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丙戊酸联合替西罗莫司抑制弥漫大B细胞淋巴瘤细胞生长的机制研究
本研究探讨联合应用短链脂肪酸类去乙酰化酶(HDAC)抑制剂丙戊酸(VPA)和哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂替西罗莫司(TEM)抑制弥漫大B淋巴瘤细胞生长的机制.应用MTT法检测细胞增殖抑制率,瑞氏染色检测细胞形态学改变,流式细胞术检测细胞凋亡、周期及自噬相关蛋白,透射电子显微镜检测细胞超微结构变化,蛋白质印迹法检测相关蛋白水平.结果表明,单用VPA和TEM均可抑制淋巴瘤细胞增殖,两药合用抑制作用更为显著;流式细胞术检测结果显示,两药联合后可阻断细胞周期,引起自噬相关蛋白LC3表达增高;电子显微镜检测进一步证实,经VPA及TEM处理后的细胞出现自噬体和自噬溶酶体,两药合用时自噬现象更为显著;蛋白质免疫印迹证实,自噬通路相关蛋白的表达发生改变;经VPA处理后HDAC1和HDAC3表达下调,组蛋白乙酰化水平升高,表明VPA可通过表观遗传学调控影响淋巴瘤细胞增殖、促进其自噬.结论:VPA和TEM在阻断淋巴瘤细胞增殖、促进细胞自噬方面具有协同效应,为药物联合治疗提供了新的理论基础,具有良好的临床应用前景.
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雷帕霉素及其衍生物对胰岛的毒性作用
Edmonton方案的提出推动了胰岛移植的加速发展.雷帕霉素作为Edmonton方案中推荐的免疫抑制药物得到了人们更多的关注.雷帕霉素的衍生物(依维莫司、地磷莫司、佐他莫司、替西罗莫司)也引起了人们的兴趣.人们在探讨他们的免疫抑制作用和抗肿瘤作用的同时,发现他们可引起血糖升高等胰岛毒性症状.他们能否成为合适的胰岛移植抗排斥药物还有待进一步研究.本文就雷帕霉素及其衍生物的作用、应用进展和他们对胰岛的毒性作用作一综述.
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mTOR抑制剂联合阿霉素在肝癌细胞株对化疗药物协同增敏中的作用研究
目的 初步探讨mTOR抑制剂Temsirolimus联合阿霉素对肝癌细胞的抗肿瘤作用机制及化疗增敏作用.方法 体外培养肝癌细胞,取增殖期细胞进行实验,用MTT法检测单用Temsirolimus、阿霉素以及两者联合应用时对肿瘤细胞生长的影响,用流式细胞术检测细胞凋亡情况.结果 在体外肝癌细胞株PLC/PRF/5、BEL7402、HuH7中,与单独用药相比,Temsirolimus联合阿霉素提高了细胞增殖抑制率及凋亡率.Temsirolimus联合阿霉素的抗肿瘤作用高于将阿霉素浓度增加1倍时的抗肿瘤作用.结论 联合应用mTOR抑制剂及阿霉素可以提高抗肿瘤作用,前者对化疗药物有一定的增敏效应,两者联合可以通过减少阿霉素的剂量来减轻不良反应,同时不降低药物效能,有临床应用的前景.
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mTOR抑制剂依维莫司在乳腺癌治疗中的研究进展
乳腺癌是威胁妇女健康的主要恶性肿瘤之一,随着肿瘤分子生物学研究的发展,分子靶向药物在乳腺癌治疗中取得了一定的疗效,单克隆抗体赫赛汀(Herceptin)是针对乳腺癌Her-2基因的第一个分子靶向药物,为乳腺癌临床治疗带来了突破,但是只有30％的Her-2阳性的乳腺癌患者能从单药中获益,而部分患者可能出现该药物的原发耐药和继发耐药,随着分子靶向药物研究的不断深入,选择性靶向治疗及多靶点治疗之间的联合应用为乳腺癌患者带来了新的希望[1-2].
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂用于多重靶向治疗耐药的HER-2阳性晚期乳腺癌一例
在HER-2阳性晚期乳腺癌的临床治疗中,抗HER-2靶向药物曲妥珠单克隆抗体(赫赛汀)及拉帕替尼的应用显著改善了患者的无进展生存期(progression-free survival, PFS)和OS[1],然而,有些患者在接受靶向治疗过程中先后出现曲妥珠单克隆抗体及拉帕替尼治疗耐药,对于此类多重靶向治疗耐药的患者仍然需要持续抑制HER-2治疗.本科于2010年9月6日应用哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂对1例多重靶向治疗耐药的HER-2阳性晚期乳腺癌患者进行了治疗,现报告如下.
