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肝胆功能临床检验及评价
1胆汁酸临床评价
1.1胆汁酸在肝脏中由胆固醇合成，是肝脏分泌到胆汁中大量的有机酸，为胆汁的主要成份。肝脏中胆汁酸合成约每天0.3～0.8g，为初级胆汁酸，包括游离胆汁酸(如胆酸、鹅脱氧胆酸)和结合胆汁酸(如甘氨胆酸等)。初级胆汁酸随胆汁分泌入肠道后，受肠道细菌分解，转变成次级胆汁酸(如脱氧胆酸、石胆酸等)。肠道中的胆汁酸有95％被重吸收经门静脉入肝脏并再分泌入胆汁。据测定，这样的肝肠循环每天约4～10次。胆汁酸具有促进脂类食物和脂溶性维生素的消化吸收和维持胆汁中胆固醇的可溶性状态之功能。胆汁酸在血中与蛋白质结合。进食后90~120分钟后血中胆汁酸浓度可有增高。血清胆汁酸是唯一可同时反映肝细胞合成代谢功能、分泌状态以及肝细胞损伤3个方面的血清学指标。一旦肝细胞发生病变，血中胆汁酸浓度极易升高。 -
脑腱性黄色瘤病的临床特征与基因突变分析
目的 分析脑腱性黄色瘤病( cerebrotendinous xanthomatosis,CTX)的临床表现、实验室检查特点、影像学特征及甾醇-27羟化酶基因(CYP27A1)突变,旨在提高对此病的认识,以利早期诊断和治疗.方法 对1例临床诊断为CTX的家系行CYP27A1基因突变分析,收集先证者的临床资料,进行为期8个月的随访,并结合文献对CTX的疾病特征进行分析.结果 患者为36岁男性,神经系统损害主要表现为智能低下,双侧皮质脊髓束、皮质脑干束受损表现,以及小脑及周围神经病变的表现；头颅MRI提示双侧基底节对称异常信号,小脑齿状核软化及钙化灶；跟腱MRI提示跟腱显著增粗；基因突变分析发现先证者存在CYP27A1基因5号外显子第1016位核苷酸C→T纯合突变,而先证者母亲与姐姐分别存在该基因第1016位核苷酸C→T杂合突变,为携带者.先证者予熊去氧胆酸治疗,随访8个月,患者前6个月规律服药,病情稳定,近2个月自行停药,病情加重.结论 CYP27A1基因5号外显子第1016位核苷酸存在C→T纯合突变(p.T339M)导致该患者发生CTX,符合常染色体隐性遗传特点.CTX临床表现具有一定的特征性,如跟腱增粗、智能减退、共济失调等,但早期影像学检查缺乏特异性,易被延误诊治.CYP27A1基因突变检测对早期诊断CTX具有重要意义,应予以重视,而早期应用鹅去氧胆酸治疗能延缓疾病进展.
关键词： 黄瘤病 脑腱性 细胞色素P450 CYP27A1 突变 鹅脱氧胆酸 -
肝移植术后患者血清胆汁酸代谢的检测及临床意义
目的:评价肝移植术后患者血清总胆汁酸水平、胆酸/鹅脱氧胆酸比值在肝移植术后发生排斥反应及肝功能延迟恢复时的变化规律.方法:选择2004-01/2004-12在大连医科大学器官移植中心进行肝移植手术的患者28例,同时收集大连医科大学附属二院门诊健康体检者和肝硬化患者血清学标本各12例作为对照,所有观察对象均知情同意.采用高效液相色谱检测肝移植术后患者血清中不同种类胆汁酸及总胆汁酸水平,也与常规肝功能监测指标谷草转氨酶和总胆红素加以比较,对肝移植术后患者血清指标与肝功能恢复之间的关系进行综合评价.结果:所有观察对象均进入结果分析,无脱落.①肝硬化组、肝移植组术前患者的血清总胆汁酸水平显著高于正常对照组(P＜0.05).②肝移植患者术后发生排斥反应或肝功能延迟恢复时,血清总胆汁酸水平较术前明显升高(P＜0.05),胆酸/鹅脱氧胆酸比值明显降低(P＜0.05),且比谷草转氨酶、总胆红素的变化提前发生,随着供肝功能的恢复它们将逐渐恢复正常.结论:总胆汁酸及胆酸/鹅脱氧胆酸比率可以作为肝移植术后发生排斥反应及肝功能延迟恢复的早期诊断指标,其对于肝移植术后急性排斥反应的早期诊断、早期治疗有重大意义.
