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目的:本实验采用血清代谢组学的方法对玄参在脾虚水湿不化模型大鼠的利水作用机制进行研究,并通过寻找具有生物学意义的内源性潜在生物标志物,以此探寻其相关代谢通路.方法:研究采用高脂饲料饮食诱导的方式对大鼠进行造模并对血清蛋白、胃泌素、胃排空率及水负荷等利水相关药效学指标进行检测,应用UPLC-Q-TOF-MS技术对空白组、模型组与玄参组大鼠血清进行分析,探求其潜在的关键性生物标志物及对应的相关性代谢通路.结果:玄参可改善脾虚水湿不化大鼠相关的药效学指标,同时寻找出与脾虚水湿不化模型及给予玄参干预后具有共同差异的生物标志物29个,涉及13条相关的代谢通路,应用相关代谢通路分析发现,影响为广泛的4条代谢通路可能是原发性胆汁酸生物合成、鞘脂类代谢、叶酸合成及甘油磷脂代谢.结论:故推测玄参对脾虚水湿不化状态下血清代谢产物具有调节作用,从而为进一步对玄参利水功效的临床安全应用提供理论依据.
在创新中药及现代复方中药研究中,药代动力学研究始终发挥着重要作用,单体活性成分的药代动力学研究已较为成熟,而多组分药物成分之间协同或者拮抗作用及药物与机体的相互作用却使得多组分药代动力学研究极具挑战性.目前尚缺乏符合中药自身特征的药代动力学研究策略与评价体系,本文围绕多组分药代动力学研究策略展开,从Poly-PK策略的提出、初步验证到运用于临床研究进行详细概述.
中药药代动力学以及中药药效物质基础长期以来都是中药学研究的瓶颈问题.考虑到中药化学成分的多样性及其复杂性带来的困难,以及内源性功能小分子对人类代谢影响的重要性,本文提出了整合药代动力学和代谢组学的方法.以代谢组为桥梁,从机体对中药产生的内源性小分子应答这一角度,通过同时监测中药原型及被代谢成分(药代)和内源性小分子代谢物(代谢组)的变化,将二者通过多变量统计分析技术进行关联.这一方法合理简化了中药和人体这两个复杂系统,可以全面探索彼此的交互效应,考察单个药物成分在这两个系统中的作用和地位.
目的:通过气相色谱-质谱联用技术对中药名方保元汤的抗缺氧作用及途径进行研究,寻找生物标记物,阐明代谢通路.方法:小鼠随机分为6组(正常组、模型组、对照组和保元汤低、中、高3个剂量实验组),每组8只.灌胃给药12天后,将小鼠放入密闭具塞广口瓶中,以死亡时间作为抗缺氧能力指标.收集血液进行血常规分析和气相色谱质谱联用仪分析.数据通过软件分析寻找差异性代谢物,并对代谢通路进行分析.结果:保元汤各剂量组抗缺氧死亡时间比较模型组均有明显延长,代谢组学分析中共找到25个内源性标志物.结论:保元汤具有显著性抗缺氧作用,通过代谢组学分析找到4条代谢通路,包括①甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢路径,②氨酰-tRNA合成通路,③缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸代谢路径,④β-丙氨酸代谢路径.
内源性神经干细胞是再生医学重要的治疗靶细胞,以促进干细胞生长和形成新生神经元,用于重建脑卒中及神经退行性疾病的神经功能和修复脑组织.在成年脑组织,内源性神经干细胞具有潜在的生长能力,缺血缺氧可以诱导神经干细胞或前体细胞增殖和分化,但是这种自发的脑修复机制并不能够有效重建功能性神经元,其原因是多方面的,既有新生神经干细胞生存能力的问题,又有微环境多种有害因子影响其生长及生存能力.因此,单靶点治疗策略在促进神经再生和脑修复方面收效甚微.中医药以其多成分和多靶点的治疗策略显示了极大的优势,历代医籍及当代临床为中医药治疗脑卒中及促进神经修复提供了大量研究素材.具有促进干细胞生长的中药单体、提取物及复方中药制剂多有补肾填精、活血化淤及化痰醒神之功效,与中医理论不谋而合.补阳还五汤是中医药治疗中风的代表方剂,本文以经典复方补阳还五汤为例,讨论中医药活性复方的药理学模式,根据补阳还五汤促进神经再生功能及其有效成分研究的新进展,讨论补阳还五汤促进神经再生功能的作用机制.研究表明:补阳还五汤能调节神经再生过程中的多种信号通路和分子靶点,其作用机制是通过网络调节而达到促进脑修复和神经功能的作用,其复杂的活性成分与效应靶点相互关系值得深入探究.
