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组蛋白去乙酰化酶介导PM2.5加重哮喘的研究
目的 探究PM2.5是否通过组蛋白乙酰化途径加重大鼠哮喘.方法 选择雄性SD大鼠45只,随机分为5组,分别为生理盐水对照组、哮喘组、PM25低、中、高剂量刺激哮喘组.采用qRT-PCR、Western blot方法分别检测HDAC1、HDAC2 mRNA及蛋白表达水平,ELISA、免疫组织化学法测定组蛋白H3 K9、H3K18乙酰化水平.结果 PM2.5中、高剂量刺激哮喘组HDAC2 mRNA水平、PM2.5中剂量刺激哮喘组HDAC1蛋白表达量、PM2.5高剂量刺激哮喘组HDAC2蛋白表达量均低于哮喘组(P＜0.05).PM2.5低、中、高剂量刺激哮喘组H3 K9 ac水平高于哮喘组(P＜0.05),PM2.5高剂量刺激哮喘组H3K18ac水平高于哮喘组、PM2.5低、中剂量刺激哮喘组(P＜0.05);H3 K9 ac、H3K18ac蛋白表达主要集中在支气管上皮细胞,哮喘组表达量高于生理盐水对照组(P＜0.05);PM2.5中、高剂量刺激哮喘组高于哮喘组(P＜0.05).结论 PM2.5可能通过降低HDAC2基因和HDAC1、HDAC2蛋白的表达,使组蛋白H3K9、H3K18乙酰化水平升高,从而加重大鼠哮喘.
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组蛋白去乙酰化酶sirtuin在帕金森病中的作用
帕金森病是一种中枢神经系统常见的退行性疾病,但其发病机制及影响因素一直以来都未清楚.近年来,作为疾病相关的修饰因素,第三类组蛋白去乙酰化酶sirtuin 被认为在帕金森的发病中扮演了一个重要的角色.本文将主要阐述sirtuin在帕金森病发病机制及疾病进展中的作用.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤研究进展
研究表明新型抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂( HDACi )能够通过阻滞细胞周期、诱导细胞凋亡、抑制血管新生、诱导自我吞噬等多种途径发挥抗肿瘤作用。本文就HDACi的抗肿瘤机制进行综述，为进一步明确肿瘤的病因和发病机制、制定更好的肿瘤防治方案提供理论依据。
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中医针刺治疗对COPD模型大鼠外周血HDAC2活性的影响
目的:观察针刺对COPD模型大鼠的治疗效果及对外周血中HDAC2活性的影响.方法:连续3周对熏烟法建立COPD模型大鼠进行针刺治疗,仪器检测大鼠肺的通气能力.3周后抽取大鼠外周静脉血,用活性荧光分析技术测定其中HDAC2酶活性;用ELISA法检测外周血中IL-10、IL-8和TNF-α的表达含量.结果:针刺治疗的大鼠,与模型组的大鼠相比,肺通气水平明显上升(P<0.05),外周血的HDAC2活性亦明显上升(P<0.05),但是炎症因子IL-10、IL-8和TNF-α的表达含量明显降低(P<0.05).结论:针刺治疗对于COPD模型大鼠具有疗效,结果也提示针刺疗效可能是通过调节HDAC2活性,从而消除炎症而起作用.
