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以HDAC为靶点的抗三阴性乳腺癌研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)异常高表达促进多种肿瘤的增殖、侵袭和转移,是新近鉴定的抗三阴性乳腺癌(TNBC)治疗靶点.近年来已研发多种HDAC抑制剂广泛用于抗肿瘤基础研究与临床治疗.本文综述了HDAC家族蛋白参与TNBC发生的分子机制和HDAC抑制剂用于抗TNBC治疗的研究进展,讨论了目前HDAC抑制剂的局限性、未来研发方向和以HDAC为靶点的抗TNBC研究新策略.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶 三阴性乳腺癌 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 -
组蛋白乙酰化/去乙酰化及其在恶性血液病中的研究进展
组蛋白乙酰化/去乙酰化是调控基因表达的重要方式之一.目前认为组蛋白乙酰化可促进基因表达,而组蛋白去乙酰化可抑制基因表达.组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过竞争性抑制组蛋白去乙酰化酶,使组蛋白乙酰化过程增强,促进基因的表达.白血病中许多染色体易位均涉及组蛋白去乙酰化酶或因组蛋白去乙酰化酶的活性异常,引起抑癌基因表达抑制或癌基因激活和过度表达,导致白血病的发生.在淋巴瘤的发病中,许多类型的淋巴瘤有明确的基因突变,可以产生一些新的基因,如bcl-6基因,导致淋巴瘤的发生.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDAIS)是一类抗恶性血液病的化疗新药.体内和体外实验均显示HDAIS可抑制白血病细胞、淋巴瘤细胞增殖,使细胞周期受阻,诱导肿瘤细胞的分化和/或凋亡.组蛋白去乙酰化酶抑制剂在抗恶性血液病中发挥重要的作用.
关键词： 组蛋白乙酰化 组蛋白去乙酰化 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 白血病 淋巴瘤 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗骨髓增生异常综合征
目前,常规药物治疗骨髓增生异常综合征(MDS)的效果并不显著,异基因造血干细胞移植也有一定的局限性.鉴于表观遗传学在MDS的发生和发展中具有重要作用,且表观遗传调控药组蛋白去乙酰化酶抑制剂已用于多种实体瘤的治疗,因而该抑制剂在MDS中的治疗作用也愈来愈受到关注.本文主要综述组蛋白去乙酰化酶抑制剂的作用机制,治疗MDS的基本原理和临床治疗的现状及进展.
关键词： 骨髓增生异常综合征 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 表观遗传学 -
西达本胺对人B淋巴瘤细胞株的作用及其机制研究
本研究旨在探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)西达本胺对3种B淋巴瘤细胞株Raji(Burkitt淋巴瘤)、Maver及Z-138(套细胞淋巴瘤)的抑制增殖和诱导凋亡的作用及其机制.以不同浓度的西达本胺及不同时间作用于体外培养的3种B淋巴瘤细胞,采用CCK-8法检测细胞的增殖；流式细胞术检测细胞的凋亡及线粒体膜电位；Western blot方法检测细胞内组蛋白H3、H4乙酰化水平及caspase-3蛋白的表达.结果表明,西达本胺可抑制这3种B淋巴瘤细胞的增殖,其抑制作用具有一定的时间和浓度依赖性,尤其能较早较快地抑制Z-138细胞的增殖；另外,西达本胺还可诱导3种B淋巴瘤细胞发生凋亡并引起细胞线粒体膜电位下降,Maver及Z-138细胞对西达本胺较Raji细胞更为敏感；西达本胺可以提高细胞内组蛋白H3、H4乙酰化水平及Maver和Z-138细胞的caspase-3活性.结论:西达本胺能够抑制B淋巴瘤细胞株的增殖,诱导细胞凋亡,其机制可能与西达本胺上调组蛋白H3、H4乙酰化水平,触发线粒体凋亡途径及活化caspase-3有关.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 西达本胺 B淋巴瘤细胞株 线粒体膜电位 组蛋白乙酰化 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA对树突状细胞成熟的影响及其机制
目的:本研究探讨新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA (Suberoylanilide hydroxamic acid)对健康人外周血单个核细胞(PBMNC)来源树突状细胞(DC)成熟的影响及其机制.方法:PBMNC取自健康志愿者的外周血,经贴壁处理后培养于含100 ng/ml rhGM-CSF、500 U/ml rhIL-4的RPMI 1640完全培养液中,用脂多糖(LPS)刺激经SAHA处理和未经处理的DC为实验组,并将不经LPS和SAHA处理的细胞设为对照组,在倒置显微镜下观察各组细胞形态学改变;流式细胞术检测各组DC表面抗原的表达情况;采用混合淋巴细胞培养法(MLC)观察各组DC对同种异体T淋巴细胞的刺激作用;应用凝胶电泳迁移变动测定法(EMSA)检测各组DC NF-κB通路的活化情况.