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茵栀黄注射液抗胆汁淤积药效成分的筛选及其作用机制研究
筛选茵栀黄注射液中的主要药效成分,评价其调节胆汁酸代谢相关基因,发挥护肝作用的机制.选用雄性健康ICR小鼠30只,分为6组:正常对照组、模型对照组、绿原酸组、栀子苷组、黄芩苷组、滨蒿内酯组.检测肝功能、肝组织病理学变化以及胆汁酸代谢相关基因的表达.绿原酸组小鼠血清ALT,AST,ALP,TBA水平分别为(15.89±2.53),(18.32±2.56),(26.38±9.87)U·L-1,(40.63±7.67) μmol·L-1,栀子苷组小鼠分别为(20.54±2.36),(24.28±5.19),(35.09±5.03)U·L-1,(42.86±7.11) μmol·L-1,均低于模型对照组(59.52±10.94),(128.37±17.97),(169.52±9.62)U·L-1,(132.50±33.00) μmol·L-1.肝组织病理学分析显示,绿原酸组、栀子苷组小鼠肝细胞的坏死、炎性细胞浸润程度与模型对照组比较均显著减轻.荧光定量Q-PCR检测显示,给予绿原酸、栀子苷治疗后,胆汁酸代谢相关基因mRNA的变化较模型对照组均发生了代偿性的逆转.茵栀黄注射液中的绿原酸和栀子苷能有效改善胆汁淤积、肝功能及肝脏病理性损伤,并逆转ANIT引起的胆汁酸代谢相关基因mRNA变化,从而起到肝保护作用.
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人工虫草菌丝及其组分对肝纤维化大鼠胆汁酸代谢的影响及其机制研究
胆汁酸是胆固醇在肝中降解的代谢产物,在肝内蓄积可引起肝脏疾病,可造成肝损伤以致肝纤维化.实验采用二甲基亚硝胺(DMN)大鼠肝纤维化模型,分为正常组、模型组和4个给药组.造模4周,给药组分别灌胃给药2周,模型组与正常组同时给予等量灭菌水.实验以血清胆汁酸为标识物,通过检测并观察肝功能指标和胆汁酸代谢的变化,辨识与肝损伤相关的胆汁酸类靶标,首次从胆汁酸代谢水平评价人工虫草菌丝及其组分对肝纤维化大鼠逆转作用并探讨其可能的机制.主要研究内容和结果如下:对牛磺氨酸结合型胆汁酸、甘氨酸结合型胆汁酸和游离型胆汁酸共17种内源性胆汁酸进行了定量分析,结合血清生化指标检测、病理组织切片检查对模型进行了肝损伤评价.造模后ALT,AST活性和TBil含量都显著性升高,Alb含量显著降低.病理组织切片检查HE染色显示模型组正常肝小叶结构破坏,肝细胞水肿,汇管区结缔组织增生,给药组不同程度病理变化减轻.虫草菌丝及其组分可能主要通过激活与HDCA,TCA,TCDCA,TLCA,TUDCA,UDCA,THDCA代谢有关的受体或阻断相关的信号通路而影响大鼠体内胆汁酸的代谢.
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核受体FXR:一种新型代谢调节因子
法尼酯衍生物X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员.FXR通过调控一系列基因的表达,在胆汁酸、脂质和糖代谢中发挥重要作用,进而有望成为治疗一系列代谢性疾病的药物靶点.本文将就FXR的相关研究进展作一综述.
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妊娠肝内胆汁淤积症胎儿胆汁酸代谢与围生儿结局的关系
妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)是以妊娠中晚期发生皮肤瘙痒、黄疸为主要症状,伴胆汁酸、肝酶等生化异常的疾病,具有复发性、区域性及家族聚集趋向.该病孕妇的预后良好,但易导致早产、胎儿宫内窘迫、胎死宫内等,使围生儿发病率和死亡率增高.
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肠道胆汁酸受体与糖脂代谢及肠肝疾病的研究进展
肠道胆汁酸受体(FXR)作为核受体超家族的一员,主要由胆汁酸激活,肠道菌群可通过代谢胆汁酸,改变胆汁酸组成来影响肠道FXR活化状态.肠道FXR激活后,通过调节下游基因表达,参与调节胆汁酸、糖、脂质代谢;通过影响胆汁酸合成参与调节炎症反应及肝脏肿瘤发生,可作为胆汁淤积、代谢性疾病、炎症性肠病、肝脏肿瘤等疾病治疗的重要靶点.肠道FXR激活后可能不利于改善糖、脂代谢紊乱,但可减轻胆汁淤积、改善肠道炎症、减少肝脏肿瘤发生.
