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六苄基六氮杂异伍兹烷对大鼠的致畸性研究
目的 开展大鼠致畸试验,探索六苄基六氮杂异伍兹烷(hexabenzylhexaazaisowurtzitane,HBIW)职业接触对育龄妇女妊娠的潜在影响.方法 选取SPF级性成熟的SD大鼠,雌性88只,雄性60只,雌雄合笼交配,将孕鼠随机分成HBIW低(111 mg/kg·bw)、中(333 mg/kg·bw)、高(1 000 mg/kg·bw)3个剂量组、阴性对照组,每组22只,于孕期第5d～19d经口给予受试物,观察孕鼠和胎鼠的毒性和致畸性.结果 各试验组及阴性对照组在黄体数、着床率、活胎数、死胎数、吸收胎数、胎盘数及子宫连窝重上差别尚不能认为有统计学意义(P＞0.05);阴性对照组和三个剂量组全部胎鼠未检查出任何畸形,四组间性别构成比无显著性差异(P＞0.05).HBIW在本实验剂量条件下的致畸指数约等于5.结论 在本实验条件下,HBIW各剂量组未发现对大鼠有致畸毒性和母体毒性.
关键词： 六苄基六氮杂异伍兹烷 大鼠 致畸试验 -
随机效应Logistic回归模型在致畸研究中的应用
1.问题的提出在致畸试验研究资料中,传统的统计方法是以各处理组中孕鼠的仔鼠为观察单位,用统计学中两个率的u检验或χ2检验分析各组胎鼠死亡率或致畸率等有无差别,评价受试物有无毒作用.这种统计处理忽视了一个可能的影响因素,即窝别效应(litermata effects).由于窝别效应的存在,各比较组仔鼠间发生毒作用的概率不完全相互独立.从统计学角度认为,这类资料的数据不服从二项分布(该分布要求各个观察单位是否发生某事件应相互独立).由于窝别效应作用和用仔鼠作为观察单位,人为增大样本例数,会低估两率差的标准误(率的U检验),得到较大的u值或χ2值,增大了犯1型误差(即假阳性)的概率.因此,近年来一些统计学家和毒理学家认为对类似资料作统计学处理时,应考虑窝别效应对结果的影响[1,2],在扣除窝别效应的前提下,比较组间的差别,才能更真实的反映受试物的毒作用.随机效应(random effect) logistic回归模型可克服传统方法的不足,适用于结果变量为两分类且以窝别(litter)为处理单位的资料.
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致畸试验阳性对照的选择
一个完整的胚胎-胎仔发育毒性试验(Ⅱ段)实验剂量的设计包括阳性对照组和阴性对照组,设立对照组的目的在于屏蔽干扰因素,使其与试验组的非试验因素保持一致.只有设立了合适的对照,才能平衡非试验因素对试验结果的影响,从而把受试药物的效应充分显露出来,以观察药物带来的毒性效应,排除假阴性或假阳性.
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红球藻提取物大鼠90d喂养试验与致畸试验研究
天然虾青素在食品添加剂、保健品、制药业、化妆品等方面都有广泛的应用.国内外关于虾青素致畸试验的报道较少,有研究发现虾青素未引起胎兔畸形率的增加[1].红球藻富含虾青素,是商业虾青素产品的良好来源.但关于红球藻提取物尚缺乏系统的毒理学安全性评价,一些研究未按照良好实验室规范或采用低剂量虾青素来研究[2-3].还有一些评价研究只进行了虾青素而非红球藻提取物的毒性评价.John等[4]2008年评价了富含虾青素的微藻的急性和亚慢性毒性,认为无明显毒性.