结果:SAHA能够有效抑制LPS诱导的DC成熟,主要表现在经SAHA+ LPS处理的DC具有未成熟DC的形态学特征;经SAHA+ LPS处理组和对照组的DC表面抗原CD80、CD83、HLA-DR的表达量均低于单用LPS组(P＜0.01);SAHA+ LPS处理组和对照组的DC刺激同种异体淋巴细胞增殖的能力明显低于单用LPS刺激组(P＜0.01);电泳迁移变动检测(EMSA)实验结果提示,SAHA+ LPS处理的DC NF-κB活性显著下降.结论:SAHA能够有效抑制DC的成熟和对异基因T淋巴细胞的刺激作用,该作用与SAHA抑制DC NF-κB信号通路活化有关.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 SAHA 树突状细胞 NF-κB -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂对HL-60细胞和K562细胞的抗肿瘤作用
为了观察组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸(VPA)、曲古抑菌素(TSA)对K562细胞和HL-60细胞的抗肿瘤作用以及它们同全反式维甲酸(ATRA)之间的协同效应,采用绘制细胞生长曲线,计算半数抑制浓度(IC50)以及集落抑制试验等方法观察VPA,TSA以及全反式维甲酸(ATRA)在不同浓度或不同组合条件下对HL-60细胞和K562细胞的增殖抑制作用.采用细胞化学染色、分化抗原检测、细胞周期测定、联合NBT与MTT还原试验计算A(NBT)/A(MTT)值等方法分析细胞的分化或凋亡特点.结果显示,在体外培养体系中,VPA对HL-60细胞的IC50值低于对K562细胞的IC50值.ATRA能明显增强VPA、TSA对HL-60细胞以及VPA对K562细胞集落形成的抑制.HL-60经VPA处理后出现粒系表型,NBT还原率增加,CD11b表达增强,而K562细胞未显示分化迹象.结论:VPA和TSA抑制HL-60细胞增殖,VPA诱导HL-60细胞向粒系分化,这些作用均能被ATRA增强;VPA和TSA对K562细胞增殖抑制作用较弱,不能诱导K562细胞分化.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 丙戊酸 曲古抑菌素 HL-60细胞 K562细胞 -
PHI调控Molt-4细胞组蛋白甲基化诱导p15基因去甲基化后再表达
本研究探讨异硫氰酸苯己酯(PHI)对急性T淋巴细胞性白血病Molt-4细胞组蛋白H3K4、H3K9甲基化,及p15基因的去甲基化的调控作用及诱导沉默基因重新表达的机制.用Western blot方法检测PHI作用后Molt-4细胞的组蛋白H3K4、H3K9甲基化状态及P15蛋白的表达的变化;应用甲基化特异性聚合酶链反应(MSP)检测PHI作用前后Molt-4细胞株p15基因甲基化状态的变化;半定量逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测Molt-4细胞经过PHI处理后p15基因的mRNA的表达变化.结果表明,PHI作用于Molt-4细胞可增强组蛋白H3K4甲基化表达,抑制组蛋白H3K9甲基化表达,并呈浓度及时间依赖性;PHI作用于Molt-4细胞5天后,p15基因的甲基化程度减弱,p15基因的异常高甲基化现象被逆转,沉默的p15基因重新表达;p15 mRNA、P15蛋白表达增加,并呈浓度依赖性.结论:PHI可能通过特异性调节组蛋白H3K4、H3K9甲基化水平,引起染色体空间结构发生变化,使p15基因的CPG岛去甲基化,从而诱导p15基因重新表达.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA阻断MAPK信号通路并诱导HL-60细胞凋亡
本研究旨在探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂-SAHA(suberoylaniilde hydroxamic acid)诱导人急性髓性白血病细胞株HL-60凋亡的分子机制.采用MTT法,瑞氏-姬姆萨染色和Hoechst33342/PI荧光染色方法,检测SAHA对HL-60细胞生长的抑制作用及细胞的形态变化;通过流式细胞术、Western-blot方法测定HL-60细胞的周期变化以及多种信号蛋白的表达.结果表明:SAHA可以呈剂量时间依赖性抑制HL-60细胞的生长;经2 μmol/L SAHA处理12-48小时,HL-60细胞显示细胞周期被阻滞于G0/G1期;经Hoechst33342荧光染色后细胞核出现明显的凋亡小体结构;Western blot检测证实,SAHA作用HL-60细胞后caspase 3被激活,其底物蛋白聚ADP核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]发生剪切,细胞发生凋亡;对细胞凋亡相关信号转导通路P44/42 MAPK及PI3K/Akt检测结果表明,涉及MAPK信号通路的Raf及ERK激酶磷酸化受到明显抑制,而Akt及其下游mTOR激酶的活性没有明显改变.结论:SAHA对HL-60细胞的杀伤作用主要是通过诱导细胞凋亡实现,与细胞增殖相关的P44/42 MAPK信号通路被阻断是细胞凋亡发生的机制之一.