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绿原酸抗石胆酸胆汁淤积模型肝损伤的作用与机制研究
目的 探究绿原酸(chlorogenic acid,CGA)对抗石胆酸(lithocholic acid,LCA)致胆汁淤积肝损伤的作用和机制.方法 选用雄性健康ICR小鼠40只,分为8组,阴性对照组(CN)连续灌胃给予玉米油5 d,1/d;阳性对照组(M)造模前灌胃给予玉米油3 d,3个保护组每天灌胃低,中,高剂量的CGA[5、15、50 mg/(kg·bw),LCA+L-CGA、LCA+M-CGA、LCA+H-CGA],1/d,共计5 d;D4,M组和保护组分别给予LCA灌胃[300 mg/(kg·bw),2/d,间隔12 h];3个CGA组(L-CGA,M-CGA,H-CGA)每日给予上述保护组相同的三个剂量的CGA,1/d,连续5 d.M组和保护组在末次给予LCA 12 h后处死,其余各组也同时处死.收集血清和肝脏、检测肝功能、肝组织病理学变化以及胆汁酸代谢转运基因的表达.结果 LCA+M-CGA组小鼠血清血生化水平为ALT(208±53)U/L,AST(274±87)U/L,ALP(76±42)U/L,TBA(199±103)μmol/L,ALT,AST,TBA水平均显著低于M组[(390±132)U/L,(646±168)U/L,(347±19)μmol/L].组织病理学分析显示,LCA+M-CGA组小鼠肝细胞的坏死程度与M组比较显著减轻.Q-PCR检测显示,给予中剂量CGA治疗后,胆汁酸代谢相关基因mRNA的变化较M组发生代偿性逆转,而单独给予CGA的组别中Oatp1表达升高,其余代谢转运基因的转录未见剂量相关性改变.结论 CGA对LCA引起的胆汁淤积性肝损伤具有明显的保护作用;CGA可调节转运体基因Oatp1的转录,但对其它胆汁酸合成和转运基因无直接调节作用,其调节代谢转运对抗胆汁淤积性肝损伤的作用微弱;CGA对抗LCA模型胆於性肝损伤作用可能基于抗炎作用,确切机制有待进一步研究.
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维生素D对非酒精性脂肪性肝病的保护作用
维生素D是一种脂溶性类固醇激素,其除从传统意义上调节钙、磷平衡及骨代谢外,还具有广泛的骨外生物学作用,如参与机体能量代谢和糖、脂代谢.维生素D缺乏可能引起代谢综合征,而非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是代谢综合征在肝脏中的表现形式.有证据显示,维生素D可通过介导胆汁酸代谢、减轻胰岛素抵抗以及改善肝纤维化这3条途径发挥对NAFLD的保护作用.
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小鼠OSTβ 的K70Q突变对OSTα-OS Tβ膜转位的影响
①目的 探讨小鼠有机溶质转运体β亚单位(organicsolutetransporterbeta,OSTβ)的点突变OSTβ(K70Q)对OSTα-OSTβ膜定位的影响.②方法 提取小鼠回肠RNA,克隆OSTα 和OSTβ的编码序列,测序检测OSTβ(K70Q)突变体,进而构建OSTα、OSTβ和OSTβ(K70Q)的双分子荧光互补BiFC表达载体及绿色荧光蛋白GFP融合蛋白,转染HEK-293细胞,于共聚焦显微镜下观察OSTβ(K70Q)对OSTα与OSTβ的相互作用和膜定位的影响.③结果 突变不影响OSTα和OSTβ(K70Q)的相互作用,但阻碍了OSTα-OSTβ(K70Q)复合体的膜转位,并且可通过显性负效应干扰正常OSTα-OSTβ复合体的膜转位.④结论 发现了1个小鼠OSTβ的点突变OSTβ(K70Q),突变不影响OSTα和OSTβ(K70Q)的相互作用,但阻碍了OSTα-OSTβ(K70Q)复合体的膜转位,并且可通过显性负效应干扰正常OSTα-OSTβ复合体的膜转位.
