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后全基因组关联研究时代的机遇与挑战
自从2005年报道第一项视网膜黄斑变性的全基因组关联性研究(genome-wide association studies,GWAS)以来,利用GWAS策略进行复杂疾病关联分析的研究不断涌现.截止到2011年11月16日,包括国内在食管癌、胃癌和胰腺癌领域的研究[1-3],至今已有1449项GWAS公开发表,报道了5322个遗传变异与200多种疾病或性状的关联( http://www.genome.gov/GWAStudies/).
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AIDS相关全基因组关联研究进展
全基因组关联分析( genomewide association studies,GWAS)是应用人类基因组中数以百万计的单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism,SNP)为标记进行病例-对照关联分析,以期确定疾病相关基因、易感区域或疾病的标记物,从而探究复杂疾病遗传机制的方法[1].该研究建立在常见疾病具有常见变异的假设基础上,其基本思想是在一定规模的实验组和对照组中比较全基因组范围内所有SNP位点的等位基因或者基因型频率在某种疾病中出现的差异.若某SNP位点的等位基因或基因型在患病人群中出现的频率明显高于或低于对照组,则认为该位点与疾病间存在关联性,进而根据该位点在基因组中的位置和连锁不平衡关系推测可能的疾病易感基因.
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晚发性阿尔茨海默病全基因组关联研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是常见的神经退行 性疾病.临床表现为进行性学习记忆功能障碍和其他认知功能 损害.临床上以晚发性阿尔茨海默病(late-onset AD,LOAD)为 主.研究认为,LOAD 的发生是由于遗传、环境和免疫等多种因 素导致,其中60% ~80%发病危险和基因异常相联系[1] .载脂 蛋白E4(apolipoprotein E4,ApoE4)是目前惟一确定和LOAD 发 生相关的易感基因,ApoE4 基因携带者的LOAD 发病率是非携 带者的2 ~4 倍[2] .但是ApoE4 并不能解释所有的LOAD 的发 生,一种复杂疾病的发生大都是多基因的低频变异逐渐累积而 成的.以往常规的筛选候选基因的研究方法很难发现这些大量 低频变异位点.随着微阵列技术的发展,全基因组关联研究 (genome-wide association studies, GWAS) 可以帮助解决这个 问题[3] .
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重视高通量技术在神经分子遗传学研究中的应用
随着2003年人类基因组计划绘制的第1张人类基因组完整图谱及2005年国际人类基因组单体型图计划的完成,遗传学研究方法的创新驶入快车道.尤其是近5年来,高通量技术( high-throughput technology)的发展与应用突飞猛进,采用全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)筛选复杂疾病的易患基因取得了空前成功.
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乙型肝炎病毒相关终末期肝病的宿主遗传易感性研究进展
CHB 是全球性的公共卫生问题之一,我国 HBV 的流行及危害尤为严重。宿主感染 HBV 后,在不同的个体中引起不同的临床转归,包括感染后自然恢复、急性自限性感染、CHB、乙型肝炎肝硬化、肝细胞癌(HCC)及肝功能衰竭。临床结局的差异体现了宿主对 HBV 存在不同的遗传易感性。各种病因导致的肝功能衰竭、肝硬化及 HCC 常易并发严重威胁生命的并发症,如腹水、凝血功能紊乱及多器官功能衰竭等,内科救治难度大,病死率高,称为终末期肝病(end stage liver disease,ESLD )。近年,随着全基因组研究(genome-wide association studies,GWAS)的应用及双胞胎与家族研究成果的增多,宿主遗传因素与传染性疾病的关系成为研究热点[1-2]。在肝炎病毒感染方面,宿主相关易感基因的结构、免疫分子及信号通路的研究也取得了丰硕成果,并为临床工作带来裨益。如 IL-28β基因多态性影响丙型肝炎治疗效果,这一研究成果已广泛应用于对丙型肝炎患者预后的评估[3]。对于 HBV 相关 ESLD,越来越多的数据证实,其易感性与宿主自身遗传因素也有着不容忽视的关系。这些研究为 HBV 相关 ESLD 的预警、风险评估、早期诊断和干预措施提供了新的思路,对临床应用具有十分重大的意义。现就此展开综述,并对其研究前景进行展望。