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丁酸钠激活TRAIL通路诱导白血病细胞凋亡机制的研究
本研究旨在探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACI)丁酸钠诱导白血病细胞凋亡的机制.应用流式细胞术检测白血病细胞NB4、U937和Jurkat的凋亡情况,并应用Western blot和RT-PCR方法分别检测TRAIL及其受体DR4/DR5细胞表面蛋白及mRNA的变化情况.结果表明:经HDACI处理后,白血病细胞TRAIL和DR5蛋白及mRNA表达均随时间延长而增加,而DR4没有变化.结论:丁酸钠诱导白血病细胞凋亡的机制是与上调TRAIL及DR5 mRNA的转录及蛋白表达密切相关的,而DR4可能不参与该凋亡过程.
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蛋白酶体抑制剂协同组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导T细胞淋巴瘤凋亡及其与蛋白聚集体关系的研究
本研究探讨蛋白酶体抑制剂硼替唑米(bortezomib)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)对T淋巴瘤细胞株Jurkat和Hut78的协同诱导凋亡作用,以及两药联合对蛋白聚集体形成的影响.硼替唑米(10 nmot/L)单药或硼替唑米(10 nmol/L)联合SAHA(2 μmol/L)处理Jurkat和Hut78细胞.应用台盼蓝拒染法计数细胞生长抑制率;细胞涂片观察细胞形态学改变;流式细胞术检测细胞凋亡变化;透射电子显微镜观察细胞凋亡和聚集体形成的超微结构特征.研究结果表明,与对照组和单用硼替唑米组比较,两药合用能够显著抑制Jurkat和Hut78细胞生长,促进细胞凋亡.流式结果显示,两药合用组的Jurkat和Hub78细胞凋亡细胞比例分别为(41.8±4.7)%和(72.7±11.7)%,显著高于对照组[(3.6±1.3)%和(7.0±1.9)%]和单用硼替唑米组[(6.3 4±2.3)%和(18.7±9.2)%](p均<0.01).超微结构显示,单用硼替唑米组细胞内多为典型的聚集体结构,两药合用组细胞内聚集体密度降低,数量减少甚至消失,且凋亡细胞明显增多.结论:蛋白酶体抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶抑制荆能有效诱导T淋巴瘤细胞凋亡,两药具有协同作用.硼替唑米促进聚集体形成,SAHA能破坏聚集体结构,是增强硼替唑米促凋亡效应的可能机制之一.
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曲古抑素A通过JAK/STAT信号通路对脑缺血-再灌注损伤的影响
目的 研究曲古抑素A (trichostatin-A,TSA)是否可以作用于JAK激酶/信号转导和转录激活因子(Janus kinase/Signal transducer and activator of transcription,JAK/STAT)信号通路对大鼠的脑缺血-再灌注损伤的影响.方法 36只健康雄性SD大鼠随机(随机数字法)分成3组(n=12):假手术组、缺血-再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)组、TSA处理组,采用大脑中动脉线栓法制作大鼠局灶性脑缺血-再灌注损伤模型,其中假手术组不进行线栓栓塞,TSA组栓塞前20min通过阴茎静脉注射TSA 0.05 mg/kg.3组制模成功后再灌注24 h,按照Longa 5分法进行大鼠神经功能缺损评定,脑切片TTC染色,ipp 6.0软件计算脑梗死体积百分比；每组随机取6只(n=6) Elisa检测JAK2蛋白的表达,其余6只(n=6)用于检测p-JAK2蛋白的表达.使用方差分析及非参数分析统计所得数据.结果 3组均有少量JAK2表达,组间差异无统计学意义(P=0.266)；与I/R组相比,TSA处理组神经学损伤评分降低(P =0.019),脑梗死体积缩小(P＜0.01),p-JAK2表达减少(P =0.009),组间差异有统计学意义.结论 TSA可一定程度地减轻脑缺血-再灌注损伤,发挥脑保护作用,这可能与TSA抑制p-JAK2介导的JAK/STAT信号通路有关.
