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曲古抑菌素A促进大鼠骨髓间充质于细胞向心肌样细胞分化
目的 观察不同浓度曲古抑菌素A(TSA)对骨髓间充质干细胞(MSCs)向心肌样细胞分化的作用,寻求适宜有效的干预条件.方法 不同浓度TSA对MSCa进行不同时间干预,测定去乙酰化酶活性;相差显微镜下观察其形态;荧光免疫组化鉴定心肌特征性肌钙蛋白T(cTnT)的表达;RT-PCR检测Nkx-2.5、GATA-4的表达.结果 在300 nmol/L干预24 h时去乙酰化酶活性低;cTnT及Nkx-2.5、GATA-4基因表达随干预浓度增加而逐渐增强,在300 nmol/L干预24 h时表达均趋于稳定.结论 TSA在体外适宜的浓度下可促进MSCs向心肌样细胞分化.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗胰腺炎的研究进展
胰腺是重要的消化和内分泌器官,当胰腺发生急性或慢性炎症时,将导致其结构破坏和功能紊乱,严重危及患者健康与生命。目前认为,胆源性、胆汁逆流、胰管内高压或酒精等各种致病因素导致的重症急性胰腺炎,其发病过程中均存在胰酶大量激活,胰腺坏死产物迅速诱导产生大量促炎细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF?α)、白细胞介素1β(IL?1β)、IL?6及IL?8等,引起细胞黏附分子上调和白细胞活化等一系列连锁和放大反应,这种不可逆的促炎因子刺激物大量释放以及效应细胞的活化即“瀑布样效应”,引起胰腺外器官损伤,终导致重症患者发生全身炎症反应综合征和多器官功能障碍。促炎细胞因子是重症急性胰腺炎从胰腺局部病变迅速发展为全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征的关键所在。因此,积极控制促炎细胞因子表达成为治疗重症急性胰腺炎的关键。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)是一类抑制组蛋白去乙酰化的有机化合物,通过改变组蛋白乙酰化程度调控基因表达。临床研究发现,HDACi可参与炎性反应、组织细胞损伤、纤维化等一系列病理生理过程,发挥组织器官保护作用[1]。本文对HDACi的作用机制及与其胰腺炎的关系进行综述,旨在为胰腺炎的临床治疗提供参考。
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丙戊酸联合替西罗莫司抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生长的机制研究
本研究探讨联合应用短链脂肪酸类去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司(TEM)抑制弥漫大B淋巴瘤细胞生长的机制.应用MTT法检测细胞增殖抑制率,瑞氏染色检测细胞形态学改变,流式细胞术检测细胞凋亡、周期及自噬相关蛋白,透射电子显微镜检测细胞超微结构变化,蛋白质印迹法检测相关蛋白水平.结果表明,单用VPA和TEM均可抑制淋巴瘤细胞增殖,两药合用抑制作用更为显著;流式细胞术检测结果显示,两药联合后可阻断细胞周期,引起自噬相关蛋白LC3表达增高;电子显微镜检测进一步证实,经VPA及TEM处理后的细胞出现自噬体和自噬溶酶体,两药合用时自噬现象更为显著;蛋白质免疫印迹证实,自噬通路相关蛋白的表达发生改变;经VPA处理后HDAC1和HDAC3表达下调,组蛋白乙酰化水平升高,表明VPA可通过表观遗传学调控影响淋巴瘤细胞增殖、促进其自噬.结论:VPA和TEM在阻断淋巴瘤细胞增殖、促进细胞自噬方面具有协同效应,为药物联合治疗提供了新的理论基础,具有良好的临床应用前景.
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曲古抑菌素A在肿瘤免疫治疗中的作用及机制
表观遗传学(epigenetic)修饰是基因表达调控的重要形式之一,即在不改变特定基因核苷酸序列的情况下,通过 DNA的乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化的共价修饰作用使基因表达发生可遗传的变化,从而改变细胞功能[1].组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor,HDACi)是基于表观遗传学理论发现的一类新型抗肿瘤药物,因其广谱、高效、低毒,抗肿瘤效果良好,具有较好的应用前景.曲古抑菌素 A(trichostatin A,TSA)来源于链霉菌代谢产物,是早被应用于临床抗肿瘤治疗的 HDACi家族成员之一.TSA 以组蛋白去乙酰化酶(HDAC)为靶点,通过抑制 HDAC的活性,有效上调细胞中组蛋白乙酰化水平,促进细胞分化,阻滞细胞周期,诱导肿瘤细胞凋亡,从而促进抗肿瘤转录因子的转录及表达,调控相关信号通路,发挥抗肿瘤效应[2].