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重组人乳铁蛋白大鼠致畸试验
利用转基因与体细胞克隆技术培育高效表达重组人乳铁蛋白的转基因奶牛,转基因奶牛泌乳时重组人乳铁蛋白分泌至牛奶中.通过牛奶的收集、预处理、层析分离、病毒灭活与去除、超滤浓缩与缓冲液置换、无菌过滤、冷冻干燥等工艺步骤,获得纯度大于95％的重组人乳铁蛋白[1-3.现有的重组人乳铁蛋白毒理研究资料表明,重组人乳铁蛋白为无毒;同时也并不存在致敏性.但这些资料并没有在符合GLP的实验室开展,只能做为参考资料.本公司通过与符合GLP标准的实验室开展合作,研究重组人乳铁蛋白致畸效应,为其安全性评价提供一个有力的证据支持.
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SD孕鼠胎儿发育指标的正常值探讨
致畸试验通过动物实验评价受试物的胚胎-胎儿毒性和致畸性,同时也是判定生殖毒性的重要实验依据之一.我国已把致畸试验列为食品、农药、新药、化妆品以及化学品的安全性评价程序中的常规项目.
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1-1O 邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯的遗传毒性
目的 研究增塑剂邻苯二甲酸(2-乙基己基)酯(DEHP)的致畸性和遗传毒性.方法 小鼠致畸试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠骨髓细胞染色体畸变试验和Ames试验.结果 小鼠致畸试验表明,DEHP影响孕鼠体重的增长,使早期吸收胎率明显增加(8.93%～91.50%).胎鼠生长发育迟缓,骨骼和内脏畸形率升高(33.33%～42.85%,P＜0.01).Ames试验结果为阴性;DEHP大、中剂量组的微核率分别为6.50%、4.12%,比阴性对照组1.10%有明显增高(P
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1-30 甲基汞的行为致畸效应
目的探讨胚胎期甲基汞暴露对大鼠仔代的行为致畸效应.方法 3月龄Wistar雌性大鼠受孕后随机分为4组,采用甲基汞(0.00、0.01、0.05、2.00mg@kg-1@d-1)于妊娠6～9 d灌胃染毒.28只孕鼠妊娠19 d时进行传统致畸试验.24只孕鼠自然分娩,观察201只仔鼠出生后的早期神经行为发育;79只仔鼠出生7周时进行迷宫测试;32只仔鼠出生10周时进行自动化操作行为测试.分娩5周的24只母鼠及出生10周的24只仔鼠进行脑组织检查.结果胚胎期甲基汞暴露对大鼠的母体毒性十分微弱;但低剂量就对胎仔体重及尾长发育有抑制作用(P＜0.01).3个暴露组仔鼠的早期神经行为发育明显滞后(P＜0.05或P＜0.01);迷宫测试与操作行为测试中,各暴露组仔鼠的成绩均降低(P＜0.05或P＜0.01).各暴露组母鼠及仔鼠脑组织单胺类神经递质含量均显著增高(P＜0.05或P＜0.01).所有结果呈现出剂量-反应关系.结论甲基汞在不引起可观察到的母体毒性的低剂量下,即可表现出一定的胚胎毒性,影响出生仔鼠神经系统的发育,导致神经行为功能的明显异常.
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3-13 谷神薏米茶对大鼠的致畸作用
目的薏米营养丰富,谷神薏米茶是以薏米为主要原料,附加几种中药精制而成.经功能学检测具有调节免疫功能的作用.为观察其是否引起母体毒性和胚胎毒性反应,我们对该产品进行了传统的致畸试验.方法将该茶按要求浸泡后,于70℃浓缩至所需浓度.选用Wistar大白鼠,体重180～240 g,按传统方法进行交配.将获得的60只受精鼠随机分成5组,每组12只,设3个剂量组,剂量分别为10、2.5、0.625g/kg.阴性对照组给予蒸馏水.各组动物均按体重1%灌胃.阳性对照组腹腔注射环磷酰胺,剂量为6.5 mg/kg.投与受试物时间为妊娠第7～16天,定期观察,称重,记录,第20天处死孕鼠,按程序要求检查各项指标.结果在受孕率无明显差异的情况下,各剂量组的孕鼠在给药其间均未见异常,体重增长良好,胎鼠的外观、内脏和骨骼发育各项指标与阴性对照组比较,差异均无显著性.结论谷神薏米茶对孕鼠无母体毒性,无胚胎毒性和致畸作用.
