤儿药目录、罕见病组织结构与战略计划、罕见病筹资支付体系和服务提供等情况,分析欧盟罕见病保障体系的优缺点,提出我国开展罕见病保障工作的实施建议,如统一罕见病的合理定义、编码与目录;建立罕见病保障工作的组织架构,制定罕见病国家(地区)计划或政策,优化罕见病服务提供,建立可持续性的罕见病筹资体系,注重罕见病工作的综合全面性和地区差异性,为提高我国罕见病防治工作的保障力度和可持续性提供参考.
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澳大利亚救生药物计划及对我国罕见病医疗救助制度的启示
目的：：介绍澳大利亚救生药物计划，为完善我国罕见病医疗救助制度提供参考。方法：根据文献分析澳大利亚救生药物计划的主要内容和特点，并与国内罕见病医疗救助现状进行比较。结果：澳大利亚通过孤儿药资格认证和成本效益评估将符合条件的孤儿药纳入救生药物计划，并通过财政资助为罕见病患者提供免费的治疗药物。该计划规定了严格的孤儿药和患者纳入条件，建立了罕见病临床指南和专家咨询制度，并定期开展上市后再审查，提高了孤儿药的可及性。结论：我国应当借鉴澳大利亚经验，由国家主导罕见病和孤儿药的管理，在大病医疗保险的基础上探索符合我国国情的罕见病医疗救助制度。
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快速性心律失常“孤儿药”应用现状
根据美国国立卫生研究院（ NIH）和欧洲组织目前统计，全球约有130余种心血管罕见病，包括Brugada 综合征、长QT综合征、短QT 综合征、Ebstein畸形、致心律失常性右心室心肌病、糖原累积症、儿茶酚胺敏感性多形室性心动过速（ catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia ， CPVT ）等，绝大多数是遗传性疾病，易发生遗传性室性心律失常，猝死率极高。其预防、诊疗药物因市场需求少、临床研发成本高，极少被制药公司关注，因而被形象地称为“孤儿药”（ or-phan drug ）。“孤儿药”的研发和生产受到了极大阻碍，许多罕见病患者无药可医。甚至一些在国外被广泛用于治疗常见心血管疾病的一线基本药物，在我国却由于各种原因沦为“中国特色孤儿药”且引进困难，致使我国心血管领域“孤儿药”匮乏形势格外严峻。这种严重的供需矛盾和中外差别已成为一个关系我国国民健康的重大问题。下面就快速性心律失常“孤儿药”的应用现状作一综述。
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改变中国心血管疾病“孤儿药”现状刻不容缓
“孤儿药”（ orphan drug ）在国际上的通用定义是指用于预防、诊断、治疗罕见疾病或罕见状态的药物、疫苗或试剂。世界卫生组织将罕见疾病（ rare diseases ）定义为患病人数占总人口0.65％～1.00％的疾病或病变［1］，其中被美国国立卫生研究院（ NIH）认定的心血管系统罕见病就有130余种，包括长QT综合征、Brugada综合征、致心律失常性右室心肌病、儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（ catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia ，CPVT）、Ebstein畸形、糖原累积症、Danon病、Fabry病、左心发育不全综合征等等（ https：／／rarediseases.info.nih.gov／gard／categories ），绝大多数都是遗传性或有遗传倾向的疾病。由于“孤儿药”的商业利润极低，研发和生产成本根本无法通过销售得到回报，制药企业因无利可图而对这类药物缺乏兴趣，使得很多罕见病患者陷入无药可用的境地。这一现象在我国特别是在心血管疾病领域表现得尤为突出。
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家族性高胆固醇血症的药物治疗现状和进展
家族性高胆固醇血症(FH)是基因突变所致血脂紊乱,常见的致病基因有低密度脂蛋白(LDL)受体基因、载脂蛋白B(ApoB)基因、前蛋白转换酶枯草溶菌素9型(PCSK9)基因等.FH是早发冠心病的重要原因.诊断主要根据血清LDL-C升高、早发冠心病、黄色瘤、基因检查结果等.目前,治疗FH的药物主要是他汀类,可联合胆固醇吸收抑制剂或胆汁酸螯合剂.近年,多种新型降胆固醇药物已被批准用于FH的治疗,包括PCSK9抑制剂、微粒体甘油三酯转运蛋白(MTTP)抑制剂和ApoB合成抑制剂等.