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂减轻阿霉素引起的大鼠心肌损伤
目的::探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA对阿霉素( Adriamycin,ADR)引起的心肌损伤的保护作用。方法:健康雄性SD大鼠随机分为4组:生理盐水对照组( CON)、ADR处理组( ADR)、TSA处理组(TSA)、TSA和ADR共处理组(TSA+ADR)。 ADR组腹腔一次性注射ADR(20mg/kg);TSA组一次性腹腔注射TSA(0.1 mg/kg);TSA+ADR组在注射ADR的前一天一次性腹腔注射TSA,一天后腹腔一次性注射ADR;CON组同期腹腔注射同等体积的生理盐水。处理后继续饲养15天。大鼠麻醉后在体测量左心室功能参数,然后取心脏行HE染色,tunel染色观察心肌的形态学变化。结果:ADR可明显降低大鼠左室收缩峰压LVSP、左室发展压LVDP、收缩期左室压力上升大速率+DP/dt和舒张期左室压力下降大速率DP/dt;提高大鼠左室舒张末期压LVEDP;不改变基础血压和心率;阿霉素( ADR)可造成明显心肌形态学损伤,从用药第5天开始心肌凋亡细胞明显增多。第十四天大量心肌细胞凋亡,光镜可见心肌细胞核固缩和碎裂, tunel染色凋亡率增加,达30%以上。预先给予组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA,可以抑制ADR引起的心肌形态学损伤,减少凋亡细胞。 TSA预处理可以明显阻断阿霉素的上述效应。结论:本研究证实ADR处理可导致大鼠心功能明显下降,心肌出现形态学改变;组蛋白去乙酰化酶抑制剂TSA预处理可以改善由ADR引起的心功能及形态学损伤。本研究结果为有效消除ADR等化疗药物的心脏毒性提供了实验依据。
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在膀胱肿瘤中的研究进展
膀胱肿瘤是常见的泌尿生殖系统肿瘤之一,其特点是易复发与转移。降低膀胱肿瘤的复发与进展,提高膀胱肿瘤患者的生存时间与生活质量一直是临床重要研究方向。组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为新一代的抗肿瘤药物,目前正成为肿瘤化学治疗领域的热点研究内容之一。研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂在膀胱肿瘤中的作用机制将为指导临床对膀胱癌的治疗提供新的思路和方法。本文将就组蛋白去乙酰化酶抑制剂在膀胱肿瘤中的作用及其机制的研究进展进行阐述。
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曲古抑菌素A对恶性淋巴瘤抗癌作用的研究
组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)为新一代具有广泛应用前景的抗肿瘤药,可抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞分化和凋亡,并可发挥免疫调节作用[1].曲古抑菌素A(TSA)源自链霉菌代谢产物,先作为抗真菌药物使用,近来研究表明其具有明显的HDACI活性,对肝癌、胃癌、口腔癌及神经母细胞瘤等肿瘤细胞具有明显的细胞毒作用[2],然而有关其对淋巴瘤细胞生长作用的报道较少.本实验主要研究TSA对B细胞非霍奇金淋巴瘤的Raji细胞与正常人外周血单个核细胞(NPBMNC)的细胞毒作用.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗炎机制的研究进展
组蛋白乙酰转移酶(HATs )和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过对组蛋白氮端氨基酸残基进行乙酰化或去乙酰化,调节组蛋白的乙酰化水平,进而调控基因表达,对维持细胞正常功能有重要作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是一类在转录水平调控基因表达的化合物,通过诱导组蛋白过乙酰化,引起染色体重建、细胞周期停滞、诱导细胞分化和凋亡以及调节转录因子活化和抑制等一系列生物学效应,具有神经保护、抗氧化、脏器保护、抗炎等作用[1-2]。炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应,炎症因子能引起白细胞和血小板聚集致感染部位,造成内皮细胞损伤,血管通透性增加,炎症反应失控可引起组织损伤、多器官功能损害,甚至发展到多器官功能衰竭[3]。现就 HDACIs在炎症发生发展过程中的几条主要信号通路的调控机制作一综述。
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗休克作用及其机制的研究进展
低血容量性及脓毒性休克是创伤及危重病患者致死、致残的重要原因之一。目前,对休克患者的救治手段主要包括液体复苏及外科手术控制出血。但是,在战争或突发事故及灾害(如火灾、地震、恐怖袭击等)现场,短时间内常出现批量伤员,而且现场环境恶劣、医疗资源匮乏、交通不便,常规抗休克手段往往难以及时实施,这将使伤员的致死、致残率大大升高。如何用简单的措施或药物提高伤员对休克的耐受能力,保护重要器官的功能,延长伤员的存活时间,为安全转运和后续治疗争取时间,是一项亟待研究的课题[1]。近年来研究发现,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)能提高细胞对缺血、炎症等打击的耐受能力,保护机体各重要脏器功能,延长低血容量性休克及脓毒性休克动物生存时间。本文就近年来有关 HDACIs抗休克的相关研究进展简要综述如下。
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂在器官移植中的研究进展
真核生物细胞核内组蛋白在被乙酰化修饰后可引起结构的改变,影响与DNA的结合,组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白去乙酰化酶而发挥生物学作用,具有较强的免疫抑制作用,参与了免疫应答的许多过程及免疫功能的调节.本文从组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类、作用机制及对免疫细胞、免疫分子及在器官移植方面的应用等方面做一综述.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗肿瘤的机制和临床应用研究进展
基因有序的转录调控是机体细胞维持正常功能的前提,如果基因转录调控功能紊乱,细胞可能发生癌变.核心组蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因调控密切相关,而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是一对功能相互拮抗的蛋白酶--组蛋白乙酰化转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC),它们各自形成的基因转录调控复合物,分别称为辅助激活因子(CoA)和辅助抑制因子(CoR).