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雷帕霉素治疗结节性硬化症合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤四例报告及文献复习
目的 探讨雷帕霉素治疗结节性硬化症合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤的安全性和有效性,并介绍该领域的相关进展.方法 对4例使用雷帕霉素治疗的结节性硬化症合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤患者进行总结分析.1例合并面部血管纤维瘤、癫痫及肾脏病变;1例合并癫痫、躯干白斑;1例合并面部血管纤维瘤及肾脏病变;1例为既往术后残留合并有面部血管纤维瘤、肾脏病变,均采用口服雷帕霉素治疗.结果 4例患者中3例颅内肿瘤明显缩小,1例无明显改变;2例癫痫部分缓解,3例面部皮疹有好转,患者对药物的耐受性较好.不良反应主要为口腔溃疡、扁桃体炎、血胆固醇升高、高血糖等.结论 雷帕霉素治疗结节性硬化症合并室管膜下巨细胞型星形细胞瘤是一种安全、有效的方法,对癫痫等其他器官病变也有一定的效果,不良反应较轻,具体适应证仍需继续探讨.
关键词： 结节性硬化症 室管膜下巨细胞型星形细胞瘤 mTOR抑制剂 依维莫司 雷帕霉素 -
ATP-竞争性mTOR抑制剂Wye-125132的合成
目的：合成mTOR通路抑制剂Wye-125132，确立一条适用于工业化生产的合成路线。方法以巴比妥酸为原料经Vilsmeier-Haack甲酰化、氯代反应合成中间体2，4，6-三氯－嘧啶-5-甲醛2，以1，4-环己二酮单乙二醇缩酮为原料，经3步反应得到中间体5，化合物2与5缩合后，再经取代反应合成关键中间体7。以对溴苯胺为原料经3步反应得侧链9，将9与7经Suzuki偶联反应得目标产物1。中间体及目标化合物的结构经MS和1 H-NMR确认。结果与讨论新的合成路线反应总收率为13．2％，产物纯度为99．77％。新的合成路线具有原料易得、操作简便、反应条件温和、无需柱层析等优点，适合工业化生产。
关键词： mTOR抑制剂 Wye-125132 ATP-竞争性抑制剂 -
肾癌靶向治疗药物的研究进展
肾细胞癌的发病率占恶性肿瘤的2%,传统的治疗方法是使用细胞因子(干扰素或者自介素-2),但这些免疫治疗生存优势小,疗效有限,需要开发更有效的药物.肾癌分子生物学的研究,揭示血管内皮生长因子和相关受体以及RAS/RAF/MEK/ERK和PI3K/Akt/mTOR信号传导通路与肾癌的发病密切相关,这些受体和通路促进了肿瘤细胞的生长和增殖.近开发的药物,包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和mTOR抑制剂,能靶向作用于肾癌的酪氨酸激酶和细胞内通路,产生抗肿瘤作用.文中总结了肾癌发病的分子生物学机制,靶向治疗药物的作用机制以及临床评价的研究进展.
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mTOR抑制剂对炎症相关细胞因子分泌的影响
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制剂因其免疫抑制作用和抗肿瘤作用,目前已广泛应用于移植后抗排斥反应及多种恶性肿瘤的治疗中.然而,在临床中发现其可导致肾小球肾炎、间质性肺炎、慢性炎症性贫血等炎症相关不良反应.有研究报道,细胞因子作为炎症介质的重要组成之一,其产生受mTOR抑制剂的影响,本文主要就mTOR抑制剂对炎症相关细胞因子分泌的影响及可能作用机制进行综述,为改善mTOR抑制剂所致炎症相关药物不良反应提供研究思路.
