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组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗炎机制的研究进展
组蛋白乙酰转移酶(HATs )和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过对组蛋白氮端氨基酸残基进行乙酰化或去乙酰化,调节组蛋白的乙酰化水平,进而调控基因表达,对维持细胞正常功能有重要作用。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACIs)是一类在转录水平调控基因表达的化合物,通过诱导组蛋白过乙酰化,引起染色体重建、细胞周期停滞、诱导细胞分化和凋亡以及调节转录因子活化和抑制等一系列生物学效应,具有神经保护、抗氧化、脏器保护、抗炎等作用[1-2]。炎症是具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应,炎症因子能引起白细胞和血小板聚集致感染部位,造成内皮细胞损伤,血管通透性增加,炎症反应失控可引起组织损伤、多器官功能损害,甚至发展到多器官功能衰竭[3]。现就 HDACIs在炎症发生发展过程中的几条主要信号通路的调控机制作一综述。
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂的研究进展
核小体是真核生物染色质的基本单位,核小体的中部由4种组蛋白(H2A,H2B,H3,H4)各两分子形成八聚体,周围围绕DNA,尾部为组蛋白H1.核小体表面修饰与基因表达调控联系密切.组蛋白乙酰化是其中一种重要的共价修饰,通过招募染色体构型重建复合体引起染色体构型发生改变.染色体构型改变使高度螺旋的染色质变得相对松弛,便于转录因子与DNA结合.使组蛋白乙酰化的主要是组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACI).使组蛋白去乙酰化的酶称为组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC).通常认为,组蛋白的高乙酰化是转录活跃的一个标志,而低乙酰化则与转录抑制有关.本文仅就组蛋白乙酰化研究中涉及到的HAT、HDAC和HDACI的分类与在转录中的作用及HDACI的研究进展综述如下.
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表观遗传机制及其在帕金森病中的作用
帕金森病(Parkinson disease, PD)的确切病因及发病机制未明.目前认为该病与老化、遗传和环境因素密切相关.资料表明遗传因素在PD的发病中起重要作用.然而,此方面的研究更多侧重于对DNA本身序列的关注.对基因表达调控的研究,更多着眼于各种调控蛋白分子与DNA序列的结合和对相关基因表达活性的调节.自1996年发现转录调节蛋白(CREB binding protein, CBP)具有内源性组蛋白乙酰转移酶(histone acetylase, HAT)活性以来,人们逐渐认识到有些表型和疾病的发生并非DNA序列的改变,而是表观遗传(epigenetic)改变所导致.因此,表观遗传学成为基因转录调控研究的一个新热点,其在PD发病中的作用也日益受到重视.我们就目前人们对表观遗传机制的认识及其在PD中的可能机制做一简单介绍.
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2周跑台训练对大鼠空间学习和记忆能力及海马组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶活性的影响
目的:探讨跑台训练对大鼠空间学习和记忆能力及海马组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性的影响.方法:3周龄清结级SD雄性大鼠48只,随机分为安静组(n=24)和训练组(n=24),训练组大鼠进行2周每天30 min的跑台训练,速度和时间依次为8m/min×3min,10 m/min×3 min,15 m/min×18 min,10 m/min×3 min,8m/min×3 min.安静组大鼠每天在同一时间段放于跑台上30min,不开动跑台.训练后三天,采用Morris水迷宫检测所有大鼠学习和记忆行为,指标为大鼠找到放置D象限的平台的潜伏期,120秒内在各象限的游泳时间百分比及穿越原平台相应位置的次数.分别于后一次训练结束后即刻、1h和6h检测大鼠海马组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶活性.结果:与安静组相比,训练组大鼠潜伏期显著缩短,在D象限的游泳时间百分比显著增加,在120秒穿越原平台位置的次数显著增加.训练组大鼠运动即刻和1h海马HAT活性较安静组显著升高、HDAC活性较安静组显著降低,二者在训练后6h均恢复到基础水平.结论:2周跑台训练显著提高大鼠的空间学习和记忆能力;急性运动可导致大鼠海马组织短时HAT活性升高和HDAC活性降低,2周跑台训练未引起大鼠安静时海马组织HAT和HDAC活性显著变化.
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组蛋白去乙酰酶抑制剂的药理学研究进展
组蛋白的乙酰化调节,参与了基因表达的调控;组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰酶活性共同决定了组蛋白的乙酰化水平.组蛋白去乙酰酶抑制剂可提高组蛋白的乙酰化水平,并对一些非组蛋白成分产生影响,从而调节某些特定基因的表达.综述了组蛋白去乙酰酶抑制剂的药理作用及其临床应用前景.