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去乙酰化酶抑制剂诱导白血病细胞凋亡过程中Daxx的表达变化
Daxx是新近发现的细胞核内的一种新型转录调控蛋白,有研究表明它参与fas通路诱导的凋亡,我们在白血病细胞系HL-60和K562中观察了组蛋白去乙酰化酶抑制剂丁酸钠和曲古抑菌素A(TSA)诱导白血病细胞凋亡过程中Daxx蛋白表达情况.
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去乙酰化酶抑制剂VPA对巨噬细胞极化过程的影响
目的:本研究通过分析去乙酰化酶抑制剂对巨噬细胞极化过程中组蛋白修饰的影响,以及对巨噬细胞极化过程的影响,分析去乙酰化酶抑制剂是否可以通过改变巨噬细胞的组蛋白修饰,进而影响巨噬细胞极化的过程,旨在为治疗自身免疫性疾病提供新的思路。方法:利用脂多糖( Lipopolysaccharide ,LPS)和干扰素γ( Interferon-γ,IFN-γ)诱导J774.1巨噬细胞24 h,白细胞介素4(Interleukin -4,IL-4)诱导J774.1巨噬细胞24 h,并在诱导过程中加入2 mmol/L丙戊酸(Valproic acid, VPA),收集巨噬细胞,实时免疫荧光定量PCR和ELISA法检测巨噬细胞极化的特异性标记基因的表达,流式细胞术和细胞免疫荧光法检测组蛋白修饰情况。结果:J774.1细胞经LPS和IFN-γ诱导24 h极化为M1型巨噬细胞;经IL-4刺激24 h极化为M2型巨噬细胞,VPA处理后的M1型巨噬细胞组蛋白H3K9的乙酰化程度升高,标记基因白细胞介素6(Interleukin-6,IL-6)、诱导性一氧化氮合酶(Inducible nitric oxide synthase,iNOS)、CC趋化因子配体2[Chemokine(C-C motif ) ligand 2,CCL2]的表达量降低,CD86的表达量升高;VPA处理后的M2型巨噬细胞组蛋白H3K9的乙酰化程度也升高,标记基因精氨酸酶( Arginase-1,Arg-1)、Fizz-1(Found in inflammatory zone-1,Fizz-1)、甘露糖受体(CD206)、Ym1的表达量升高。结论:巨噬细胞的极化状态和组蛋白的修饰具有一定的相关性,VPA在M1型巨噬细胞诱导体系中可以促使M1型巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化,但是在M2型巨噬细胞诱导体系中,却抑制了M1型巨噬细胞的特异性基因的表达。
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肿瘤化疗药物中的表遗传药理学研究
表遗传事件与肿瘤的发生、发展密不可分.近年来,对肿瘤化疗药物的研究已不再局限于原有单独使用经典的化疗药物,而发展到从表遗传药理(epigenetic pharmacology)角度进行单独或联合用药的深入研究.现就与表遗传药理相关的甲基化抑制剂、去乙酰化酶抑制剂、两者联合使用及其与经典化疗药物联合应用的研究进展进行综述.