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法呢醇X受体激动剂研究进展
法呢醇X受体(FXR)通过调节胆汁酸的合成、分泌和吸收来调节胆汁酸的代谢和稳态.法呢醇X受体激动剂有望成为治疗胆汁酸代谢相关疾病的新型药物.该文对近年来报道的法呢醇X受体激动剂进行简要综述.
关键词： 法呢醇X受体 激动剂 鹅脱氧胆酸 6-ECDCA WAY-362450 -
鹅脱氧胆酸及其衍生物在肝胆肿瘤中的作用机制
鹅脱氧胆酸(CDCA)是一种初级胆汁酸,参与肝胆系统营养物质的消化、转运、吸收过程;法尼醇X受体(FXR)是核受体超家族的一员,体内外研究证实CDCA为FXR的适配体,可在体内参与多种细胞信号传导通路,抑制肝胆肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡.综述了CDCA与肝胆肿瘤的相关性.
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法尼酯衍生物X受体与肝纤维化
法尼酯衍生物X受体(FXR)是一种在肝肠系统等组织器官表达的胆汁酸受体,属于激素核受体超家族的一员,在胆汁酸代谢及胆固醇代谢中发挥重要作用.当FXR配体与FXR羧基末端配体结合区(LBD)直接结合后,核受体空间构象发生改变并与视黄醛衍生物受体(RXR)形成异源二聚体,后与靶基因特定FXR DNA反应元件结合从而调节靶基因的转录.初级胆汁酸鹅脱氧胆酸是FXR有效的配体,次级胆汁酸石胆酸和脱氧胆酸也可以激活FXR.目前还有合成FXR配体(如6-ECDCA、GW4064等),其与FXR结合力比天然配体强数倍.FXR的主要靶基因包括胆盐输出泵(BSEP)、小异源二聚体伴侣受体(SHP)等,FXR通过和这些基因启动子上的FXR反应元件(FXRE)结合从而调控这些基因的表达.但如胆固醇7α羟化酶(CYP7α1)等主要FXR调控基因的启动子序列中没有典型FXR结合反应序列,FXR则是间接通过诱导转录抑制因子SHP表达,然后SHP与CYP7α1启动子肝受体同源物1(LRH-1)形成抑制性复合物,从而阻断CYP7α1和其它LRH-1靶基因转录.由于FXR在胆汁酸及胆固醇代谢中的重要作用,这将使其和肝脏相关疾病关系日益受到关注[1,2].
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鹅脱氧胆酸衍生物诱导肝肿瘤细胞株凋亡的实验研究
近来研究表明,鹅脱氧胆酸衍生物3,7-二羟基-24-氧代胆甾烷-β-丙氨酸苄酯(HS-1200)能诱导多种癌细胞凋亡并能抑制其增殖,如乳腺癌、前列腺癌及骨肉瘤[1]等.本研究旨在探讨HS-1200对肝肿瘤细胞的影响.
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胆汁酸与消化道肿瘤
胆汁酸是消化液的重要组分，在脂肪代谢过程中起重要作用。初级胆汁酸由肝细胞合成，包括胆酸和鹅脱氧胆酸，两者分别与甘氨酸或牛磺酸结合形成结合型初级胆汁酸，后者于末端回肠和结肠中脱去甘氨酸和牛磺酸，大部分回吸收入血，未被吸收的部分在肠道细菌作用下形成次级胆汁酸，包括脱氧胆酸、石胆酸和微量熊去氧胆酸，部分次级胆汁酸可通过肠肝循环重吸收。该过程参与一系列营养物质的消化和吸收，并影响肠道菌群的生长和繁殖。胆汁酸反流入上消化道，在肠道内代谢紊乱，以及在胆管内淤积均可参与消化道肿瘤的发生与发展，须引起高度重视。
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婴幼儿肝炎综合征血清总胆汁酸诊断价值
总胆汁酸(total bile acids,TBA)是胆固醇在肝脏内分解以及在肠肝循环中的一组代谢产物.其中胆酸、鹅脱氧胆酸为初级胆汁酸,二次代谢产物脱氧胆酸、石胆酸、熊脱氧胆酸为二级胆汁酸,总称为总胆汁酸(TBA),其生成与代谢物浓度变化能灵敏反映肝功能变化.
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鸡胆汁的药理作用及应用
鸡胆汁是鸡的胆囊汁,味苦、微寒、无毒,主要含鹅脱氧胆酸(CDCA)、牛磺酸(TCA)、胆酸(CA)、甘氨酸等,具有清热、解毒、止咳平喘、消炎、利胆、明目等功能.传统用于治疗小儿百日咳、气管炎、肺炎、高血压、小儿菌痢.