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两种组蛋白乙酰转移酶P/CAF和p300协同提高WT1基因启动子和内部增强子活性
目的 P/CAF(p300/CBP-associated factor)和p300都是组蛋白乙酰转移酶家族成员,它们都含有组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferase,HAT)区.本文的目的 是检测P/CAF和p300及其HAT区在维耳姆斯氏瘤1(WT1)基因转录调控中的作用.方法 构建WT1启动子/内部增强子/荧光素酶报告基因质粒,通过瞬时转染和荧光素酶活性测定实验检测P/CAF和p300及其HAT区在WT1基因转录调控中的作用.结果 P/CAF和p300都能提高WT1基因启动子和内部增强子活性.当P/CAF和p300共同作用时,它们能协同提高WT1基因的转录活性.在WT1基因转录激活的过程中,P/CAF和p300的HAT区发挥重要作用.结论 P/CAF和p300能够协同提高WT1基因的转录活性,在此过程中,P/CAF和p300的HAT区发挥重要作用.
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组蛋白去乙酰化酶在认知功能障碍中的作用
表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下发生的可遗传变异的学科,主要包括DNA甲基化,组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等,其中组蛋白乙酰化是表观遗传学为常见类型之一[1,2].组蛋白乙酰化主要发生组蛋白H3和H4 N-端尾部的赖氨酸残基上,受组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)的调节,其水平高低与基因的转录激活和抑制密切相关[1,2].
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组蛋白乙酰转移酶 MOF 在多发性硬化发病机制中的作用
目的:探讨实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠发病高峰期、缓解期 Treg 细胞和组蛋白乙酰转移酶MOF 表达的变化情况,以及 MOF 对 EAE 发病机制的影响。方法将20只体质量相近的6~8周龄 C57BL/6雌鼠随机分为两组,EAE 组第0天腹股沟处皮下注射200μg MOG35-55,对照组注射等量弗氏完全佐剂,两组均腹腔注射200 ng百日咳毒素,第2天腹腔注射200 ng 百日咳毒素。取 EAE 组不同发病时期和对照组小鼠的脾脏组织。Western blotting 法检测 MOF、FOXP3和 H4K16ac 蛋白的表达情况;qRT-PCR 检测脾脏组织中 MOF、FOXP3、TLRS mRNA 的表达水平;蛋白质免疫共沉淀(CoIP)法检测 MOF 与 FOXP3在脾脏组织中有无相互作用;染色质免疫共沉淀(ChIP-qPCR)法检测 MOF 的下游靶基因;在 HCT116细胞中过表达 MOF 后检测 FOXP3、TLRS 表达的变化情况。结果EAE 组脾脏中的 MOF 及 FOXP3蛋白表达水平显著高于对照组;EAE 组小鼠脾脏中 MOF、FOXP3、IL17、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR9 mRNA 水平显著高于对照组(P <0.05);MOF 与 FOXP3在脾脏组织中结合并有相互作用;脾脏组织中,MOF 与 FOXP3、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、SMAD2、SMAD3和 RoRγt 启动子结合;MOF过表达后,TLR4和 FOXP3表达量增加(P <0.05)。结论MOF 通过与 FOXP3相互作用,抑制 EAE 的发生。
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内源性甲醛对组蛋白甲基化动力学过程的贡献与作用
1组蛋白甲基化的生物学意义真核细胞中,核小体是染色质的基本组成单位,其核心由组蛋白H2A、H2B、H3、H4各2个分子形成的八聚体,和在八聚体上缠绕1.75圈的146bpDNA所组成[1].每个核心组蛋白都有两个结构域[2]:组蛋白的折叠结构域和氨基末端结构域.氨基末端结构域像一条"尾巴",位于核小体核心结构以外,可与其他调节蛋白和DNA发生作用.核心组蛋白的尾部通常有多个"信号位点",组蛋白乙酰转移酶、组蛋白甲基转移酶等与这些位点结合而发挥作用.比如,组蛋白H3中的第4位赖氨酸(表示为H3-K4,下同)和组蛋白H3中的第2位精氨酸(H3-R2,下同)常常是组蛋白甲基转移酶的作用位点.