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乙酰化与子宫内膜癌关系的研究进展
子宫内膜癌是与代谢综合征密切相关的恶性肿瘤,蛋白质的乙酰化修饰与肿瘤和代谢疾病的发生均有密切联系.乙酰转移酶和去乙酰化酶共同维持乙酰化水平的平衡状态,一旦平衡因细胞内外环境刺激而打破,直接导致癌症(如子宫内膜癌)发生.缺乏孕激素抵抗的过量雌激素和以胰岛素抵抗为核心的代谢综合征是子宫内膜癌的两大易感因素,乙酰化修饰对二者的影响,间接引起子宫内膜癌发生.
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伏立诺他合成路线图解
伏立诺他(vorinostat,1),化学名为N-羟基-N’-苯基辛二酰胺,是美国默克公司开发的首个组蛋白去乙酰化酶抑制剂,2006年10月美国FDA批准上市,用于治疗持续、恶化或在用其他药治疗期间或之后复发的皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL),商品名Zolinza.本品可在纳摩尔浓度下抑制组蛋白去乙酰化酶,造成肿瘤细胞转录过程异常,进而诱导肿瘤细胞周期停止、分化甚至死亡[1-3].
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曲古抑菌素A对恶性黑素瘤的抗癌作用
组蛋白乙酰化和去乙酰化在基因的转录调控中发挥着重要作用,组蛋白乙酰化水平由组蛋白乙酰化酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的动态平衡调节.HAT和HDAC的异常与肿瘤的发生有着密切的关系[1].近年来大量研究表明,组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACI)可抑制肿瘤细胞增殖,诱导肿瘤细胞分化和凋亡,并可发挥免疫调节作用,是新一代具有广泛应用前景的抗肿瘤药[2].曲古抑菌素A源自链霉菌代谢产物,先作为抗真菌药物使用,近来研究表明其具有明显的组蛋白去乙酰化酶抑制剂活性,对肝癌、胃癌、口腔癌及人神经母细胞瘤等肿瘤细胞具有明显的细胞毒作用[3].本实验主要研究曲古抑菌素A对恶性黑素瘤细胞A375的细胞毒作用并对比研究曲古抑菌素A对A375和正常黑素细胞的细胞毒性.
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不同浓度 LBH589对人前列腺癌 PC3细胞增殖、EZH2 mRNA 及蛋白表达的影响
目的:观察不同浓度组蛋白去乙酰化酶抑制剂LBH589对人前列腺癌PC3细胞增殖、EZH2 mRNA及蛋白表达的影响。方法选择1、10、100 nmol/L的LBH589处理PC3细胞,采用MTT法测算细胞增殖抑制率,实时定量PCR、Western blotting法分别检测细胞EZH2的mRNA和蛋白。结果随着浓度和时间的增加, LBH589对PC3细胞的抑制作用呈现明显的时间-剂量关系( P均<0.05)。相同时间时,随着LBH589浓度的增加,PC3细胞EZH2的mRNA、蛋白表达逐渐降低(P均<0.05);相同浓度时,随着时间的延长,PC3细胞EZH2的mRNA、蛋白表达逐渐降低(P均<0.05)。结论 LBH589可抑制PC3细胞的增殖,同时可使细胞EZH2的mRNA及蛋白表达降低,且随着浓度的增加作用增强。
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂曲古抑菌素A对小鼠T细胞的影响
以环磷酰胺(CTX)作为阳性对照组,生理盐水作为阴性对照,采用不同浓度曲古抑菌素A(TSA)作用于小鼠,以荧光标记的单克隆抗体分别作用于小鼠外周血及脾脏中T淋巴细胞,流式细胞仪观察T细胞数量及CD+4和CD+8亚群的变化情况.结果 TSA可以显著减少外周血及脾脏中T淋巴细胞数量,且与浓度相关,同时TSA还引起T细胞亚群CD+4和CD+8 T细胞数量减少,同时也减少了CD+4/ CD+8比值.本实验为应用TSA抑制T细胞的免疫应答和诱导免疫耐受提供了依据.
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去乙酰化酶抑制剂HDACIs抗胶质瘤研究进展
DNA甲基化和组蛋白乙酰化是表观遗传学经典的调节途径.其中,组蛋白乙酰化途径在脑胶质瘤发生过程中起到重要作用,并受组蛋白乙酰基转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)两类酶调节.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDAC inhibitors,HDACIs)可以通过改变细胞内组蛋白乙酰化程度改变染色质空间结构,从而抑制目的基因转录,对肿瘤发生起到关键作用.本文就组蛋白乙酰化修饰与脑胶质瘤的关系及HDACIs在脑胶质瘤治疗中的应用进行综述.