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1-28 富马酸奎的平的致畸变与致突变性
目的研究新药富马酸奎的平的致畸性和致突变性.方法 (1)致畸试验:传统致畸试验方法.选用未交配过的Wistar种大鼠,体重220～280 g,剂量为178.82、71.53、35.76mg/kg(人用量的25、10、5倍),于受孕第6～15 d经口灌胃.(2)Ames试验:预培养平板掺入法,选用TA97、TA98、TA100、TA102 4菌株,根据斑点试验,检测浓度确定为867.00、173.40、43.35、8.67、0.87μg/皿.分别做加S-9与不加S-9试验.(3)染色体畸变试验:CHL细胞体外培养染毒法,根据LC50,染毒浓度定为:250.0、150.0、60.0μg/ml,做活化与非活化系统试验,分别于24和48 h收获细胞.(4)微核试验:30只雄性昆明种小鼠随机分为5组,染毒剂量为216.75、86.70、34.35 mg/kg(分别为1/2、1/5、1/10 LD50),经口灌胃.给药后24 h脊髓阻断处死动物,取材制片.结果与结论富马酸奎的平高、中剂量对孕鼠有轻微毒性作用,对胎鼠骨骼和脏器未产生致畸作用;3项致突变试验均为阴性.
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新药补肾益气活血方药健胎液的致畸试验
随着化学工业和制药工业的迅速发展,不断有大量的新的化学物质、化学药品和中药制剂问世.因此,评价新药在临床治疗剂量下的毒性,对保证临床用药安全具有十分重要的意义[1].补肾益气活血方药健胎液(PAKRQAB)系同济医学院中西医结合研究所研制的新药,经过急性与长期毒性试验均未见明显毒性损害,现为评价新药的生殖毒性,保证其临床用药安全性,对其进行了大鼠致畸试验.
关键词： 补肾益气活血方药健胎液 胚胎毒性 大鼠 致畸试验 -
二硫化碳吸入染毒对雄性大鼠生殖功能及子代影响的研究
目的探讨二硫化碳对雄性大鼠生殖功能及子代的影响.方法选用健康雄性Wistar大鼠40只,随机分为4组,以不同浓度二硫化碳(0、50、250、1250mg/m3)静式吸入染毒,共10周.染毒结束前1周随机选对照、低、高浓度组各5只按经典致畸试验与健康雌鼠1∶2合笼交配,观察雌鼠受孕率、计流产数、吸收胎、活胎总数、每窝平均活胎数及称胎鼠体重,检查胎鼠外观及内脏、骨骼畸形,测量身长、尾长、腹围、肛殖距等;染毒结束后,称染毒大鼠体重及各脏器重、计算系数,测量睾丸横径,计附睾尾精子总数、精子活动率及分级、精子畸形率等.结果实验组雌鼠受孕率均低于对照组,但差异无显著性(P>0.05);高浓度组胎鼠各生长发育指标明显低于对照组(P<0.05或P<0.01);染毒大鼠体重、各脏器系数均低于对照组,但只有高浓度组大脑脏器系数与对照组比较差异有显著性(P<0.05);实验组睾丸脏器系数有随染毒剂量增加而降低的趋势,但只有高浓度组与对照组比较有差异(P<0.05);附睾重随染毒剂量增加而减轻,中、高浓度组与对照组比较差异分别有显著性(P<0.05)和极显著性(P<0.01),附睾尾精子总数及精子活动率染毒组均低于对照组,中、高浓度组与对照组比较差异分别有显著性(P<0.05)和极显著性(P<0.01),活动精子分级以原地运动为主.结论二硫化碳染毒对雄性大鼠生殖功能及子代有一定影响,可导致雌鼠受孕率降低、流产率升高,高浓度组胎鼠生长发育迟缓和畸形率增高,可能与雄性大鼠精子质、量下降有关.