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丙戊酸钠对肝癌SMMC-7721细胞增殖和细胞周期的影响及机制
目的:探讨丙戊酸钠(VPA)对人肝癌SMMC-7721细胞增殖、细胞周期及对p21WAF1/CIP1mRNA表达的影响.方法:实验分为空白对照组、PBS组、VPA0.2 mmol/L组、VPA 1.0 mmol/L组和VPA 5.0mmol/L组.不同浓度VPA干预人肝癌SMMC-7721细胞24 h、48 h和72 h,采用MTT法检测细胞存活率,流式细胞仪检测细胞周期;干预72 h后,用Real-time PCR法检测VPA干预72 h后p21 wAF1/CIP1mRNA的表达情况.结果:与空白对照组及PBS组比较,不同浓度的VPA作用24 h,48 h及72 h时组肝癌SMMC-7721细胞增殖均出现了不同程度抑制(请将具体数据列出来P＜0.05),随着VPA药物浓度升高,细胞增殖抑制作用逐渐增强,随作用时间延长,抑制程度逐渐增强(P＜0.05).随药物浓度升高,G1期细胞比例逐渐增多,S期细胞比例逐渐减少,细胞发生G0/G1期阻滞.VPA干预肝癌SMMC-7721细胞72 h后,VPA组p21WAF/CIP1mRNA表达较空白对照组及PBS组表达明显升高(请将具体数据列出来P＜0.01).结论:VPA可抑制人肝癌SMMC-7721细胞的增殖,且呈时间及剂量依赖性,并诱导出现G0/G1细胞周期阻滞,同时上调p21WAF1/CIP1mRNA的表达.
关键词： 丙戊酸钠 肝癌 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 增殖 细胞周期 -
肿瘤表观遗传学治疗研究进展
表观遗传学沉默几乎是人类恶性肿瘤的普遍特征,其影响涉及从肿瘤起始到进展的所有关键信号通路,靶向表观遗传学异常具有巨大潜力.近年来,表观遗传学治疗药物DNA甲基转移酶抑制剂与组蛋白去乙酰化酶抑制剂单独或与其他治疗相结合,在一些血源性肿瘤及实体瘤中获得了突出的疗效,正在实现从实验室到临床的快速转化.本文就表观遗传学治疗药物单独及与其他治疗相结合在肿瘤基础与临床研究中的相关进展作一综述,以便发现并确定进一步的研究方向,加速其向肿瘤临床的转化.
关键词： 肿瘤表观遗传学 DNA甲基转移酶抑制剂 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 治疗 -
蛋白质乙酰化与肝纤维化
蛋白质中赖氨酸ε氨基(Nε)乙酰化,是多肽侧链上氨基的乙酰化,由赖氨酸乙酰转移酶(acetyltransferases,KATs)催化.该过程是可逆的,去乙酰化是由组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)催化完成.Nε乙酰化(以下简称K乙酰化)是与磷酸化同等重要的蛋白质修饰,参与各种生理病理过程.蛋白乙酰化参与肿瘤,尤其是造血系统肿瘤的发生已有大量研究.近来,美国FDA批准HDACs抑制剂romidepsin(Istodax)和vorinostat(SAHA)用于临床治疗皮肤T细胞淋巴瘤.蛋白乙酰化与实体肿瘤和非肿瘤性疾病发生的关系必将会成为今后研究的热点,现将蛋白乙酰化在肝纤维化发生中的作用作一概述.