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MNNG、CDCA构建胃黏膜上皮细胞GES-1肠化生模型的可行性
目的 探讨N-甲基-N′-硝基-N-亚硝基胍(MNNG)、鹅脱氧胆酸(CDCA)构建胃黏膜上皮细胞GES-1肠化生模型的可行性.方法 体外培养GES-1细胞,分别给予不同浓度CDCA、MNNG处理24 h,采用CCK-8法检测450 nm波长处各孔光密度( OD)值,确定CDCA、MNNG对GES-1 细胞具有生长抑制作用,二者的10%抑制浓度(IC10)分别为0.14、51.89 μmol/L.另取GES-1细胞随机分为CDCA组、MNNG组,分别加入IC10的CDCA、MNNG,同时设未加药物处理的细胞为对照组,培养24 h时采用实时荧光定量PCR法检测黏蛋白1(MUC1)mRNA、黏蛋白2(MUC2) mRNA及尾型同源框转录因子2(CDX2)mRNA相对表达量.结果 与对照组比较,CDCA组、MNNG组MUC1 mRNA相对表达量均降低,MNNG组MUC2 mRNA相对表达量降低,组间比较P均＜0.05.三组间CDX2 mRNA相对表达量比较P＞0.05.结论 CDCA、MNNG可抑制胃黏膜上皮细胞生长,可用于构建胃黏膜上皮细胞的肠化生模型;下调胃特异性基因MUC1表达、上调肠特异性基因CDX2表达可能是二者的作用机制.
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肝外胆管结石的治疗
1 胆囊结石1.1 溶解与溶石疗法口服法:①鹅脱氧胆酸(CDCA):CDCA可抑制胆固醇的合成、分泌和吸收诸环节,其中以抑制胆固醇分泌为关键,CDCA是通过抑制肝脏胆固醇合成限速酶HMG-COA还原酶来降低胆固醇合成.用法:15mg/(kg.d),分3次餐后口服.②熊脱氧胆酸(UDCA):UDCA与CDCA相似,也是减少胆固醇分泌来降低胆汁胆固醇饱和度,但作用更强.UDCA可抑制肝微粒体HMG-COA活性,减少胆固醇合成;减少肠道胆固醇的吸收.用法:8～10mg/(kg.d),分3次餐后或晚餐后一次口服.CDCA和UDCA的疗程为1～2年,如开始9个月后未见明显溶石效果,提示结石不易溶解,不宜继续服药.
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鹅脱氧胆酸对高果糖饮食致大鼠肾损伤的保护作用及其机制
目的 利用鹅脱氧胆酸对高果糖喂养大鼠的干预,探讨鹅脱氧胆酸在脂质肾损伤中的保护作用.方法 将48只大鼠随机分为对照组(n=16)、高果糖组(n=16)及鹅脱氧胆酸组(CACD组,n=16),8周及16周时各组分别随机处死8只,检测各组大鼠的肾功能、空腹血糖、血脂、24 h尿白蛋白量、肾皮质三酰甘油含量；PAS染色及透射电镜观察大鼠肾脏病理学变化；应用实时荧光定量PCR法和Western印迹法分别检测法尼醇X受体(FXR)、小异源二聚体伴侣(SHP)、固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD-1)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、酰基辅酶A氧化酶(ACO)、转化生长因子β1(TGF-β1)、1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)及NADPH氧化酶(Nox2) mRNA和蛋白的表达.结果 与对照组比较,高果糖组大鼠左肾质量/体质量、血中三酰甘油和极低密度脂蛋白水平、24 h尿白蛋白量、肾皮质中三酰甘油水平较高,肾脏病理改变加重,基底膜增厚,且随时间延长而加重(均P＜ 0.05)；FXR和SHP基因及蛋白表达较低(P＜0.01),且随时间延长其表达更少；SREBP-1c和SCD-1基因及蛋白表达较高(P＜0.01),且随时间延长其表达更多；PPARα和ACO基因及蛋白表达较低(P＜0.01),且随时间延长其表达更少；TGF-β1、PAI-1、TNF-α、IL-6和Nox2基因及蛋白表达较高(P＜0.01),且随时间延长其表达更高.而鹅脱氧胆酸能显著抑制高果糖的上述效应(均P＜ 0.05).结论 高果糖饮食可导致大鼠肾脏损伤.鹅脱氧胆酸通过激动FXR,下调SREBP-1c和SCD-1基因及蛋白表达,上调PPARα和ACO基因及蛋白表达,减少脂质合成,促进脂质分解,进而减轻纤维化、炎性反应及氧化应激,减轻脂质肾损伤作用.