糖脂代谢紊乱造成的肝肾损伤严重危害国民健康,目前临床仍缺乏有效防治药物.糖肾方是在“益气柔肝、活血通络”思想指导下建立的中药复方.多中心临床试验证明,糖肾方能够显著降低糖尿病肾病尿蛋白的排泄,提高肾小球率过滤,其疗效优于目前西医治疗糖尿病肾病一线用药ACEI/ARB.同时,糖肾方能够有效改善模型动物脂代谢紊乱及肝肾脂质沉积,保护肝肾功能.进一步研究发现糖肾方通过调控mTOR、NF-kB、TGF-β/Smad等信号通路,发挥肝肾保护和治疗作用.本研究将临床试验、动物模型、细胞实验和先进的分子生物学技术相结合,系统研究糖肾方纠正糖脂代谢通路紊乱所致肝肾损伤机制,阐释了糖肾方“肝肾同治”的物质和理论基础,丰富了祖国医学“肝肾同源”的理论内涵.
目的:采用整合药理学的方法探究大黄附子汤治疗重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)的物质基础与作用机制.方法:利用中药整合药理学计算平台检索查询大黄附子汤三味中药的活性成分、药物靶标,以及SAP的疾病靶标,建立药效成分-靶标-信号通路网络图并分析网络拓扑结构,探究大黄附子汤治疗SAP的物质基础与作用机制.结果:平台筛选出大黄附子汤158种药效成分,主要为糖类和苷类,及659个靶标,包括CGK、JUN、ATP1A1和KRAS等,作用的信号通路涉及炎症-内分泌-细胞-肿瘤-免疫-信号传导等多条代谢通路.结论:大黄附子汤可能通过调节多种炎性因子和细胞因子的释放、抑制氨基端激酶磷酸化,并调节内分泌系统和免疫活性发挥治疗SAP的作用,提示这些可能是该方治疗SAP的潜在机制和物质基础.
现代中药创智研究只有在不同的研究阶段解决了不同的问题和挑战,才能成功登顶绝对海拔8844.43米的世界之巅,研发出创新药物.针对此世界性难题,笔者团队基于传统中医药理论,构建了化学分子辨识、因果数理模型辨识、药物分子功能辨识、功效辨识集成技术的“良关系”之效应物质辨识分析体系,着重剖析复方药物-机体代谢网络及核心效应物质,从宏观到微观再到宏观阐释复方中药的药效物质基础和作用机制,诠释“方成无药”的科学内涵.基于此融合中西医药优势提出了组合中药分子化学药物设计思路——“合策略”,为新药创制提供了一种全新研究思路.
中药现代化包括中药材现代化、中药饮片现代化、中药提取现代化、中药制剂现代化四个方面.从品种、种植、栽培、采收、仓储等方面阐述中药材现代化;从中药炮制现代化、生产中的问题及建议、技术手段等方面阐述中药饮片现代化;从现状、发展趋势势等方面阐述中药提取物现代化;从中药新剂型研究、中药制剂的质量稳定均一性问题等方面阐述中药制剂现代化.对中药现代化模式进行综述,为促进中药产业健康发展,实现中药现代化、标准化、产业化国际化奠定基础.