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某健胎中药致畸作用及对HSP70表达的影响
目的保证新药某健胎中药(PAKRQAB)的临床用药安全,评价其毒理学和分子生物学效应.方法设3个剂量组:60、12和2.4 g/(kg·d),高剂量相当于临床拟用量的80倍,另设溶剂对照组和阳性对照组.于孕期6～15d经口给予受试物,第20天检查对孕鼠和胎鼠的毒性和致畸性,并用western Blot方法测定孕鼠和胎鼠肝组织HSP70水平.结果3个健胎液剂量组均未诱发畸形,但高剂量组妊娠率下降,与阴性对照组比较差异有显著性(P＜0.05).孕鼠各剂量组HSP70表达与阴性对照组比较有不同程度的降低,对胎鼠HSP70表达影响不明显,孕鼠表达量较胎鼠高.结论该健胎中药无致畸性,无母体毒性及发育毒性,但对高剂量组孕鼠妊娠率可能产生一定的影响.
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荜茇胡椒碱致畸试验研究
目的:了解蒙药荜茇降血脂有效成分胡椒碱对Wistar孕鼠的影响.方法:妊娠的雌性Wistar大鼠随机分成阴、阳性组及高、中、低剂量组每组12只,称重和编号.孕鼠于妊娠第7～16d分别灌胃胡椒碱(高剂量287.04mg/kg、中剂量71.76mg/kg、低剂量17.94mg/kg),阳性对照组于孕期11d一次腹腔注射环磷酰胺,于妊娠第20天处死.分析胚胎发育指标,检查有无外观畸形和骨骼畸形.结果与阴性对照组比较,胡椒碱高、中剂量组对孕鼠体重增长及胎鼠生长指标有显著性差异(P<0.05);高剂量组对胚胎吸收率有显著性差异(P<0.05);胎鼠外观畸形和骨骼畸形未见显著增加.结论:本实验剂量与条件下荜茇胡椒碱高、中剂量组使孕鼠体重增长、胎鼠生长指标缓慢或下降;高剂量组有胚胎吸收的影响;低剂量组没有显著影响.对胎鼠外观、骨骼和内脏均无显著影响.
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维甲酸致大鼠胚胎外观畸形的剂量探索
目的:探索维甲酸 (retinoic acid, RA) 不同剂量诱发SD大鼠胚胎畸形的效果, 为药物和化合物致畸试验的阳性对照品提供依据.方法:将SD大鼠孕鼠随机分为4组, 即玉米油溶剂对照组, 50, 100和150mg·kg-1维甲酸组.各组在孕d 10灌胃 (ig) 给药1次, 孕d 20处死孕鼠, 观察胚胎外观畸形发生情况.结果:50 mg·kg-1及以上剂量组的维甲酸诱导SD大鼠胚胎出现明显的多发性畸形, 致畸率为100％.畸形主要表现为下颌缺失、脊柱裂、眼球突出、足内翻、并肢、无尾或短尾、身材短小等, 偶见脐膨出和全身水肿.维甲酸各组畸形的表型和各类畸形发生率呈现高度的一致性和可重复性, 3个剂量组间的胚胎畸形率无显著差异 (P＜0.05), 但畸形程度随剂量增高而加重.100和150 mg·kg-1剂量组出现明显的吸收胎或死胎, 吸收胎率和死胎率随剂量增高而升高.结论:50 mg·kg-1维甲酸在孕d 10 ig给药, 对SD大鼠有明显的致畸作用, 且不会增加吸收胎率和死胎率.在本研究条件下50 mg·kg-1维甲酸为较理想的致畸剂量.