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姜黄素抑制HepG2细胞HDAC1活性及促进P21WAF1/CIP1表达的研究
目的:研究姜黄素(curcumin,Cur)对HepG2细胞组蛋白去乙酰化酶HDAC1的作用及细胞周期依赖激酶抑制剂P21WAF1/CIP1表达的影响,探讨Cur抗肿瘤的作用机制.方法:培养人肝癌细胞株HepG2,用Cur在不同浓度(6.25,12.5,25,50,100 μmol·L-1)和不同时间(4,8,16,24,48 h)点处理细胞,提取细胞总蛋白和mRNA,Western blot蛋白质印迹技术检测HDAC1和P21WAF1/CIP1蛋白表达,RT-PCR技术检测P21WAF1/CIP1 mRNA的表达水平.结果:Cur对HepG2细胞的半数抑制率(IC50)为25 μmol·L-1.IC50浓度作用4 h,HDAC1表达开始降低,降低作用呈时间依赖性;12.5 μmol·L-1,24 h可引起HDAC1水平降低,但在50～100 μmol·L-1时HDAC1的降低未见明显差别.Cur作用8 h时可见到P21WAF1/CIP1蛋白和mRNA均增加;作用效应呈明显时间和剂量依赖性.结论:Cur明显抑制HDAC1活性和表达,促进P21WAF1/CIP1蛋白和mRNA水平升高.抑制HDAC1活性和促进P21WAF1/CIP1增加可能是Cur抗肿瘤的机制之一.
关键词： 姜黄素 组蛋白去乙酰化酶 细胞周期依赖激酶抑制剂 HepG2细胞 -
曲古抑菌素A体内外杀伤卵巢癌细胞
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂曲古抑菌素A(TSA)在卵巢癌靶向治疗中的作用及机制.方法 以2种正常卵巢上皮细胞系IOSE-29和IOSE-329及3种卵巢癌细胞系ES-2、SKOV-3和OVCAR-8为研究对象,应用XTT法和流式细胞术检测TSA对卵巢癌细胞的抗增殖及诱导凋亡作用,并观察其体内疗效.结果 对比正常卵巢上皮,卵巢癌及其细胞系中HDAC6蛋白呈强阳性表达,其抑制剂TSA对ES-2,SKOV-3和OVCAR-8卵巢癌细胞系有明显杀伤作用,但正常卵巢上皮细胞对TSA不敏感,TSA处理组的卵巢癌细胞凋亡率和死亡率较未处理组高.体内实验表明:TSA处理组的ES-2裸鼠体内移植瘤生长速度较未处理组慢.结论 TSA可在体内外有效杀伤卵巢癌细胞,其机制部分是通过抑制HDAC6而实现的.
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SIRT在肠屏障中作用的研究进展
沉默信息调节子(SIRT)是一组保守的NAD+依赖的蛋白去乙酰化酶,参与调控细胞的基因稳定、代谢、衰老和凋亡等过程.研究表明,SIRT对肠屏障具有保护作用,其通过参与调节炎性因子的释放、肠上皮细胞间紧密连接蛋白的表达、改变肠道潘氏细胞和杯状细胞的数量等影响肠屏障的结构与功能.
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Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床
Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶(HDACs)及其相互作用分子在与临床相关的生物学过程中发挥着重要作用.近年来发现,Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶与临床心血管疾病、呼吸系统疾病和骨软骨疾病的发生、肿瘤进展以及药学研究等密切相关.本文就Ⅱ类HDACs与临床的关系进行了综述.
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以HDAC为靶点的抗三阴性乳腺癌研究进展
组蛋白去乙酰化酶(HDAC)异常高表达促进多种肿瘤的增殖、侵袭和转移,是新近鉴定的抗三阴性乳腺癌(TNBC)治疗靶点.近年来已研发多种HDAC抑制剂广泛用于抗肿瘤基础研究与临床治疗.本文综述了HDAC家族蛋白参与TNBC发生的分子机制和HDAC抑制剂用于抗TNBC治疗的研究进展,讨论了目前HDAC抑制剂的局限性、未来研发方向和以HDAC为靶点的抗TNBC研究新策略.
关键词： 组蛋白去乙酰化酶 三阴性乳腺癌 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 -
组蛋白去乙酰化酶2在烟雾致COPD大鼠肺组织中表达下降
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pneumonia dis-ease,COPD)是一种有多种炎性因子、炎性介子参与的气道慢性炎性反应疾病,其炎性反应过程复杂使病情反复迁延[1].组蛋白乙酰化酶(histone acetylase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶( histone deacetylase,HDAC)在各种炎性反应基因的表达中起重要作用.因此,COPD气道炎性反应可能与之变化所致的炎性反应基因表达增加有关.本实验使用烟熏制备COPD大鼠模型,探讨HDAC2和肺组织炎性变化之间的关系,为COPD治疗提供新途径.