中药药效物质基础研究是中药研究的核心科学问题之一.然而,由于中药成分繁多、体内作用过程复杂且药源性成分浓度低等特点,给中药药效物质基础研究带来了极大的困难和挑战.本文基于口服中药进入体内主要通过肠道代谢吸收,且进入体内后会在肝脏进一步代谢的特点,提出“体外-体内”多维化学物质组逐层递进关联分析研究策略,逐步分解药源性成分检测难度,增强药源性成分分析的靶向性;并构建基于靶向网络药理学方法的体内药效物质组快速辨识方法,无需分离制备单体即可实现体内药效物质组的快速发现.利用该方法已经阐明了茯苓治疗阿尔兹海默症的药效物质基础.
临床研究是医学科学研究的重要组成部分,随着国家临床医学研究中心的建设,我国的临床研究取得了较大的进展,但中医领域仍存在较多的问题,需加强研究目标、研究方法、过程监管、结果报告及证据转化等环节的设计、优化和实施,切实提高中医临床研究的证据质量.团队通过建立中医群体、个体相结合的研究评价方法、报告标准和质控技术,以及单病例随机对照试验和贝叶斯分析等个体化研究方法,整合了中医临床研究的多来源证据体,并应用药症关联网络方法研究并阐释中医临床多途径微效应的特色机制,逐步形成全面整体验证中医临床疗效的方法和技术体系,为中医临床研究的良性发展提供方法学支撑.
目的:系统评价茶碱联合噻托溴铵对稳定期慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者肺功能及相关指标的影响,为临床提供循证参考.方法:计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、EMBase、中国生物医学文献数据库、CNKI、维普数据库和万方数字化期刊全文数据库中关于茶碱联合噻托溴铵治疗稳定期COPD患者的随机对照试验(RCT),根据纳入与排除标准进行筛选,提取资料后按照改良的Jadad评分表评价文献质量,并采用RevMan 5.2统计软件对相关指标进行统计分析.结果:共纳入20项RCT,合计1496例患者.Meta分析结果显示,茶碱与噻托溴铵联用可明显提升患者的第1秒用力呼气容积(FEV1) [SMD=0.52,95%CI(0.33,0.71),P<0.001]、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(preFEV1%)[MD=5.05,95%CI(3.86,6.24),P<0.001]、第1秒用力呼气容积与用力肺活量的比值(FEVJFVC) [SMD=0.70,95% CI(0.34,1.05),P<0.001]、用力肺活量(FVC)[MD=0.21,95%CI(0.14,0.29),P<0.001]、深吸气量(IC) [MD=0.33,95%CI(0.23,0.42),P<0.001],明显降低患者的圣乔治呼吸问卷评分(SGRQ)[SMD=-0.96,95%CI(-1.35,-0.58),P<0.001]、mMRC评分[MD=-0.66,95%CI(-0.87,-0.44),P<0.001],差异均具有统计学意义;试验组6 min步行试验距离(6WMD)[SMD=0.68,95%CI(-0.24,1.60),P=0.15]与再次入院时间[MD=-0.10,95%CI(-0.38,0.18),P=0.48]以及急性加重次数[SMD=-0.36,95%CI(-0.74,0.02),P=0.06]与对照组相比,差异均无统计学意义.结论:茶碱与噻托溴铵联用可改善稳定期COPD患者肺功能,减轻呼吸困难症状,且未增加不良反应发生率.
中医药作用机制研究对发现中药治疗优势和推动现代医学的发展具有重大意义.然而,传统的基于靶点高亲和力、高选择性和强生物学效应的药物研究策略与中药和靶点的弱作用、低选择性以及中药多分子的整体性作用特点存在巨大鸿沟,难以客观揭示中药的功效基础.本文将综述系统药理学研究领域的新近研究进展,同时结合研究者的实践,重点介绍如何将系统药理学的新理论和新技术应用于中药弱结合药物的开发.通过系统分析中药“药-靶-效”的潜在规律,提出了中药“弱结合-显效”理论,建立了靶点群拓扑结构及动力学分析新方法,揭示了中药弱结合显效新模式.为从系统水平研究和分析中药的功效机制,以及新药开发,老药新用,天然产物开发利用提供了新思路.