关键词： 蛋白质赖氨酸乙酰化 肝纤维化 肝星状细胞 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 -
组蛋白去乙酰化酶在结缔组织病中的作用
组蛋白的乙酰化状态影响基因的表达水平，受组蛋白乙酰化酶与组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases， HDACs）共同调控。细胞异常状态下，组蛋白去乙酰化酶活性明显增强，打破原有的基因表达平衡状态，导致一些影响细胞增殖和调控细胞周期的分子表达失衡，则会导致疾病的发生。越来越多的研究证实组蛋白可逆性的乙酰化和去乙酰化在免疫反应调节中具有重要作用。本文从组蛋白去乙酰化酶结构功能出发，综述其在结缔组织病中可能的作用。
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂 givinostat 对支气管哮喘小鼠气道炎症和气道高阻力的干预作用
目的：探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂givinostat对支气管哮喘（以下简称哮喘）小鼠气道炎症、气道重塑和气道高反应的干预作用。方法 BALB／C小鼠按随机数字表法随机分为健康对照组、哮喘组、地塞米松干预组和givinostat干预组，每组12只。测4组小鼠气道高反应性；计数4组小鼠支气管肺泡灌洗液（ BALF）中细胞总数和分类细胞数，以及IL－4、IL－5和IFNγ水平；取4组小鼠肺组织，观察病理改变；免疫组化和Western blot检测转化生长因子－β1（TGFβ1）和α－平滑肌肌动蛋白（α－SMA）表达。结果与哮喘组比，givinostat 干预组小鼠气道反应性降低（2．96±1．01比6．50±0．79，P＜0．05）；BALF中炎性细胞总数[（33．04±5．62）×104／ml 比（98．04±9．27）×104／ml]和嗜酸性粒细胞数[（9．17±2．33）×104／ml比（37．64±6．98）×104／ml]减少（P＜0．01），IL－4[（10．12±2．98）ng／ml 比（16．88±2．78）ng／ml]和IL－5[（27．09±3．62）ng／ml 比（37．86±7．34）ng／ml]水平下降（P＜0．05），IFNγ[（91．86±23．73）pg／ml 比（60．49±11．88）pg／ml]水平升高（P＞0．05）；肺组织气道周围炎性细胞浸润减轻，炎症评分[（1．60±0．69）分比（3．40±0．68）分]及炎性细胞数[（111．65±31．41）个比（601．25±186．85）个]降低（P＜0．01）；杯状细胞化生减少[（26．36±2．33）％比（57．21±11．56）％，P＜0．01]，胶原沉积面积减少[（52．77±7．58）μm2／μm 比（111．81±12．40）μm2／μm，P＜0．01]；肺组织中α－SMA和TGFβ1表达下降（P＜0．01）。结论 givinostat能缓解哮喘气道炎症、气道重塑和气道高反应，且疗效与糖皮质激素相似。
关键词： 哮喘 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 炎症 气道阻力 -
丁酸钠对重度烫伤大鼠心脏保护作用的研究
目的:探讨丁酸钠对重度烫伤大鼠心脏的保护作用.方法:雄性SD大鼠48只,随机分为假烫组、烫伤组和丁酸钠组(n=16).烫伤组和丁酸钠组采用沸水水浴法制作50％TBSA Ⅲ度烫伤动物模型,并于制模完成后即刻皮下分别注射丁酸钠400 mg/kg(丁酸钠组)或等体积生理盐水(烫伤组).假烫组以37℃水代替沸水.各组动物于烫伤后2.5 h和5.5 h从尾静脉注射异硫氰酸荧光素标记的葡聚糖蓝2.5 mg.伤后3h和6h,每组各取8只动物经腹主动脉穿刺取血,测定血浆肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平;同时取心肌组织标本,测定葡聚糖蓝含量,以反映心脏微血管通透性的变化,干/湿重法测定心肌组织含水率.结果:与假烫组相比,烫伤组大鼠伤后3h和6h,血浆CK-MB水平明显升高(P＜0.05);心脏微血管通透性和心肌组织含水率明显增加(P均＜0.05).丁酸钠组大鼠在烫伤后3h和6h,血浆CK-MB水平、心脏微血管通透性和心肌组织含水率虽然高于假烫组,但较烫伤组均明显降低(P均＜ 0.05).结论:丁酸钠能够降低大鼠心肌微血管通透性和组织含水率,对于严重烫伤引起的心肌损害有显著保护作用.