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mtor抑制剂治疗多发性硬化症的综合效果研究
目的：研究分析mtor抑制剂治疗多发性硬化症的综合效果。方法将2010年2月-2013年6月本院54例多发性硬化症患者随机分为对照组(常规治疗组)和观察组(mtor抑制剂组)各27例，比较两组治疗总有效率及治疗前后细胞免疫指标。结果观察组治疗后2周及4周的总有效率均高于对照组，CD4+及CD4/CD8均低于对照组，CD8+则高于对照组，均有显著差异。结论 mtor抑制剂治疗多发性硬化症的综合效果较好，可有效调节免疫状态，有效改善神经受损情况，综合价值较高。
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mTORC2信号通路与多发性骨髓瘤的研究进展
多发性骨髓瘤目前仍是一种无法治愈的造血系统恶性肿瘤。近年来随着蛋白组学等生物技术的发展，对多发性骨髓瘤的发病机制有了更深入的认识，从而提出更侧重于微环境和细胞因子网络的靶向治疗。近肿瘤生物学研究表明，雷帕霉素靶蛋白复合物2（mTORC2）的活性对一些肿瘤细胞的转移和活力起着至关重要的作用，却对正常细胞无影响，且关于mTORC2及其功能调控仍存在许多悬而未决的问题。本文就mTORC2信号通路和多发性骨髓瘤的靶向治疗前景作一综述。
关键词： mTORC2信号通路 多发性骨髓瘤 mTOR抑制剂 -
乳腺癌干细胞对mTOR抑制剂的药物敏感性观察
目的 观察抑制PI3 K/Akt/mTOR信号通路中mTOR表达对曲妥珠单抗耐药的乳腺癌干细胞(BCSCs)的作用及对靶向治疗药物敏感性的影响.方法 使用流式仪分选ESA+ CD44+CD24-/low的人乳腺癌细胞系MCF-7,MDA-MB-231,BT474的BCSCs亚群,并对其进行克隆培养.通过MTT检测细胞增殖、软琼脂克隆实验细胞克隆形成能力.建立乳腺癌干细胞裸鼠移植瘤模型,记录小鼠体重及移植瘤大小以了解药物对BCSCs的体内作用影响;利用SP免疫组化方法检测不同药物作用下移植瘤中Ki67、CD31、AKT1、phospho-Akt(Thr308)的表达水平改变.结果 在体外,依维莫司对BCSCs存在一定抑制作用,抑制50％的原代BCSCs所需依维莫司浓度(5 170 nmol/L)是MCF-7中未分选细胞(NSC) (225 nmol/L)的23倍.相较于各自NSC的IC50,MCF-7、MDA-MB-231、BT474干细胞对依维莫司(2 369、9 773、2 054 nmol/L)的IC50分别是其NSC的IC50的42、38和29倍.可诱导BCSCsG0～ G1期的周期阻滞,发生早期凋亡,减少BCSCs体外克隆形成能力.在体内,依维莫司可有效抑制BCSCs移植瘤增长,Ki67、CD31蛋白表达显著降低(10.1％、16.3％),AKT1,phospho-Akt(Thr308)表达上调.结论 应用mTOR抑制剂依维莫司可有效抑制BCSCs的生长增殖.
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mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的研究进展
PI3K/Akt/mTOR信号转导通路可抑制肿瘤细胞凋亡、促进细胞生存、调节细胞周期,促进肿瘤新生血管的形成以及侵袭与转移,在肿瘤的发生、发展、治疗及转归中发挥着重要作用.该信号通路与乳腺癌关系非常密切,是乳腺癌新的治疗靶点及研究热点.mTOR抑制剂通过不同的靶点作用于PI3K/Akt/mTOR信号转导通路上,从而达到其抗癌作用.内分泌治疗是乳腺癌的重要治疗方式之一,与化疗等其他治疗方式一样,内分泌治疗同样也面临治疗耐受这一难题.随着越来越多的信号通路被揭示,单一阻断某一位点已经不能满足治疗的需要,寻找多条通路的共同抑制位点成为研究人员关注的焦点.本文就mTOR抑制剂在乳腺癌内分泌治疗耐药中的作用及其临床试验结果进行综述,以期进一步了解mTOR抑制剂的临床作用.
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mTOR抑制剂在激素受体阳性乳腺癌治疗中的研究进展
靶向激素受体（hormone receptor，HR）和人类表皮生长因子（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）对激素受体阳性乳腺癌的治疗至关重要，然而原发或继发内分泌治疗耐药及后续的疾病进展仍不可避免。人哺乳动物雷帕霉素位点（mammalian target of rapamycin，mTOR）是细胞生长和分化的关键调节因子，参与细胞不可控性生长。目前许多研究表明mTOR通路的激活可能与乳腺癌内分泌治疗耐药相关，阻断此通路有助于消除耐药，维持药物的敏感性。许多靶向mTOR通路的药物均表现出强大的抗肿瘤效应，在乳腺癌治疗中具有良好前景，且已有许多临床试验结果表明mTOR抑制剂联合内分泌治疗可显著提高患者的生存率。本文对mTOR信号通路及其抑制剂在内分泌治疗耐药的乳腺癌中的新进展进行综述。
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mTOR通路与胃癌的研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 信号转导通路在肿瘤的形成和发展中扮演着非常重要的角色,并参与肿瘤的侵袭和转移.此信号通路于胃癌中高度激活,调控细胞增殖、凋亡、转录、翻译、代谢等细胞生物学过程.本文对mTOR信号传导通路、在胃癌发生发展中的作用及mTOR抑制剂在胃癌治疗中的新进展进行综述.