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法洛四联症患儿组蛋白乙酰化及其酶的表达
目的 观察组蛋白乙酰转移酶(HATs)及组蛋白去乙酰化酶(HDACs)在法洛四联症(TOF)患儿中的表达情况,探讨组蛋白乙酰化及其酶在TOF发病中的作用.方法 TOF组心肌组织标本来源于46例行TOF根治术患儿,对照组心肌组织标本来源于16例意外死亡经尸检未发现心脏畸形的儿童.采用免疫组织化学染色法检测TOF组和对照组中H3K9、H3K18、H3K27 3个组蛋白乙酰化位点的乙酰化水平;采用Realtime PCR技术筛选TOF组与对照组心肌组织中组蛋白乙酰化相关酶HATs和HDACs的mRNA表达水平,并分析其与组蛋白乙酰化水平的相关性.结果 与对照组比较,TOF组H3K9位点的乙酰化水平明显增高(P=0.0165);而H3K18、H3K27两个位点的乙酰化水平明显降低(均P<0.05).分别对4个HATs和6个HDACs检测发现,TOF组中EP300和CBP mRNA水平较对照组升高(均P<0.05);而其他HATs和HDACs mRNA表达水平在两组间差异均无统计学意义(均P>0.05).相关分析显示,H3K9乙酰化水平与EP300和CBP mRNA表达呈显著正相关(分别r=0.71、0.72,均P<0.01).结论 H3K9乙酰化水平增高可能与EP300和CBP mRNA表达上调呈正相关,提示EP300和CBP可能是通过调控H3K9乙酰化状态影响心脏发育.
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早期胚胎停止发育绒毛中IGF2、GCN5和p300/CBP的表达
目的 研究胰岛素样生长因子2(IGF2)及组蛋白乙酰基转移酶(HATs)相关因子组蛋白乙酰基转移酶(GCN5)、p300/CREB结合蛋白(p300/CBP)在正常及早期胚胎停止发育患者绒毛中的表达及三者间的相关性.方法 采用免疫组化SP法检测21例正常早期妊娠绒毛、29例胚胎停止发育绒毛组织中IGF2、GCN5和p300/CBP的表达情况.结果 早期胚胎停止发育绒毛中,IGF2、GCN5和p300/CBP的阳性表达显著低于正常早孕绒毛(P =0.001、P=0.002和P=0.003);并且这些指标在胚胎停止发育绒毛中的表达,两两间均存在显著正相关(r=0.563、0.622和0.563,P<0.00).结论 IGF2、GCN5及p300/CBP的表达下调可能与早期妊娠胚胎停止发育有关,GCN5及p300/CBP的表达下调有可能参与早期绒毛发育过程中IGF2的表观遗传调控.
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组蛋白乙酰转移酶和去乙酰化酶的研究
染色质和染色体是细胞核中同种物质的不同形态,由基本组成单位核小体经螺旋、盘绕、压缩而成[1].核小体的中部是由4种组蛋白(H2A、H2B、H3、H4)各两个分子构成的八聚体,N端尾部为单一的H1,核小体周围绕着两圈长约166 bp的DNA,之间的连接DNA约10~80 bp,并通过组蛋白H1缩成直径为30 nm的纤丝[2].
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组蛋白乙酰化修饰及其对缺血-再灌注损伤的影响研究进展
缺血-再灌注损伤是常见的一种血管性疾病,可导致远端组织的坏死和器官的梗死等.组蛋白的乙酰化修饰与缺血-再灌注损伤的发生发展密切相关,而组蛋白去乙酰化酶抑制剂可有效减轻缺血-再灌注损伤,是治疗缺血-再灌注损伤的新方法.本文在器官水平上就近年有关组蛋白乙酰化修饰对缺血-再灌注损伤影响的研究进行综述.
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组蛋白去乙酰化酶抑制剂治疗多聚谷氨酰胺病的研究进展
近年研究发现基因转录异常可导致亨廷顿病(Huntington's disease,HD)等多聚谷氨酰胺(polyglutamine,PolyQ)病中的神经元功能异常.组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)作为一种转录抑制因子,可与辅阻遏物复合体相互作用导致染色质重塑,终抑制目的基因的转录.PolyQ蛋白与基因转录调控因子异常的相互作用可能是PolyQ病转录失调的原因之一.作者就PolyQ病转录失调的可能发生机制,尤其是组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和HDACs在其中所起的作用,以及组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylases inhibitors,HDACIs)的治疗潜能等方面予以综述.
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HATs与HDACs在肺癌上皮细胞间质转化中作用机制及其应用的研究进展
肺癌是危害我国人民健康与生命的重大疾病之一,肺癌的复发和死亡多源于肿瘤转移.上皮细胞的间质化过程(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是肺癌转移中的一个关键步骤,此过程涉及E-cadherin表达下调,并受到EMT转录因子调控.组蛋白乙酰转移酶(histone acetyltransferases,HATs)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetyltransferases,HDACs)是催化组蛋白乙酰化和去乙酰化的蛋白家族,不仅在肿瘤进程中发挥重要功能,近年来发现它们同样参与肺癌EMT过程.HATs与HDACs和某些EMT转录因子有相互作用.而且,这些EMT转录因子的功能受乙酰化调控,并影响肺癌EMT进程.本文将分别介绍HATs和HDACs参与肺癌EMT的作用机理,从分子机制方面对它们之间的相互作用进行探讨,并讨论HDAC抑制剂在抑制EMT和肺癌治疗方面的潜在应用价值,以期为相关基础研究和临床实践提供借鉴.