中药质量控制及作用机制阐明是中药现代化面临的关键科学问题.代谢组学具有整体性、系统性的特点,与中药多靶点、整体协调机制具有一致性,已成为系统论指导下研究中药质量及作用机制的有效平台,其应用有利于提高中药质量,推动中药新药研发.本文对基于代谢组学的中药质量及机制研究进行了综述,介绍了代谢组学研究进展及其在中药整体性评价、中药质量标志物、中药药效/毒性作用机制研究中的应用,并对代谢组学在中药相关领域的发展趋势进行了展望.
目的:利用C2C12成肌细胞和大鼠骨骼肌体外实验体系,研究铁皮石斛提取物对运动性损伤修复作用的机理.方法:用不同浓度铁皮石斛水提物处理C2C12细胞,进行划痕实验以及提取细胞蛋白检测其EGFR的表达水平.通过手术取大鼠滑车上肌,用石斛水提物对其进行体外培养并检测其EGFR表达水平情况.结果:C2C12细胞划痕实验结果显示,石斛提取物处理2h后对C2C 12迁移增殖有一定促进作用,其作用效果与浓度相关.石斛提取物处理后的C2C12细胞EGFR表达有一定的增加趋势.体外培养肌肉组织结果表明,铁皮石斛水提物能显著提高肌肉组织中EGFR的表达水平.结论:实验结果表明铁皮石斛水提物通过正向调控C2C12细胞和骨骼肌组织的EGFR表达水平,起到促进骨骼肌细胞增殖的作用,可以对骨骼肌运动性损伤起到一定的修复作用.
中药活性成分高效筛选技术是化学、生物学和医药学等众多领域的前沿研究问题之一.笔者课题组将G-蛋白偶联受体(GPCRs)识别药物的高特异性和高效液相色谱(HPLC)的高分离能力相结合,提出了受体色谱概念,探索了多种受体固定化方法,建立了系列受体色谱模型,成功将其应用于药物-受体相互作用研究及中药活性成分筛选,为中药受体靶向活性成分高效筛选提供了新方法.
目的:研究金匮肾气总苷中马钱苷的在体肠吸收机制和药代动力学规律.方法:采用大鼠在体肠循环灌流法,考察药物质量浓度、肠道的pH值、不同肠段及P-gp对总苷中马钱苷肠吸收的影响;给大鼠灌胃不同浓度的总苷,于不同时间点眼眶静脉丛采血,HPLC法测定马钱苷的质量浓度,通过3P97软件进行数据处理.结果:在0.01-0.11 mg·mL-1范围内,总苷中马钱苷的吸收与浓度呈线性关系,不受肠道pH的影响,在十二指肠的吸收明显优于空肠及回肠,利福平和维拉帕米分别呈现出对马钱苷吸收的抑制和促进作用.各剂量组马钱苷的药动学行为呈线性关系,吸收、消除均较快,以一室开放模型在体内分布,与维拉帕米合用后,可显著促进马钱苷的吸收.结论:金匮肾气总苷中马钱苷的吸收呈一级动力学过程,推测为被动扩散,其吸收受到P-gP外排作用的影响,从药动学的角度得以验证.
代谢组学是通过测定生物体代谢网络变化来反映机体状况的系统生物学方法,与中医理念十分契合,因此代谢组学用于中药复方的研究具有独特的优势.本文主要从代谢组学的概念、代谢组学在中药复方安全性评价、中药复方配伍规律、中药复方作用机制几个方面进行阐述,为代谢组学在中药复方研究领域的应用提供依据,并对代谢组学在中药复方领域的应用前景进行展望.
代谢激活是药物性肝损伤和上市药物被撤销的主要原因.代谢激活过程中产生的具有亲电活性的代谢中间体,一方面能够和细胞内的生物大分子,如蛋白质或核酸,发生共价结合而诱发肝毒性、肾毒性及致癌性等毒性作用;另一方面还会共价修饰药物代谢酶,使其产生不可逆性抑制,从而诱发严重的药物-药物相互作用.中药成分的代谢激活已经成为了国内外中草药毒性研究领域的热点.本文针对易被细胞色素P450酶代谢激活的不同结构与关键基团,如芳香胺、芳香硝基物、含氮杂环化合物、对苯二酚、亚甲二氧基苯、呋喃等,各类型的代表性中药成分,以及所涉及的P450亚型酶与相关毒性进行了综述,并对该领域进行了研究展望.
