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丙戊酸联合替西罗莫司抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生长的机制研究
本研究探讨联合应用短链脂肪酸类去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司(TEM)抑制弥漫大B淋巴瘤细胞生长的机制.应用MTT法检测细胞增殖抑制率,瑞氏染色检测细胞形态学改变,流式细胞术检测细胞凋亡、周期及自噬相关蛋白,透射电子显微镜检测细胞超微结构变化,蛋白质印迹法检测相关蛋白水平.结果表明,单用VPA和TEM均可抑制淋巴瘤细胞增殖,两药合用抑制作用更为显著;流式细胞术检测结果显示,两药联合后可阻断细胞周期,引起自噬相关蛋白LC3表达增高;电子显微镜检测进一步证实,经VPA及TEM处理后的细胞出现自噬体和自噬溶酶体,两药合用时自噬现象更为显著;蛋白质免疫印迹证实,自噬通路相关蛋白的表达发生改变;经VPA处理后HDAC1和HDAC3表达下调,组蛋白乙酰化水平升高,表明VPA可通过表观遗传学调控影响淋巴瘤细胞增殖、促进其自噬.结论:VPA和TEM在阻断淋巴瘤细胞增殖、促进细胞自噬方面具有协同效应,为药物联合治疗提供了新的理论基础,具有良好的临床应用前景.
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替西罗莫司与顺铂联合应用对膀胱癌增殖的影响
目的 分析替西罗莫司(CCI-779)与顺铂(DDP)联合应用对膀胱癌增殖的影响,探讨其协同作用机制.方法 2011年3-10月,采用噻唑蓝法检测CCI-779、DDP及CCI-779联合DDP对膀胱癌T24细胞生长的抑制作用,蛋白质印迹法检测T24细胞p-mTOR、p-p70S6K、p21蛋白的表达;制作小鼠膀胱癌皮下移植瘤动物模型,检测CCI-779、DDP及CCI-779联合DDP对移植瘤的抑制作用,TUNEL法检测移植瘤细胞凋亡,免疫组化检测Ki-67蛋白的表达.结果 在体外实验中,CCI-779、DDP单用能够抑制膀胱癌T24细胞的增殖,呈时间和浓度依赖性,两者联合应用能够明显增加对T24细胞的抑制作用;75 nmol/L浓度时,CCI-779及DDP对T24细胞的抑制率分别为37.01％、38.89％,而二者联合应用抑制率为85.56％,具有明显的协同作用;p-mTOR、p-p70S6K、p21蛋白的表达在CCI-779及CCI-779与DDP联合治疗组中明显低于DDP单独治疗组及空白对照组(P＜0.05),在CCI-779与DDP联合治疗组中的表达低于单独CCI-779治疗组(P＜0.05).在体内实验中,降低DDP使用剂量后与CCI-779联合应用,较单独使用CCI-779或DDP能够明显地抑制肿瘤增殖,促进细胞凋亡,减少DDP单独作用时的不良反应.结论 CCI-779与DDP联合应用,能够增加DDP对膀胱癌T24细胞的治疗作用,二者起协同作用;CCI-779与DDP联合应用,能够增加裸鼠移植瘤对DDP化疗的敏感性,其机制是通过mTOR抑制剂对细胞周期蛋白p21的抑制作用而实现.
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替西罗莫司治疗转移性肾细胞癌初探
目的 探讨替西罗莫司治疗转移性肾细胞癌的效果.方法 2008年6月4日至2008年12月18日共入组12例转移性肾细胞癌患者,接受替西罗莫司单药治疗,25mg,静脉滴注30～50分钟,每周1次,直至肿瘤进展或出现不可耐受的毒副作用.结果 12例患者中,按MSKCC评分中高危占75%(9/12),其中10例为多程治疗失败.佳疗效:PR 2例(16.7%),另有6(50%)例患者出现不同程度的肿瘤缩小,PD2例(16.7%).临床受益率(CR+PR+SD≥24周)为41.7%(5/12).中位PFS为 8.4个月,中位OS16.4个月.4例索拉非尼失败的患者的PFS分别为9个月、15个月、2.2个月和18.8个月.主要不良反应包括:皮疹、瘙痒、指甲改变、发热、口腔溃疡、高血糖、胆固醇和甘油三酯升高等.1例患者发生了V度间质性肺炎.结论 替西罗莫司治疗转移性肾癌有效,对索拉非尼或舒尼替尼失败的患者的疗效值得进一步研究.代谢异常和间质性肺炎是需要重视的不良反应.