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阻塞性黄疸大鼠肝脏中法尼酯衍生物X受体的表达及CDCA对其影响
目的 探讨应用鹅脱氧胆酸(CDCA)治疗胆汁淤积性疾病的可行性.方法 取4周龄健康雄性SD大鼠72只,随机将其中48只大鼠的胆总管在十二指肠上方双重结扎后剪断然后缝合关腹,建立胆道阻塞大鼠动物模型.另外24只大鼠仅游离胆总管但并不结扎,然后缝合关腹作为对照组.观察大鼠胆管阻塞1d、3d、7d和14 d四个时段的肝脏组织形态学改变,并检测这四个不同时段的大鼠血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)和总胆汁酸(TBA)等血液生化指标；通过免疫组化方法观察大鼠胆管阻塞不同时段的法尼酯衍生物X受体(FXR)表达变化,同时利用上述方法研究CDCA在大鼠胆管阻塞进程中的作用.结果 大鼠胆管阻塞后,肝内胆管扩张,纤维组织增生,但14d后症状有所缓解；随大鼠胆管阻塞时间延长,血清中ALT、TB和TBA明显升高.第7天达到峰值,与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05),第14天时均明显下降；CDCA可不同程度的降低大鼠血清中ALT、TB和TBA的水平.另外,随大鼠胆管阻塞时间的延长,FXR表达上调,第7天为明显.CDCA治疗可明显减轻大鼠胆管阻塞后所致的肝脏损伤,CDCA可抑制FXR的表达上调.结论 胆管阻塞可导致肝损伤和肝纤维化,其程度和血清中的ALT水平呈密切相关.胆道阻塞时,胆汁酸浓度的上升刺激FXR表达上调,并随阻塞时间延长,FXR蛋白表达增高相对缓慢.FXR的激动剂——CDCA可减轻胆道阻塞后大鼠肝脏损害.
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肝移植术后患者血清胆汁酸的变化及临床意义
目的：探讨肝移植术后患者血清血清胆汁酸水平的变化及其临床应用价值。方法选择本院收治的肝移植术后患者78例，以及同期于本院体检健康者30例。检测并比较受试者血清胆汁酸、门冬氨酸氨基转移酶等肝功能指标的水平。结果 Child-Pugh分级为 A、B、C级的肝移植患者血清胆汁酸水平分别为（1．41±0．28）、（1．91±0．19）、（2．04±0．08）mol／L ，均高于健康者[（0．79±0．09）mol／L ，P＜0．05]。Child-Pugh分级为B级和C级患者，血清胆汁酸水平均高于A级患者（P＜0．05）。在术后第5、7天，出现排异反应的患者血清胆汁酸水平高于未出现排异反应的患者。出现排异反应的患者血清胆酸／鹅脱氧胆酸比值低于术前水平，且术后第5、7天水平均低于未出现排异反应的患者（P＜0．05）。结论血清胆汁酸、胆酸／鹅脱氧胆酸比值能够敏感地反映肝细胞损伤程度，是早期诊断肝移植术后排异反应的良好指标，能够为临床诊断和治疗提供重要参考。
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CDCA在C57BL/6小鼠中上调肝脏成纤维细胞生长因子21表达及其效应
目的 研究法尼酯X受体(farnesoidXreceptor,FXR)的激活对C57 BL/6小鼠肝脏中纤维细胞生长因子2( fibroblast growth factor 21,FGF21)基因表达的影响.方法 将18只3～4周龄C57BL/6小鼠随机分为3组,分别使用不同浓度鹅脱氧胆酸(chenodeoxy cholic acid,CDCA,0、10 mg/kg和50 mg/kg)给小鼠灌胃7d,处死后分别提取小鼠肝脏总RNA和总蛋白,采用RT-PCR法和Western blot法检测各组小鼠FGF21 RNA和蛋白表达水平的变化；同时用酶法测定检测小鼠血甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)及血糖( GLU)变化.结果 C57BL/6小鼠肝脏中FGF21 RNA和蛋白的表达水平呈CDCA剂量依赖型增高；小鼠血脂及血糖测定结果显示:TG,TC和血糖随CDCA浓度的升高而下降.结论 CDCA可上调C57BL/6小鼠肝脏中FGF21的表达并导致血TG、TC及GLU下降.