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孤儿药研发相关的信息学研究进展
药物研发包括临床前研究和临床研究,在推动医药产业发展中发挥着至关重要的作用.由于研发各阶段投入成本高、周期长,药物毒性作用难预知等原因,新药开发的耗费巨大,成功率平均只有万分之一,周期可长达几年甚至几十年.而罕见病药物研发由于基因异质性高、病理机制未明、可参与临床试验的患者数量少等问题在药物研发上更是具有较大局限性.近年来信息学领域的飞速发展大大推动了药物研发的进程,基于计算机的理性药物设计、海量虚拟筛选、组合化学、高通量反应筛选系统等技术不断发展成熟,在新药研发的各个阶段均起到积极的促进作用;信息技术还有助于药物重定位这一新型药物开发模式的发展,通过药物警戒作用可对药物研发进行有效的反馈、补充.信息技术的发展还促进了药物研发模式向集成式研发转变.这对孤儿药研发起到了积极的促进作用.本文主要对孤儿药研发相关的信息学研究进展进行综述.
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患者组织在罕见病和孤儿药研发中的作用
由于罕见病患者人数少、临床数据缺乏、支持性资源不足等特点,患者组织在罕见病研究和孤儿药开发中的参与显得尤为重要.本文通过对国内外案例资料进行分析,阐明患者组织可以从促进患者注册登记、提供研究基金资助、为药物开发和临床试验提供支持、推动有利于罕见病和孤儿药的政策等方面对罕见病和孤儿药研发发挥积极作用.
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关于中国罕见病治疗药物的发展建议
孤儿药可及性问题已得到各国的高度关注,很多国家和地区从20世纪80年代开始就制定了专门的法律法规以促进其开发.目前孤儿药研发已成为各大制药公司进行产品开发的重要策略.中国目前尚未定义罕见病,孤儿药几乎完全依赖进口,其研发、引进、生产及销售等缺乏政策支持,已成为制约国家相关产业发展的瓶颈.本文拟对国内外罕见病及其治疗药物的发展现状作一综述,并对中国的孤儿药研发提出相应的建议,以期为国家相关部门制定政策提供一定参考.
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成骨不全症治疗新药研究进展
成骨不全症是以骨骼脆性增加、反复骨折为主要临床表现的遗传性骨病,属于诊断及治疗均面临挑战的罕见病,目前尚缺乏有效的针对病因的治疗策略.近年来研究显示双膦酸盐,甲状旁腺素氨基端片段,针对核因子KB受体活化因子配体、骨硬化素和转化生长因子-B等的单克隆抗体药物,有望增加骨密度、改善骨骼微结构且降低骨折风险.本文综述成骨不全症的治疗新药研究进展.
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罕见皮肤病与孤儿药
孤儿药是指用于治疗、预防或诊断某种罕见病的药物或疫苗.孤儿药因其受众较小,药物的注册和研发常有相应的扶持政策.皮肤罕见病种类众多,本文选取了皮肤科感染性皮肤病、代谢性皮肤病、自身免疫性皮肤病及遗传性皮肤病中的数种代表性疾病,并针对疾病的发病机制、治疗药物和治疗机制进行综述,以期能提高对皮肤科罕见病及孤儿药的认识.
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罕见病药物研究现状分析与展望
社会对罕见病关注的日益增加推动了政府关于罕见病立法的工作进展,一系列罕见病相关政策陆续出台.然而受经济、人口、社会保障水平等条件制约,中国罕见病的医疗保障和药物研究仍处于起步阶段.本文阐述并分析了罕见病药物研究的现状及未来的发展情况,为罕见病政策制订和产业发展提供参考.
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遗传代谢性疾病相关孤儿药研究进展
遗传代谢性疾病绝大部分为罕见病.由于此类罕见病的发病机制特殊,临床表型复杂,药物研发的针对性强.因此,本文以具体疾病为例,综述遗传代谢性疾病相关孤儿药的种类,主要包括酶反应相关疗法、底物减少疗法和小分子疗法等.除阐述FDA批准的孤儿药研究历史和相关特性之外,还列举了部分正处于研发阶段的药物,以及相关假说.希望能为此类疾病的孤儿药研发提供新的思路.