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血清总胆汁酸检测在肝胆疾病中的应用
胆汁酸是肝脏分泌到胆汁中的主要有机酸,胆汁酸检测对肝胆疾病的意义很早就被人们所重视,只因早期的测定方法复杂不能做为常规项目测定.1984年挪威一家公司推出酶法测定胆汁酸之后,使其检测迅速得到普及.在我国随着近年来自动生化分析仪在各大医院的普遍应用胆汁酸检测也已被列入常规肝功能试验进行测定.为配合临床正确使用胆汁酸测定结果,本文将胆汁酸代谢及在肝胆疾病中的应用作一简要讨论.
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病毒性肝炎血清胆汁酸测定的临床意义
胆汁酸的生成和代谢与肝脏有着十分密切的关系,某些肝脏疾病时胆汁酸代谢发生紊乱,致血清中胆汁酸含量发生变化,因此它是反映肝实质损伤的重要指标之一,对于诊断病毒性肝炎有一定的临床意义.本文对我院1998年1月~2000年12月20日5例住院患者,进行了血清胆汁酸含量的检测.现将结果报告如下.
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FXR 在肝细胞癌组织和癌旁正常组织中的差异表达
肝细胞癌(HCC)占原发性肝癌的90%。每年大约有67万新发病例,在全世界恶性肿瘤中,发病率占第五位,而死亡率则排第三,严重危害人民的健康[1]。HCC 的发生和发展是一个涉及多因素、多基因和多步骤的复杂过程[2],其具体机制仍在不断探索之中。近年来,越来越多的证据显示长期高水平胆汁的刺激、脂肪肝等机体代谢失调与 HCC 的发生有关[3,4]。法尼酯 X 受体(FXR)是核受体超家族的一员,人的 FXR 基因定位于12号染色体(12q23.1),主要在肝、小肠、肾及肾上腺组织中表达,调节胆汁酸代谢、胆固醇代谢、脂代谢,有维持机体代谢稳态的作用[5]。可见 FXR 的正常表达对抑制 HCC的发生有很大意义。在动物实验中,Yang F[6]首次发现 FXR 基因敲除的小鼠将会自发形成 HCC,随后 Kim[7]的研究也证实了这一结论。但是,人 HCC的形成与 FXR 表达的关系尚不清楚。本研究拟通过分析50例临床 HCC 患者癌组织及癌旁正常组织 FXR 表达的差异,探讨人 HCC 的形成与 FXR表达的变化关系。为 HCC 的临床治疗实践制定新策略及药开发新靶点提供理论基础。
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血清酶与总胆汁酸联合测定在肝胆疾病诊断中的意义
血清总胆汁酸(Total bile acid,TBA)是人胆汁中的主要成分,是胆固醇经肝组织代谢的终产物.胆汁酸的生成和代谢与肝脏关系密切,是惟一可以同时反映肝脏分泌、合成与肝损害三种状态的血清学指标.肝胆疾病时胆汁酸代谢发生紊乱,测定血清总胆汁酸主要用于肝脏疾病的诊断,是敏感的肝功能试验之一[1].
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血清ALT、γ-GT、TBA和CHE联合检测在肝病诊断中的价值
目前血清丙氨酸氨基转移酶(ALT),γ-谷氨酰氨基转肽酶(γ-GT),胆碱酯酶(CHE)与总胆汁酸(TBA)已成为检测肝功能的常规指标,这些指标一般受患者饮食及治疗影响较小,包括肝细胞破坏释放出酶的指标,反应胆汁酸代谢的指标.本文对150例急性黄疸性肝炎、慢性肝炎、脂肪肝患者血清ALT、γ-GT、TBA和CGE进行检测分析,初步探讨各种指标改变在几种肝病诊断中的价值.
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3种肝病血清总胆汁酸(TBA)、谷丙转氨酶(ALT)测定结果比较
肝功能受损时,胆汁酸代谢发生了变化,使其进入血循环的量增加,肝细胞受损后细胞膜通透性发生改变,使进入血循环的ALT增加,但二者升高机制不同,故在不同的肝病中有不同的表现,我们观察了其在肝病中的不同变化,现将结果报告如下.