关键词： 法尼酯X受体 成纤维细胞生长因子21 鹅脱氧胆酸 血脂 血糖 -
法尼醋X受体上调肝细胞中成纤维细胞生长因子21的表达
目的 研究法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)对成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor,FGF21)表达的影响.方法 用FXR特异性激动剂终浓度为0、50、100 μmol/L的CDCA和0、1、5μmol/L的GW4064分别处理人肝癌细胞株HepG2和人胚胎肝细胞L02细胞后,用逆转录-聚合酶链法(RT-PCR)检测FXR特异性靶基因小异源二聚体配体(small heterodimer parterner,SHP)和FGF21 mRNA的表达变化,再用Western blot法检测FGF21蛋白表达水平的变化.结果 用FXR特异性激动剂CDCA和GW4064刺激后,分别比较HepG2和L02细胞SHP与(β-actin mRNART-PCR产物光密度比值,比值均明显增高(P<0.05),反应HepG2和L02细胞内SHP mRNA水平均明显升高,表明FXR在2种细胞中被激活;分别比较HepG2和L02细胞FGF21与β-actin RT-PCR产物光密度比值以及FGF21与β-actin蛋白光密度比值,比值均明显升高(P<0.05),表明FGF21 mRNA和蛋白水平均明显升高.结论 激活的FXR可以上调FGF21的表达.
关键词： 法尼酯X受体 成纤维细胞生长因子21 鹅脱氧胆酸 肥胖 -
法尼醇 X 受体对 HepG2 细胞蛋白 C 表达的影响及机制的初步研究
目的 观察法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)的天然激动剂鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid,CDCA)对HepG2细胞蛋白C(protein C,PC)表达的影响,探讨其引起变化的可能机制. 方法 以不同浓度(25、50、75 μmol/L)FXR激动剂CDCA刺激HepG2细胞,RT-PCR分别检测各组细胞FXR特异性靶基因小异源二聚体伴侣分子 (small heterodimer partner,SHP)及PC mRNA表达变化,并用实时荧光定量PCR(real-time PCR)分析各组PC的表达量;ELISA检测各组细胞培养上清液中PC蛋白分泌量的变化;瞬时转染结合报告基因检测在人胚肝L02细胞中转入组成性活化的FXR表达质粒(VP-FXR),观察PC启动子活性的改变. 结果 经FXR配体CDCA刺激的HepG2细胞,随着CDCA浓度的增高,SHP、PC mRNA的表达逐渐增高,细胞培养上清液中PC蛋白表达也逐渐升高,呈剂量依赖性;在人胚肝L02细胞中,活化的FXR可增强PC启动子的活性约2.9倍. 结论 CDCA活化FXR引起HepG2细胞中PC mRNA和蛋白表达的升高,其调控机制与PC启动子的活化相关.
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鹅去氧胆酸诱导HCT-116细胞凋亡及其作用机制研究
目的 研究鹅去氧胆酸(CDCA)对结肠癌细胞HCT-116的影响,并探讨其作用机制.方法 采用体外细胞培养、四甲基偶氮唑蓝(MTT法)、苏木素-伊红染色(HssssE染色)、吉姆萨染色(Giemsa染色)、吖啶橙/溴化乙锭染色(AO/EB染色)和流式细胞术检测经CDCA诱导处理对结肠癌HCT-116细胞的存活率、形态学变化、细胞周期、线粒体膜电位和细胞凋亡率的影响.结果 试验结果表明,CDCA作用于结肠癌细胞HCT-116细胞株48 h的半抑制浓度为0.304 mmol/L.0.800 mmol/L CDCA处理48 h后细胞抑制率达88.4％,且表现出细胞体积缩小、细胞核固缩和染色质凝聚等凋亡特征性的形态学改变.流式细胞仪检测结果显示,经CDCA诱导处理后,细胞株细胞周期被阻滞于G2/M期,线粒体膜电位降低,0.400 mmol/L CDCA处理48 h后HCT-116细胞凋亡率达54.5％.结论 CDCA对人结肠癌HCT116细胞株的抑制作用与其剂量有依赖性,并可能通过线粒体途径诱导人结肠癌细胞HCT-116细胞株凋亡.
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中药利胆排石汤治疗胆结石56例临床分析
目的 探讨中药利胆排石汤治疗胆结石的临床疗效.方法 选择2010年9月至2012年9月期间的胆结石患者56例,随机分为研究组和对照组各28例.研究组采用中药利胆排石汤治疗,对照组采用鹅去氧胆酸治疗,对两组的临床治疗效果进行比较.结果 经过3个疗程的治疗,研究组28例患者中,治愈19例,显效7例,无效2例,总有效率为92.9%;对照组28例患者中,治愈8例,显效13例,无效7例,总有效率为75.0%.两组总有效率比较,差异有统计学意义(P＜0.05).两组腹泻、肝脏不良反应发生率比较,差异有统计学意义(P＜0.05).结论 利胆排石汤治疗胆结石针对性强,疗效好,不良反应较小.