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罕见病研究与孤儿药研发
孤儿药缺乏一直是罕见病治疗中的瓶颈问题,孤儿药市场具有极高的商业潜力.目前全球范围内多个国际组织合作简化孤儿药专利申请过程,推动孤儿药研发、上市加速发展.中国国家罕见病注册系统(NRDRS)队列研究项目采用队列研究方法,可大程度地为孤儿药临床试验提供便利.罕见病发病机制的研究将为孤儿药的研发提供新的策略和切入点,尤其是孤儿药中的基因治疗和酶替代疗法,其作用靶点极大依赖于对罕见病致病机制的了解.除此之外,罕见病机制的研究也将推动常见疾病药物适应证拓展,使部分常见疾病药物重定位为孤儿药.相应地,罕见病致病机制也可能为常见疾病的新药开发提供新的作用靶点.对于经过临床试验验证治疗效果、但作用机制尚不清晰的新药,罕见病致病机制也可提供新的思路,从而有助于解释其作用机制.此外,由于孤儿药批准、上市速度远优于常见疾病药物,许多药物初作为孤儿药上市,但后期适应证拓展使其同样可用于治疗常见疾病,有力推动了制药产业的发展.在精准医学思想的指导下,随着中国NRDRS的建立及完善,罕见病基因型与表型之间的关系将日趋分明,这将有效助力孤儿药的研发,进而推动中国医药产业的整体迈进.
关键词： 罕见病 孤儿药 队列研究 精准医学 中国国家罕见病注册系统 -
国际孤儿药研发激励政策概述及其对中国的启示
孤儿药具有市场规模小、研发风险高的特点.为增强制药企业对孤儿药的研发意愿,多国政府制定了一系列的激励政策.本文主要以美国、欧盟和日本为代表,综述国外激励孤儿药研发的管理模式和政策法规,并对中国孤儿药的研发现状进行简要概述.在参考国际经验的基础上,提出对中国制定孤儿药研发政策的建议,以期为中国政府早日出台符合具体国情的孤儿药激励政策提供参考.
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肺动脉高压治疗药物研究进展
肺动脉高压(PAH)是一类以肺血管阻力进行性升高为特征的恶性心血管疾病,常因发生右心衰竭而导致死亡,预后差.1990年前为PAH传统药物治疗时代,主要为一般支持治疗及钙离子拮抗剂治疗;1990年后,PAH进入新药治疗时代,三大类靶向药物(前列环素及其衍生物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂)陆续问世,改善了PAH患者临床症状和运动耐量,使生存率提高.近年来,随着PAH发病机制研究的进展,更多新型治疗药物进入临床试验,有望应用于PAH的治疗.
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转甲状腺素蛋白淀粉样变药物治疗研究进展
转甲状腺素蛋白(TTTR)淀粉样变是由于TTR沉积所致的系统性疾病,周围神经及心脏是主要受累脏器,严重影响患者的生活质量和生命.目前的治疗方法有限,迫切需要有新型疗法延缓或者逆转疾病进展.TTR稳定药物,如二氟尼柳和氯苯唑酸可延缓神经病变的进展,但对心肌病变是否有效仍需进一步研究.清除已形成淀粉样物质的药物(多西环素/牛磺熊去氧胆酸和抗血清淀粉样物质P抗体)目前在早期研发阶段,一旦成功,将能用于任何类型的系统性淀粉样变.基因沉默(如反义寡核苷酸和小干扰RNA)技术目前正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验,初步显示能持续显著抑制突变和野生TFR合成,可能会进一步逆转淀粉样变.
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首个用于治疗类癌综合征腹泻的口服药物——XERMELO
特罗司他乙酯(telotristatetiprate,商品名XERMELO)是由莱斯康公司研制的口服色氨酸羟化酶抑制剂.2017年2月,美国FDA批准其用于类癌综合征腹泻的治疗.XERMELO作为孤儿药物,获得快速通道和优先审评资格,这是对发展罕见疾病药物的鼓励,同时也迈出了改善患者生活质量的重要一步.笔者就XERMELO的基本性质、作用机制、药动学、药效学、临床试验及不良反应等信息作一概述,希望能对医院临床用药提供帮助和指导.
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罕见病治疗国内外的研究现状
罕见病作为一组发病率低、病情重、诊断治疗复杂的疾病,是现代医学亟需攻破的难题之一.近年来,我国在罕见病研究、治疗与立法方面都取得了长足的进步,但与欧美等国相比,在罕见病治疗用药(孤儿药)的研发,政策法规完善,患者权益保障等方面仍存在较大差距.本文将对国内外罕见病及孤儿研究进展、相关政策法规等进行综述,以期为我国罕见病的防治提供参考.