关键词： 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR抑制剂 胃癌 -
mTOR抑制剂放疗增敏的研究进展
放疗是肿瘤的重要治疗手段之一，仍有部分患者在接受放疗后存在复发或抗拒。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mamma-lian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/AKT信号通路的主要效应分子，分为mTORC1和mTORC2，对细胞生长及增殖、细胞周期进展及蛋白翻译等均有重要调节作用。mTOR异常表达与肿瘤发生及治疗反应密切相关。肿瘤的放疗敏感性与“4R”效应有关。mTOR抑制剂可通过影响细胞周期进展、DNA损伤修复及抗血管形成等多种途径发挥放疗增敏作用。初期研究证实依维莫司具有放疗增敏作用并且毒性可耐受。应用mTOR抑制剂后不同细胞及个体反应不同，可能与基因表达状态有关，需进一步研究证实。
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mTOR信号通路与非小细胞肺癌研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)在细胞生长、增殖、分化、周期调控等多个方面扮演重要角色.mTOR信号通路的调控异常与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)的发生、发展,特别是治疗及转归密切相关.在很多NSCLC患者中,存在mTOR信号通路的异常激活.多项令人鼓舞的临床前试验及临床试验数据提示,mTOR抑制剂在NSCLC的靶向治疗中显示出良好的应用前景.
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mTOR及其抑制剂抗肿瘤临床研究进展
1 mTOR的结构与功能mTOR是一种大分子蛋白质,分子量为289kDa,由2459个氨基酸分子组成,如图1所示,mTOR蛋白激酶域位于分子的C端.蛋白激酶域的上游是FRB域(FKBP-rapamycin-binding domain),FKBP12 ( FK506 - bingding p rotein, FKBP)-雷帕霉素复合物通过该结构域与mTOR相结合.FRB下游大约500个氨基酸残基处为FAT域( the focal adhesion targeting domain) ,能与mTOR分子末端的FATC域( the focal adhesion targeting domain of C-terminal)相结合形成一个空间结构,从而暴露mTOR分子的催化域.mTOR分子羧基末端有FATC域和NRD域,其中NRD 域位于FATC和CD域之间,是mTOR的负性调节域.FATC域对mTOR的活性起至关重要的作用, 其结构的改变会使mTOR丧失催化能力[1].
关键词： 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR抑制剂 肿瘤 靶向治疗 -
mTOR激动剂及其抑制剂在电针治疗功能性消化不良中的作用
目的:探讨mTOR激动剂及其抑制剂在电针治疗功能性消化不良中的作用.方法:采用夹尾刺激法构建FD大鼠模型,将24只造模成功的FD大鼠随机分为模型组、电针组、mTOR激动剂+电针组(激动剂组)和mTOR抑制剂+电针组(抑制剂组),以正常大鼠为对照组,每组6只,电针组大鼠采用电针刺激治疗,激动剂组和抑制剂组大鼠分别腹腔注射L-leucine(0.45 g/kg)和rapamycin(1 mg/kg)后再进行电针刺激治疗.观察各组大鼠的日常表现并计算其胃内残留率和小肠推进率;采用qRT-PCR检测各组大鼠胃及小肠中胃促生长素(Ghrelin)和mTOR mRNA的表达;采用West-ern blot检测各组大鼠胃及小肠中pre-Ghrelin和磷酸化p-P70S6K蛋白的表达.结果:与模型组相比,抑制剂组大鼠的体能状态恢复得好,胃内残留率小,小肠推进率大,其次为电针组和激动剂组.与电针组相比,激动剂组大鼠胃及小肠中Ghrelin mRNA、胃中pre-Ghrelin蛋白的表达显著下降(P＜0.05),而其胃及小肠中mTOR mRNA和p-P70S6K蛋白的表达量显著升高(P＜0.05);抑制剂组大鼠胃中pre-Ghrelin蛋白的表达量显著升高(P＜0.05),而其胃及小肠中mTOR mRNA和p-P70S6K蛋白的表达量显著下降(P＜0.05).结论:mTOR激动剂可降低电针治疗FD的效果,而mTOR抑制剂可有效增强电针治疗FD大鼠效果.
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mTOR与肾小球疾病
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种进化上十分保守的蛋白激酶,催化特定的底物来调节蛋白翻译、细胞生长、增殖、自噬等基本生理活动,在肿瘤、糖尿病、多种肾脏病中起重要调节作用.多数肾小球疾病由足细胞损伤、滤过屏障受损引起.已有研究证实mTOR与足细胞损伤有关,但具体调节机制尚不明确.该文对mTOR激酶的调节机制以及在肾小球疾病发生发展中的作用进行综述,为认识肾小球疾病的发病机制提供新的思路.