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虎眼万年青的致畸试验研究
目的 探讨虎眼万年青对大鼠的致畸作用.方法 用大鼠进行致畸胎试验,将动物分成5组:阴性对照组(蒸馏水)、虎眼万年青低剂量组(2.5 g/kg)、中剂量组(3.3g/kg)、高剂量组(4.1g/kg)和阳性对照组(维生素A),分别在妊娠的7～16d灌胃给予.妊娠期间记录孕鼠体重,于妊娠第20天断头处死孕鼠,记录着床数、活胎数、死胎数和吸收胎数；检查胎鼠外观、内脏和骨骼,并称胎鼠体重,量体长.结果 阳性对照组,活胎率为90.7％,与对照组(99.3％)比较明显降低(P＜0.05);迟死胎率和吸收胎率分别为1.3％、7.9％,与对照组比较明显增高(P＜o.05).4.1、3.3、2.5g/kg剂量组的孕鼠和胎鼠的各项毒效应观察指标与对照组相比,差异均无统计学意义(P＞0.05).结论 在该实验剂量与条件下,虎眼万年青对孕鼠生长和胚胎发育无不良影响和致畸作用.
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混配中药制剂对大鼠的致畸试验
目的在胚胎器官形成期6～15 d,孕鼠连续iv给予混配中药制剂(ZNC),观察受试药物有无致畸作用.方法选用Wistar大鼠,雌雄2:1同笼交配,怀孕母鼠分5组,除阴、阳性对照组外,ZNC设100、250、1 000 mg/kg 3个剂量组.结果①ZNC 1 000 mg/kg剂量对孕鼠体重增长有影响,与阴性对照组比较,差异有非常显著性(P＜0.01);250、100 mg/kg剂量组与阴性对照组比较未见明显差异.②ZNC 1 000 mg/kg剂量组胎鼠身长与阴性对照组比较差异有非常显著性(P＜0.01);250、100mg/kg剂量组胎鼠的体重身长、尾长与阴性对照组基本一致,未见明显差异.③ZNC对各剂量大鼠骨骼内脏发育无影响,亦无明显外观畸形.结论高剂量ZNC可引起大鼠母体毒性反应和胚胎毒性,但未见致畸作用;中低剂量ZNC无胚胎毒性和致畸作用.
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地氯雷他定遗传毒性及致畸性实验研究
目的:检测受试物DSL是否具有潜在的遗传毒理及生殖毒理学效应.方法:采用小鼠骨髓嗜多染红细胞(PCE)微核试验、中国仓鼠肺细胞(CHL)染色体畸变试验及致畸试验,对受试物DSL进行了遗传毒性及致畸性检测.结果:小鼠骨髓微核试验和CHL染色体畸变试验均为阴性结果.致畸试验在上述3种剂量下未见明显致畸影响.结论:DSL在本试验范围内未见明显遗传毒性及致畸性效应.但该药可能有弱雌激素活性,孕妇慎用为好.
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传统致畸试验中鼠骨骼标本制备方法的改进
致畸试验是检查受试物是否具有引起胚胎畸变现象的试验方法.具有致畸性的有毒物质可通过母体对胚胎器官分化过程产生不利影响而导致胎仔发生畸形.在传统致畸试验中,试验结果的检验方法:除了计数子宫中胎仔活胎数、死胎数、吸收胎数以外,还包括胎仔外观检查(如无脑、裂唇、短肢、无尾等)、内脏检查、骨骼检查.其中骨骼标本的制备是质量要求高、操作难度大、技术性强的一项工作.因此,骨骼标本制备的好坏是关系到整个致畸试验成败的关键.
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四乙酰基六氮杂异伍兹烷对SD大鼠致畸试验研究
为评价四乙酰基六氮杂异伍兹烷(TAIW)对孕鼠的母体毒性及引起胎鼠畸形的可能性,将88只成年SD大鼠按交配时间随机分为4组,3个染毒组染毒剂量分别为111mg/kg、333 mg/kg和1000 mg/kg,对照组给予3％淀粉溶液.结果显示,TAIW对母体动物体重及胎鼠生长发育均无影响,阴性对照组和3个剂量组均不引起胎鼠产生外观、骨骼和内脏畸形.提示TAIW在本实验剂量下不会产生母体毒性和致畸危害.