蛋白质激酶在生命过程中起着关键的调节作用,蛋白质激酶的异常往往会导致恶性疾病如癌症的发生.靶向蛋白质激酶的小分子抑制剂为相关疾病的治疗提供了切实可行的方案,因此研究蛋白质激酶-小分子的相互作用对于靶向药物的开发具有重要作用.质谱作为一种高精度、高通量、高灵敏度的分析仪器,在蛋白质-小分子相互作用研究领域的应用得到了快速发展.本综述总结了质谱技术应用于蛋白质激酶-小分子相互作用研究的主要策略和新进展,探讨比较各种方法的优缺点.基于质谱的分析方法将有助于从分子水平上深刻揭示蛋白质激酶-小分子的相互作用机理,为靶向药物的设计开发提供新的思路.
“证”是机体在疾病发展过程中某一阶段的病理概括,是中医学辨证论治的基础.“寒、热”是八纲辨证中的重要内容,因此辨别疾病的寒、热证型对临床诊断、治疗、选方用药均有重要意义.运用代谢组学技术可从机体内小分子代谢物及代谢通路水平探索中医寒、热证型的实质,并建立精准量化的“证”的标准.
青蒿素及其衍生物是临床上用于治疗疟疾的一线药物,在疟疾的治疗中发挥着重要的作用,挽救了千万人的生命.2015年屠呦呦因发现青蒿素而获得诺贝尔医学或生理学奖,致使青蒿素在多年之后又重新获得了人们的关注.虽然自青蒿素发现之后,人们对于青蒿素抗疟机制的研究一直没有停止,但是直到现在,青蒿素作用于恶性疟原虫的分子机理仍然存在争议,主要体现在青蒿素的激活剂来源以及青蒿素在疟原虫中的蛋白靶点.另外,2008年以来,陆续有报导表明出现了具有青蒿素耐药性的疟原虫株,基于临床上对于青蒿素的依赖性,青蒿素耐药疟原虫株的传播将会造成严重的后果.因此,加快青蒿素作用机制研究以及进一步研究疟原虫青蒿素耐药因素变得迫在眉睫.在本篇综述中,我们总结了青蒿素机制研究中具有代表性的成果,主要包括青蒿素激活剂来源的研究、青蒿素作用靶点的研究以及青蒿素耐药机制的研究.
福建药用植物金线莲具有丰富的营养物质,为高效安全的天然药物.本文对金线莲的化学成分、提取分析、生物活性等方面的新研究进展进行综述,并讨论金线莲药用植物的研究与开发.
疾病诊断是医学过程中的核心和关键,基于中医理论的指导,中医证候分类是继承发展中医药学、创新生物医学的重要手段和途径,也是中西医结合优势互补的重要理论表现形式,对中医临床个体化诊疗具有重要意义.中医证候分类以区别于现代疾病诊断的分类思维模式对不同个体进行区分,可概括为同病异证和异病同证,因此更具个体化特点.将中医证候分类与现代医学疾病诊断相结合,创新临床诊断模式,促进个体化医疗的发展,具有广阔的研究和应用前景,近年来一直受到国内外研究者的持续关注.本文以类风湿关节炎及其典型证候为切入点,从中医证候分类的生物学基础研究、相关临床研究等方面,对中医证候分类研究的现状进行阐述,以期为未来疾病诊断和中医证候分类相结合提供研究思路和方法的参考.
中医方证代谢组学(Chinmedomics)是近年来兴起的研究中药方剂有效性及其药效物质基础的整合策略,是中医药现代化研究方法学意义上的创新.基于中药复方给药形式的特殊性及方证对应疗效的专属性特点,中医方证代谢组学以代谢组学技术建立方剂有效性评价体系,揭示证候生物学本质;以中药血清药物化学方法发现方剂体内直接作用物质,通过建立两者之间的相关性来表征与证候生物学本质相关的药效物质基础,解决中医证候生物标记物、方剂效应评价、中药质量标志物,及方剂创新药物设计等关键科学问题.
