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表观遗传学相关研究概述
表观遗传学表示基因中的核苷酸序列在没有变化的情况下,产生表型明显变化,这种改变可在生物体发育和细胞增殖的过程中稳定遗传给后代.其主要分子机制有:DNA甲基化、非编码RNA调控、组蛋白修饰、染色质重塑等.随着表观遗传学的深入研究,与其相关的疾病得以了解甚至解决,此外,其对于生物体生长发育及揭露生命现象本质的相关研究提供了理论依据.
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表观遗传学修饰及其相互调控
1 表观遗传学的基本概念遗传学表明,生物体基因既是一个结构单位,也是一个功能单位.基因结构的改变必然会引起生物体表现型(phenotype)的改变,而这种改变是可以从上代传给下代.然而,近年来生命科学的研究表明,在基因的DNA序列不发生变化的条件下,基因表达发生了可遗传的改变,导致可遗传的表现型变化,且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定遗传[1].例如同卵双生的两人具有完全相同的基因组,在同样的环境中长大后,其性格、健康等均会出现较大的差异[2].这种表现型的变化因没有直接涉及基因的序列信息,而是“表观”的(apparent),因此被称为表观遗传变异(epigenetic variation)[1].于是,遗传学的研究又开辟了一个新的领域——表观遗传学(epigenetics).
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典型环境污染物的表观遗传学损伤
研究和评估环境暴露对人类健康的影响是环境健康科学的重要内容.遗传物质损伤如基因序列改变(突变、缺失、插入、倒位、易位及扩增等)及染色体畸变等,多年来被认为是环境污染物与人体产生交互作用的重要机制.然而近期研究显示DNA甲基化等表观遗传学机制也与肿瘤等多种疾病和稳态失衡密切相关.当一种污染物可以导致人类基因启动子区DNA甲基化水平或组蛋白乙酰化/甲基化等化学修饰改变,但不伴有基因突变等编码损伤时,就可以被认为是一种表观遗传毒物.
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环境表观基因组学相关技术
继人类基因组计划圆满完成之后,"人类基因组表遗传计划(Human Epigenome Project)"也于2003年10月7日正式启动.这是世界上首项针对控制人类基因"开"和"关"的主要成分进行的图谱绘制工作,它将帮助科学家建立人类遗传、疾病与环境之间的关键联系.
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细胞复制衰老与H2O2诱导细胞早衰过程中P66SHC基因表达谱及组蛋白修饰研究
目的 研究细胞复制衰老与H2O2诱导细胞早衰过程中P66SHC基因表达变化及复制衰老过程中组蛋白修饰改变.方法 人胚肺成纤维细胞固定传代直至停止增殖以制备复制衰老模型,过氧化氢诱导细胞早衰模型.采用Q-PCR方法动态观察细胞复制衰老与早衰过程中P66SHC以及组蛋白乙酰化酶EP300和去乙酰化酶HDAC1的基因表达,采用染色质免疫沉淀技术观察年轻细胞与衰老细胞P66SHC基因启动子区的组蛋白修饰情况.结果 P66SHC mRNA表达与染毒剂量正相关(R=0.909,P=0.000),EP300表达与染毒剂量负相关(R=-0.922,P=0.000),HDAC1与染毒剂量不相关(R=-0.066,P=0.839).P66SHC表达与群体倍增代数正相关(R =0.743,P=0.006),EP300表达和HDAC1表达与群体倍增代数负相关(R=-0.709,P=0.010;R=-0.599,P=0.040).与复制衰老组相比,早衰组细胞P66SHC、EP300及HDAC1的基因表达量均有显著性差异(t=-19.733,P=0.000;t=11.103,P=0.000;t=9.728,P=0.001).老年细胞的P66SHC基因调控区的H3组蛋白修饰丰度均降低；在转录起始点上游3.0kb处抑制基因转录的H3K9-tri-Me修饰几乎为零,选择启动子(转录起始点下游3.8kb)处的组蛋白修饰以活化转录的修饰为主.结论 P66SHC、EP300和HDAC1均可能参与细胞衰老和氧化应激诱导的细胞早衰,早衰组细胞P66SHC基因表达与复制衰老组不同；组蛋白修饰参与P66SHC的基因表达调控.