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不同浓度曲古抑菌素A对鸡胚翅芽发育的影响
目的 观察组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂曲古抑菌素A(TSA)对鸡胚翅芽发育中某些基因表达水平的作用,探讨不同浓度TSA(75μmol/L、750 μmol/L、1.5mmol/L)对鸡胚翅芽发育的影响,提高我们对染色质结构重组和表观遗传对基因表达的调控作用,以及对正在开发的抗癌药物的认识. 方法以鸡胚翅芽作为实验模型,用TSA处理翅芽,对鸡胚胎实施原位杂交,检测与肌肉发育相关基因的表达,并采用硫酸耐尔蓝(Nile bluesulfate)法检测细胞凋亡状况. 结果 75 μmol/L TSA能够抑制与肌肉发生相关的基因MyoD和Myf5在鸡胚翅芽的表达,经TSA(75μmol/L)处理的胚胎没有发生明显的细胞凋亡.但是随着TSA药物浓度的提高,TSA(≥750μmol/L)不仅强烈抑制相关基因的表达,而且出现翅芽外部畸形(外形改变、体积缩小)以及细胞凋亡. 结论75μmol/LTSA调控某些重要的转录因子及有力地控制肌肉细胞的分化;高浓度TSA(≥750μmol/L)导致细胞凋亡和胚胎翅芽畸形;发育的鸡胚能够作为一个便利的,供体内研究药物(如HDAC抑制剂类等)的模型.
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早期高脂血症通过 Caspase-1-Sirtuin 1通路促进内皮细胞激活
Caspase-1具有促动脉粥样硬化的作用已经广为人知，但其是否帮助了血管内皮细胞（ECs）感知早期高脂血症并激活 ECs还尚不清楚。近的研究发现，脂肪组织代谢应激时，caspase-1特异剪切组蛋白去乙酰化酶 Sirt1。本文研究人员利用（ApoE －／－／caspase-1－／－）双敲小鼠模型，证明了 ECs 通过 caspase-1-sirtuin 1-activator protein-1（AP-1）通路感知早期高脂血症，导致内皮激活，招募单核细胞，动脉粥样硬化生成。
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曲古抑菌素A在肿瘤免疫治疗中的作用及机制
表观遗传学(epigenetic)修饰是基因表达调控的重要形式之一,即在不改变特定基因核苷酸序列的情况下,通过 DNA的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化的共价修饰作用使基因表达发生可遗传的变化,从而改变细胞功能[1].组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)是基于表观遗传学理论发现的一类新型抗肿瘤药物,因其广谱、高效、低毒,抗肿瘤效果良好,具有较好的应用前景.曲古抑菌素 A(trichostatin A,TSA)来源于链霉菌代谢产物,是早被应用于临床抗肿瘤治疗的 HDACi家族成员之一.TSA 以组蛋白去乙酰化酶(HDAC)为靶点,通过抑制 HDAC的活性,有效上调细胞中组蛋白乙酰化水平,促进细胞分化,阻滞细胞周期,诱导肿瘤细胞凋亡,从而促进抗肿瘤转录因子的转录及表达,调控相关信号通路,发挥抗肿瘤效应[2].