中药研发由于本身的复杂性面临诸多挑战,尤其是药效成分不明确成为研发的瓶颈,需要新的研发模式予以支撑.本文将吸收入血的已知有效成分和血药浓度较高的代表性成分称为“化学标志物”,并与疗效相关的”生物标志物”相关联,建立药动学/药效学(PK/PD)模型,定量分析(model-analysis)试验数据,指导临床试验的定量设计(design by simulation),从而阐述中药复方的有效性、安全性和组方合理性.由于PK/PD建模与模拟可以贯穿临床前至临床试验的整个过程,可以提高新药研究效率和科学审评水平,降低成本,缩短上市时间.另外,研发中配合临床动态设计方法和风险导向的临床前与临床循环推进战略,终形成“基于模型的中药研发”模式.本文根据国内外建模与模拟的应用实践,阐述了本模式的特点、在不同研发阶段的应用价值和适用条件,旨在为我国药监部门制定中药新药研发政策提供参考.由于中药新药本身的复杂性,并不否定中药其他研发模式的合理性.
中医药的功效在日常临床实践中被不断地展现出来,它在改善人类健康状况以及预防和治疗疾病方面也越来越受到全世界的认可和欢迎.然而,中医药理念与现代药理学存在根本的差异,极大地阻碍了中药现代化的发展.近年来,组学技术在中药研究中的应用备受关注,包括基因组学、转录组学、蛋白组学和代谢组学等组学技术开始被应用于中药的研究.组学的研究不仅要强调一般水平或仅限于单一方面,多组学间应该结合起来,合理整合、科学分析将更有助于系统深入地揭示中药功效的物质基础和作用机制.目前,多组学联合应用对中药作用机制的研究正处于起步阶段,研究深度不够,仅仅是表面结果和现象的结合,还未达到真正的融合.如何把多组学技术进行合理的融合和恰当的对接,共同为揭示中医药的科学含义服务,是一项值得深入思考的课题.多组学技术联合网络药理学和生物信息学的方法来阐释中药多组分在分子水平的协同作用,再结合整体水平中药作用机制的研究,能够帮助我们更精确地揭示中药的药理学机制.
2018年6月23日至24日,“整合药理学:2018哈尔滨中医方证代谢组学与药物代谢峰会”在哈尔滨华旗饭店举行.峰会主题是“精准代谢分析助力中药(药物)精准研究”,大会主席由王喜军、张卫东两位教授担任.本次峰会由黑龙江中医药大学国家中医方证代谢组学研究中心、海军军医大学共同主办,中-美中医方证代谢组学技术合作中心、上海交通大学、中国生物物理学会代谢组学与生物波谱分会协办,黑龙江中医药大学、西南濒危药材资源开发国家实验室共同承办.参与学者600余人.会议邀请杨宝峰、刘昌孝、陈凯先、黄璐琦院士在主会场作了高水平的学术报告.
年 | 期数 |
2018 | 01 02 03 05 07 08 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 |
2001 | 01 02 03 04 05 06 |
2000 | 03 04 |
感觉期刊还是比较好中的,对文章的创新性要求比较高,我是10月11日投的稿件,11月26日返回修改,花了半个月的时间对文章进行修改,12月11日被录用,历时两个月的时间,效率还是很高的。
第一次在这个期刊上投稿,感觉时间还会很长的,快三个月了,还是没有消息返回,觉得希望不是很大,准备投其他刊物了,之后就收到了录用函,还是很意外,很开心的。
审稿速度还是很快的,指出的问题都很中肯,对文章修改帮助很大,编辑态度也很好,每次咨询都会及时的回复,我觉得只要文章有一定的创新性,并不能结合实际问题考虑还是很好被收录的。
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外审返回小修,三个专家就文章的不同方面指出了问题,对语言要求极为严格,编辑在此期间会及时的但电话沟通交流,商讨如何修改,对我文章的顺利录用帮助很大,很感谢。