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来曲唑联合替西罗莫司作为一线内分泌治疗绝经后晚期乳腺癌的随机Ⅲ期安慰剂对照研究
1 文献来源Wolff AC,Lazar AA,Bondarenko I,et al.Randomized phase Ⅲ placebo-controlled trial of Letrozole plus oral Temsirolimus as first-line endocrine therapy in postmenopausal women with locally advanced or metastatic breast cancer [J].J Clin Oncol,2013,31(2):195-202.
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替西罗莫司治疗索拉菲尼失败后转移性肾癌1例报道并文献复习
目的：本文通过病例报道及文献复习，探讨哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ mammalian target of rapamy-cin，mTOR）抑制剂治疗转移性肾癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC）的药理作用及临床研究进展。方法：回顾1例 mRCC 的临床资料，分析替西罗莫司治疗的疗效及不良反应，同时复习近5年关于 mRCC 及mTOR 抑制剂的143篇文献，深入了解 mTOR 抑制剂治疗 mRCC 的药理作用，总结临床应用现状。结果：患者无进展生存期（progression - free - survival，PFS）为7.5个月，主要不良反应为血红蛋白减少，胆固醇及甘油三酯均有升高。结论：患者经替西罗莫司治疗，不良反应少，耐受性较好，并取得了较好的客观疗效。因此， mTOR 抑制剂治疗在 mRCC 治疗中有一定的优势，值得临床进一步研究。
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LC-MS/MS法定量测定人全血中替西罗莫司及西罗莫司的药物浓度
目的:为临床研究替西罗莫司及西罗莫司人体药物代谢动力学建立一种特异、灵敏、快速、重现性好的液质联用的定量分析方法.方法:使用100μL含待测药物的全血,加入内标D7-替西罗莫司和32-去甲氧基西罗莫司及萃取剂混匀,采用液液萃取的方法进行样品前处理.HPLC色谱柱为Alltima C18(2.1mm×50 mm,3.0μm);柱温51℃;流动相为甲醇-10 mmol·L-1醋酸铵(pH 5.1)(80:20);进样量20μL;室温下测定.质谱检测方式为ESI+,MRM扫描,监测替西罗莫司m/z 1047.5→980.4,内标D7-替西罗莫司m/z 1054.6→987.6,西罗莫司m/z 931.5→864.5,内标32-去甲氧基西罗莫司m/z 901.5→834.4.分析时间4.0 min.结果:替西罗莫司在2.5～2500 ng·mL-1,西罗莫司在2.5～250 ng·mL-1的范围内,本法线性良好(r>0.99),低定量限为2.5 ng·mL-1,以RSD表示的日内与日间精密度替西罗莫司<7.7%,西罗莫司<14.5%,以相对偏差RE表示的准确度替西罗莫司<±13.6%,西罗莫司<±11.2%.所有稳定性考察项目结果均符合要求.结论:本法在国内首次采用液液萃取的样品前处理方法以及液质联用的定量测定方法同时定量测定替西罗莫司及西罗莫司,建立了一种可以应用于临床试验分析需求的生物样品定量分析方法.
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替西罗莫司治疗套细胞淋巴瘤的研究进展
套细胞淋巴瘤(MCL)是一种少见、独特的B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型.现有不少治疗MCL的药物和方案,均有一定疗效,但疗效维持时间短,不够理想.目前认为MCL是难以治愈的,预后不良.文章着重介绍了一种治疗MCL的新药替西罗莫司.该药是雷帕霉素的衍生物,它通过下调淋巴瘤的Cyclin D1和Ki-67,阻断细胞周期,诱导肿瘤缩小,抑制肿瘤生长.研究显示替西罗莫司能诱导MCL患者缓解和延长生存,特别对复发性或难治性MCL患者有一定疗效.另外,替西罗莫司与利妥昔单抗,或与其他化疗药物联合应用,能获得比单用替西罗莫司更好的效果.