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组蛋白乙酰化及其与肿瘤的关系
真核细胞中染色质的基本单位核小体,由核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)、H1及DNA组成.核小体组装过程中,(H3/H4)2四聚体首先与DNA结合,随后两个H2A/H2B异二聚体,结合到(H3/H4)2结合处的5′和3′DNA上形成核小体.核小体结构修饰是DNA复制、转录、修复过程中的关键步骤.早在30多年前,Allfrey等已发现核心组蛋白N-端乙酰化能调节多种反式作用因子与核小体结合,从而影响基因转录.此后研究不断深入,发现组蛋白可有多种修饰方式:泛素化、磷酸化[1]、乙酰化[2]、甲基化等,它们单独(协同)调节基因转录[3].其中组蛋白乙酰化是解除核小体抑制作用的主要机制,受组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的调控.本文就组蛋白乙酰化与基因转录及其在肿瘤发生、发展中的作用作一综述.
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白念珠菌HDAC家族RPD3／HDA1介导组蛋白乙酰化修饰作用方式的初步研究
念珠菌是真菌感染性疾病重要的致病菌之一，念珠菌病主要包括黏膜病变、皮肤病变、系统性感染等，近年来有研究开始尝试从表观遗传学角度来探讨疾病的发病机制和治疗途径，但在医学真菌包括念珠菌方面的研究很少。组蛋白的乙酰化程度由两类酶决定，即组蛋白乙酰基转移酶（ histone acetyltransferases ， HAT）和组蛋白去乙酰化酶（ histone deacetylases ，HDAC）。现已知编码白念珠菌 HDAC 的基因主要包括：HDA1、RPD3、HOS1、HOS2、HOS3和SIR2，主要分为3类，Ⅰ类以RPD3为代表，Ⅱ类以HDA1为代表，Ⅲ类以SIR2为代表。
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A对脓毒症小鼠急性肺损伤的保护作用
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古霉素A (trichostatin A,TSA)对脓毒症急性肺损伤的保护作用.方法 建立盲肠结扎穿孔(cecal ligation and puncture,CLP)诱导的脓毒症小鼠模型.取90只清洁级雄性BALB/c小鼠,按随机数字表法分为假手术组(Sham组)、脓毒症组(CLP组)、脓毒症+DMSO(二甲基亚砜)组(DMSO组)、脓毒症+TSA(1 mg组)、脓毒症+TSA(5 mg组)、脓毒症+TSA(10 mg组),每组15只小鼠.TSA组在CLP术前12h进行腹腔注射TSA(1,5,10 mg/kg).假手术组仅行开腹,不予以结扎穿孔.术后24 h收集标本,酶联免疫吸附法(ELISA)检测支气管肺泡灌洗液中(bronchial alveolar lavage fluid,BALF)肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β (IL-1β)水平;留取肺组织,测定肺组织湿/干比(W/D);苏木精-伊红(HE)染色观察肺组织病理学改变;TUNEL法检测肺组织细胞凋亡,蛋白免疫印迹法(Westernblot)检测肺组织凋亡蛋白的表达.另外120只小鼠用于观察各组小鼠生存率.采用SPSS 23.0统计软件,两组样本比较采用独立样本t检验,多组间比较采用单因素方差分析检验.小鼠生存率采用Log-rank检验进行单因素分析.结果 与假手术组相比,CLP组W/D(P=0.021)、TNF-α(P=0.0001)、IL-1β(P=0.000 6)、病理评分(P=0.001 6)、肺组织凋亡指数(P=0.000 9)、凋亡蛋白(P＜0.05)明显升高,而小鼠生存率下降(P=0.000 1).与DMSO组相比,TSA干预组W/D、TNF-α、IL-1β、病理评分、肺组织凋亡指数、凋亡蛋白明显下降(P＜0.05),TSA 10 mg干预组生存率明显升高(P=0.007 2).结论 TSA对脓毒症急性肺损伤具有保护作用,其机制可能是通过降低炎症反应和减少细胞凋亡.