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铜蓝蛋白/PTEN在石英致组蛋白修饰改变中的作用
目的 探讨铜蓝蛋白(Cp)在石英诱导的人胚肺成纤维细胞(HELF)组蛋白修饰改变中的作用以及人第十号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因(PTEN)在其中的影响.方法 不同浓度的石英(50、100、200 μg/ml)和不同浓度的Cp(10、20、30 μg/ml)作用HELF细胞24 h,用蛋白免疫印迹(Western Blot)实验检测蛋白质赖氨酸乙酰化(acety-lys)水平以及组蛋白H2B、H3、H4乙酰化和H3甲基化水平.200 μg/ml石英作用于HELF细胞和转染PTEN shRNA的HELF细胞(PT)1 h后,加入30 μg/ml Cp作用24 h,用Western blot检测acety-lys水平,组蛋白H2B、H3、H4乙酰化和H3甲基化水平.结果 石英暴露可诱导蛋白质acety-lys水平的增高,组蛋白H2B(lys5/12)、H3 (lys9/14)、H4(lys12)乙酰化水平增加,组蛋白H3的2位精氨酸的甲基化水平降低.Cp可以逆转石英暴露所致的蛋白质acety-lys水平的增加,组蛋白H3、H4赖氨酸乙酰化水平的增加和组蛋白H3甲基化水平的减少.抑制PTEN的水平后,观察不到Cp对上述现象的逆转.结论 Cp可以逆转石英暴露诱导的组蛋白乙酰化和甲基化改变,PTEN参与了Cp对石英诱导的组蛋白修饰作用的改变.
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肺癌表遗传学研究进展
表遗传学机制在肺癌的形成中占据重要地位,包括DNA的甲基化和组蛋白修饰,肺癌中与癌形成有关基因的失活多与异常甲基化有关,并且组蛋白修饰和甲基化紧密联系着.表遗传学改变多发生在肺癌早期,使得它成为肺癌化学预防的优良指标,了解肺癌表遗传现象的机制及其与传统遗传学的相互作用关系将有利于发现安全、高效的化学预防药物.
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表观遗传学在肿瘤中的研究进展
近年来,随着对表观遗传学的深入研究,越来越多的研究证实在肿瘤的发生发展以及转移过程中表观遗传修饰起到了非常重要的作用.特别是在DNA甲基化、组蛋白修饰方面取得的成果,将进一步理清肿瘤的发生发展及转移等机制,并为抗肿瘤药物的研发提供可靠的依据.本文主要对近年来表观遗传学在肿瘤中的研究进展进行综述.
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癫痫与表观遗传学
癫痫是一种以反复刻板性发作为特征的慢性神经系统疾病,现仍有20％～30％为难治性癫痫患儿,且发病机制尚未完全阐明.目前研究发现癫痫发病过程中存在表观遗传修饰异常,主要包括DNA甲基化、染色质重组、组蛋白修饰和非编码RNA调控等.文章将讨论表观遗传学在癫痫发病机制中的调控作用,以及与局灶性癫痫和全面性癫痫的关系,期待能从表观遗传学的角度阐明癫痫的发病机制,从而为癫痫药理学治疗分子靶标的识别提供新方向.
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金属污染物对组蛋白修饰的影响
金属在生活中和工业上都有广泛应用,是人类活动中不可或缺的物质,然而金属污染同样令人恐惧.与其他有机污染物不同,金属污染物不能被生物体降解并可蓄积达到对人体有害的水平,对机体产生细胞毒性和遗传毒性效应从而诱导癌症发生[1].
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组蛋白修饰在针刺促缺血心肌保护中的作用探析
针刺对心肌缺血各期心脏功能的保护作用已经被多个层面证实,但与组蛋白修饰关系的研究却并不深入.组蛋白修饰是表观遗传学的重要组成部分,也是当今分子生物学及基础医学的研究重点.本文从组蛋白修饰与心脏基因表达的关系入手,综合近年来组蛋白修饰研究进展,即由组蛋白修饰改变介导的基因表达水平变化直接影响了心肌缺血的损伤程度及预后.本探讨将表观遗传学调控引入针刺促进心肌保护机理研究,以期为针刺疗效的分子生物学机制研究提供新思路和方向.