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胆汁酸代谢的表观遗传调控机制研究进展
胆汁酸的主要作用是促进脂质营养素的吸收和消化,病理条件下胆汁酸代谢失衡发生胆汁淤积,这些与肝硬化,肝胆疾病,肥胖,糖尿病,高胆固醇血症,肝癌、肠癌等有关.近年来研究发现,胆汁酸也是激活细胞核及细胞膜受体、控制代谢和能量平衡的内分泌信号分子[1].胆汁酸作为内分泌信号分子调节和整合靶基因的机制尚不清楚.新研究表明,在胆汁酸代谢过程中,表观遗传调控发挥着重要作用,表观遗传调控辅助因子感受胆汁酸代谢变化,调节组蛋白的翻译后修饰(Post-translationalmodification,PTMS)和染色质重塑,从而调节基因转录,维持胆汁酸的平衡[2].表观遗传(epigenetics)是指一组不改变基因型而可决定细胞表现型的遗传机制与现象,其研究的内容是基因序列不发生改变的可遗传变化,这种可遗传改变调控基因表达的变化,是基因表达转录调控的另一种方式.染色质重塑和组蛋白翻译后修饰是胆汁酸表观遗传调控的主要机制,现就胆汁酸代谢的表观遗传调控研究进展综述如下.
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胆汁酸膜受体TGR5与代谢相关疾病的研究进展
随着人类生活水平的提高及生活方式的改变,与代谢相关的疾病患病率呈全球上升趋势.其发病机制不明,因而在治疗上还缺乏有效的手段.近来的研究发现胆汁酸膜受体TGR5为多种代谢性疾病的治疗提供了新的思路和方向.TGR5作为胆汁酸膜受体,对胆汁酸代谢、脂类及糖代谢、动脉粥样硬化具有重要的调控作用,对肝脏具有保护功能,故该因子有可能成为调控代谢紊乱的重要靶点.现将胆汁酸膜受体TGR5与代谢相关疾病的研究进展综述如下.
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胆汁酸代谢对肝细胞功能的影响
胆汁酸是胆固醇代谢过程中的主要代谢产物,对胆固醇代谢的调控、排泌以及胆汁胆固醇的溶解和食物脂类的消化、吸收具有重要意义.然而,由于肝内外胆管狭窄、阻塞,胆汁酸分泌模式改变及长期胃肠外营养等多种原因导致胆汁的排泌障碍将对肝细胞产生不可逆的危害.
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法尼酯衍生物X受体与肝纤维化
法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种在肝肠系统等组织器官表达的胆汁酸受体,属于激素核受体超家族的一员,在胆汁酸代谢及胆固醇代谢中发挥重要作用.当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后,核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体,后与靶基因特定FXR DNA反应元件结合从而调节靶基因的转录.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR.目前还有合成FXR配体(如6-ECDCA、GW4064等),其与FXR结合力比天然配体强数倍.FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP)、小异源二聚体伴侣受体(SHP)等,FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.但如胆固醇7α羟化酶(CYP7α1)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列,FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达,然后SHP与CYP7α1启动子肝受体同源物1(LRH-1)形成抑制性复合物,从而阻断CYP7α1和其它LRH-1靶基因转录.由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用,这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注[1,2].
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胆囊-肝分流途径:胆囊真能保护肝脏?
胆汁酸不仅能促进脂类乳化及消化,对肝肠内疏水性化合物的吸收、清除和转运也有重要作用.胆汁酸代谢受多种因素的调节而使其在人体细胞和组织中的浓度维持在一定范围内.其中法尼醇X受体(farnesoidX receptor,FXR)是调节胆汁酸代谢的核心因子,它通过调节各种转运蛋白表达而影响胆汁酸的合成、肠肝循环及胆汁酸的解毒过程来维持胆汁酸的稳态,保护肝细胞免受胆汁酸的毒性作用.胆囊除具备储存、浓缩、排空胆汁等功能外,还具有复杂的化学功能和免疫功能.近来研究表明,可能存在一条胆囊-肝分流途径,使初级胆汁酸经胆囊直接重吸收入肝,从而减少了次级胆汁酸的生成及其对肝脏的毒性.
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胆汁酸代谢
胆汁酸是胆汁中存在的一类胆烷酸的总称,以钠盐或钾盐的形式存在,是胆汁的主要有机成分.胆汁酸在肝细胞内由胆固醇转化而来,为脂类物质(包括脂溶性维生素)的消化、吸收所必需.