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鞘内注射HDAC抑制剂增加持续性术后痛大鼠 脊髓TNF-α的含量
目的:研究鞘内注射组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)抑制剂对皮肤/肌肉切口和牵拉(skin/muscle incision and retraction,SMIR)持续性术后痛大鼠脊髓肿瘤坏死因子α(tumor necro-sis factorα,TNF-α)含量的影响.方法:清洁级健康雄性SD大鼠64只,采用随机数字表法随机分为8组(n=8/组),假手术+人工脑脊液组(Ⅰ组),假手术+二甲基亚砜组(Ⅱ组),假手术+辛二酰苯胺异羟肟酸(suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)组(Ⅲ组),假手术+曲古菌素A(Trichostatin A,TSA)组(Ⅳ组),SMIR+人工脑脊液组(Ⅴ组),SMIR+二甲基亚砜组(Ⅵ组),SMIR+SAHA组(Ⅶ组)和SMIR+TSA组(Ⅷ组).结果:与Ⅰ组和T0比较,Ⅴ-Ⅷ组在T2-5时MWT明显下降(P<0.05),T4时脊髓TNF-α含量明显升高(P<0.05);与Ⅴ组比较,Ⅶ-Ⅷ组在T3-5时MWT明显升高(P<0.05),T4时脊髓TNF-α含量明显下降(P<0.05).结论:鞘内给予HDAC抑制剂对持续性术后痛大鼠具有镇痛作用,持续性术后痛时脊髓TNF-α含量增加可能与组蛋白乙酰化异常调节有关.
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miR-1与肿瘤
MicroRNAs (miRNAs)是近年来发现于真核细胞中的一类长21～22个核苷酸的内源性非编码小RNA分子,它们由相应的基因编码,转录后通过一系列加工过程,形成成熟的miRNA分子.成熟的miRNA通过与靶mRNA的3'非编码区(3UTR)结合,抑制mRNA的翻译或影响mRNA的稳定性,从而调节基因表达,在个体发育、细胞增殖、凋亡和肿瘤发生等过程中发挥了重要的调控作用[1].据估计,30％的人类基因受到miRNAs调控,这也表明miRNAs可能影响所有的信号途径[2].其中,miR-1存在于大多数动物种系,特异性表达于心肌和骨骼肌细胞,通过作用于组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)而促进成肌细胞分化,抑制细胞扩增,近年来研究发现其与肿瘤发生发展也密切相关,本文将就上述问题进行系统阐述.
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组蛋白去乙酰化酶基因RNAi抑制大鼠血管平滑肌细胞的增殖与迁移
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶(HDAC)对大鼠血管平滑肌细胞(VSMC)增殖及迁移的影响.方法 采用DNA重组技术构建抑制HDAC基因RNAi载体,将其转染到分离培养的Wistar大鼠VSMC中抑制其表达,并检测其细胞生物学改变.结果 测序结果表明所构建的RNAi载体包含有正确的片段插入.将该载体转染VSMC后,经荧光定量PCR、免疫印迹检测其HDACl基因表达受到明显抑制,大抑制效率为55 %,且组蛋白H3乙酰化水平明显升高.RNAi抑制HDACl蛋白表达后,VSMC倍增时间增加、细胞迁移率下降.结论HDAC基因RNAi抑制大鼠VSMC的增殖与迁移,提示组蛋白去乙酰化在VSMC的增殖与迁移中发挥重要的作用.
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组蛋白去乙酰化酶与血管重建
病理性的血管重建是一类由多种因子和多种细胞参与的复杂过程,在动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病中普遍存在.组蛋白去乙酰化酶(HDACs)作为一类重要的染色体结构调节酶类,几乎参与所有的细胞生化过程.传统的HDACs研究主要集中在其抗肿瘤的作用上,但近来有大量报道表明,HDACs在血管重建中也起到重要的作用.本综述总结了HDACs与新生血管形成的关系,包括其对内皮细胞的增殖、迁移、生存和分化的影响.此外,HDACs的抑制剂具有较明显的抑制新生血管形成的作用,是一种全新的肿瘤治疗和抗血管增生途径.因此,探讨HDACs参与血管重建的机制将为动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病的治疗提供新的方向.