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表观遗传学在中医药研究中的应用
表观遗传学的改变已被认为是有前途的疾病防治新战略。中医药通过表观遗传学调控基因表达，可参与细胞凋亡、增殖、分化及细胞周期调控、免疫、炎症、代谢等病理生理过程。本文对目前表观遗传学研究较为热门的DNA甲基化、组蛋白修饰和miRNA调控在中医药研究中的应用进行了概述。
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辛二酰苯胺异羟肟酸对人肝星状细胞增殖和凋亡的影响
目的研究组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)对人肝星状细胞系LX-2增殖及凋亡的影响及其可能机制.方法体外应用SAHA作用于LX-2细胞,倒置显微镜观察LX-2 细胞形态,MTT法检测细胞增殖;荧光显微镜及流式细胞仪Annexin V-FITC/PI法检测细胞凋亡率;Western blot检测α-SMA、Ⅰ型胶原、acH3K9、acH3K14和acH3K18蛋白表达.结果SAHA呈剂量依赖性显著抑制LX-2细胞增殖(P<0.05);SAHA对LX-2细胞凋亡具有呈时间依赖性的促进作用(P<0.05);SAHA处理LX-2细胞后,α-SMA和Ⅰ型胶原蛋白表达水平明显降低(P<0.05),而acH3K9、acH3K14和acH3K18乙酰化修饰水平明显升高(P<0.01).结论SAHA抗肝纤维化的机制可能与下调α-SMA及Ⅰ型胶原蛋白表达,上调组蛋白acH3K9、acH3K14和acH3K18乙酰化修饰水平有关.
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表观遗传调控与骨质疏松症的研究进展
表观遗传指所有不通过DNA序列改变就能影响基因表达的、可遗传的调控方式,包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和微小RNA (miRNA)等.骨质疏松的发生与环境和遗传因素的相互作用密不可分,其中涉及多种表观遗传调控机制.
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肿瘤表观遗传学
表观遗传学(epigenetics)是指不涉及核苷酸序列的改变、但以通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的生物现象为内容的生命学科.表观遗传修饰异常广泛存在于肿瘤的发生、发展过程中,所以近年来备受研究者们的关注.
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内毒素耐受的表观遗传学调控研究进展
内毒素耐受是机体为对抗过度炎性反应而产生的一种保护性机制,TLR4信号通路在内毒素耐受中发挥重要作用.表观遗传是指不基于DNA序列改变而基因表达有所改变的可遗传现象,可通过microRNA、lncRNA和组蛋白修饰等调控方式参与内毒素耐受进程.
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心血管系统表观遗传学机制的新认识
表观遗传学研究的是除遗传密码序列改变以外的,在基因表达过程中产生的可遗传的改变.在复杂疾病中,基因与环境的相互作用为表观遗传学机制包括组蛋白乙酰化和DNA甲基化所调控.本文总结并讨论了DNA甲基化和组蛋白修饰在高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、心肌肥大和心力衰竭的角色和作用机制.
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表观遗传学与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(Alzheimer§disease,AD)是一种常见的神经退行性疾病.AD患者脑内以老年斑及神经纤维缠结形成为主要病理特征.近年来研究发现,表观遗传修饰在AD病理过程中起重要作用.本文重点综述了DNA甲基化、组蛋白修饰以及miRNA干扰对AD病理发生发展的影响,并讨论了调节这些变化的潜在治疗作用.这为AD的治疗提供新的思路和策略.
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多发性骨髓瘤基于表观遗传学的生物学作用
多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是以骨髓中克隆性浆细胞异常增生并分泌大量单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),从而导致相关器官或组织损伤为特征的恶性肿瘤.MM生物学的复杂性基于错乱的肿瘤途径,除了细胞遗传学异常的核心作用外,表观遗传学畸变也被证明参与了MM发生发展.MM表观遗传学信息主要集中在DNA甲基化、组蛋白修饰及非编码RNA等过程,并产生异常信号途径而调控MM细胞周期和凋亡.本文对MM的发生发展、临床诊断及治疗的表观遗传学研究进展作一综述.
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组蛋白修饰在B细胞淋巴瘤发病机制中的研究进展
近年来人们认识到异常表观遗传修饰与B细胞淋巴瘤的发生发展密切相关.表观遗传学是研究DNA序列不改变的情况下基因表达和功能发生遗传性改变的一门学科,主要包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA等,其中组蛋白修饰是重要的表观遗传修饰.研究表明,组蛋白修饰异常是B细胞淋巴瘤重要的发病机理,尤其是研究较为深入的组蛋白甲基化及乙酰化异常.同时,还可以通过改变表观遗传修饰达到治疗肿瘤的目的,这成为当前一大研究的热点.因此,本文主要从组蛋白修饰控制生发中心B细胞发育和组蛋白修饰酶突变这2个方面对B细胞淋巴瘤发病机制进行研究,并讨论对应表观遗传治疗.