关键词： 烫伤 心脏 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 血管通透性 丁酸钠 -
伏立诺他对50%TBSAⅢ度烫伤大鼠脏器功能及血流量的影响
目的：：探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他(SAHA)对50%TBSA Ⅲ度烫伤大鼠器官功能及脏器血流量的影响。方法：雄性 SD大鼠48只,体重240~260 g,随机分为3组：①单烫组,于100℃水浴中背部浸泡15 s、腹部浸泡8 s,烫伤后,立即腹腔内注射0.25 ml 生理盐水；②SAHA组,烫伤后立即腹腔内注射0.25 ml SAHA注射液(7.5 mg/kg,溶于4 ml 生理盐水中)；③假烫组,37℃水浴浸泡后腹腔内注射0.25 ml 生理盐水。于伤后3 h和6 h采用多普勒血流仪测定肝、肾及小肠黏膜血流量,取腹主动脉血检测血清丙氨酸转氨酶(ALT)含量、肌酐(Cr)含量、肌酸激酶同工酶(CK-MB)活性、神经特异性烯醇化酶(NSE)含量和二胺氧化酶(DAO)活性。结果：伤后3 h,SAHA组肝、肾和小肠黏膜血流量显著高于单烫组(P均<0.05)；SAHA组6 h小肠黏膜血流量也显著高于单烫组(P<0.05)。SAHA 组伤后3 h Cr、NSE 含量和 DAO 活性显著低于单烫组(P 均<0.05),伤后6 h CK-MB、NSE 含量和 DAO 活性均显著低于单烫组(P 均<0.05)。结论：SAHA 能改善50%TBSAⅢ度烫伤大鼠器官功能指标以及腹腔脏器血流量,保护重要脏器功能。
关键词： 伏立诺他 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 烫伤 器官功能 血流量 -
丙戊酸钠对重度烧伤大鼠心脏和脑组织保护作用的量效关系研究
目的：研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸钠(VPA-Na)对重度烧伤大鼠脏器功能保护作用的量效关系,探讨VPA-Na有效且更加安全的应用剂量。方法：48只清洁级雄性SD大鼠随机分为4组：烫伤组和VPA-Na低、中、高剂量组,每组12只。采用80℃水浴浸泡背部15 s、双下肢15 s、腹部8 s的方法制备55%TBSAⅢ度烫伤模型,并经病理切片观察证实。制模后,烫伤组大鼠皮下注射生理盐水0.2 ml,VPA-Na低、中、高剂量组分别皮下注射VPA-NA 100、200和300 mg/kg。2 h后腹主动脉取血并取心、脑组织,采用全自动生化分析仪测定血浆肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平,酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆神经特异性烯醇化酶(NSE)水平,Western blot测定心、脑组织组蛋白 H3K9乙酰化(Ac-H3K9)水平。结果：低剂量 VPA-Na对烫伤大鼠血浆 CK-MB和 NSE 水平无明显影响(P>0.05),中、高剂量 VPA-Na可使其明显降低(P<0.05),高剂量 VPA-Na组血浆 CK-MB较中剂量组有所升高(P<0.05),但中、高剂量组间血浆 NSE水平差异无统计学意义(P>0.05)。VPA-Na 可以呈剂量依赖性提高心、脑组织中组蛋白 H3K9乙酰化水平(P<0.05),但高剂量与中剂量 VPA-Na对脑组织中组蛋白H3K9乙酰化水平的影响差异无显著性(P>0.05)。结论：VPA-Na 对重度烧伤大鼠心、脑组织的保护作用与剂量相关；大鼠重度烧伤后皮下注射200 mg/kg VPA-Na是有效保护心、脑功能且更加安全的剂量。
关键词： 丙戊酸钠 烧伤 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 -
组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展
核小体是真核生物染色质的基本单位,核小体的中部由4种组蛋白(H2A,H2B,H3,H4)各两分子形成八聚体,周围围绕DNA,尾部为组蛋白H1.核小体表面修饰与基因表达调控联系密切.组蛋白乙酰化是其中一种重要的共价修饰,通过招募染色体构型重建复合体引起染色体构型发生改变.染色体构型改变使高度螺旋的染色质变得相对松弛,便于转录因子与DNA结合.使组蛋白乙酰化的主要是组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACI).使组蛋白去乙酰化的酶称为组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC).通常认为,组蛋白的高乙酰化是转录活跃的一个标志,而低乙酰化则与转录抑制有关.本文仅就组蛋白乙酰化研究中涉及到的HAT、HDAC和HDACI的分类与在转录中的作用及HDACI的研究进展综述如下.
