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法尼酯X受体调控因素及配体的研究进展
法尼酯X受体（Farnesoid X Receptor，FXR）属于核激素受体超家族中的一员，作为一种胆汁酸受体和胆汁酸生物合成的生物感受器，参与机体多种生理活动。因此揭示FXR转录表达的调控因素以及寻找具有选择性和高活性的FXR配体，为新药研发提供新思路具有重要的意义。因而对FXR表达调控和配体的新研究进行综述。
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中医药干预代谢性疾病新靶点法尼酯X受体研究进展
近年来,以代谢综合征为主,包含高脂血症、胰岛素抵抗、肥胖和脂肪肝等的代谢性疾病,因其发病机制不明,尚缺乏有效治疗措施,日渐成为危害人类健康的重大疾病.法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)是一种胆汁酸受体,属于核受体超家族成员.FXR通过系列调控基因表达,从而在胆汁酸、脂质代谢中发挥重要作用,有望成为治疗代谢性疾病的药物靶点.近来研究表明,中医药干预调节代谢性疾病的机制与FXR密切相关.笔者以FXR在代谢性疾病中的相关研究及中医药对其干预调节进行综述.
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FXR促进肝脏再生作用的研究进展
肝脏具有再生的能力是众所周知的,他在部分切除或损伤后通过代偿增生的方式能够实现自我再生.法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)是配体激活转录因子的核激素受体超家族中的一员,胆汁酸是FXR的内源性配体.作为一种代谢调节因子,FXR在调节胆汁酸、脂质和葡萄糖的代谢中起到了至关重要的作用.近来,研究发现胆汁酸与其受体FXR结合激活细胞间的信号转导对肝再生起重要作用,胆汁酸/FXR信号通路是正常肝再生所必需的.此外,FXR能促进肝脏损伤后的修复,且FXR的活化能够减轻年龄相关性的肝脏再生缺陷.这些新的发现提示FXR介导的胆汁酸信号在正常肝再生中是一个不可或缺的组成部分,同时也突出了FXR配体对促进部分肝移植或肝癌切除术后的肝脏再生的潜在应用.这篇综述概述了FXR的基本资料和对肝脏再生作用的研究进展.
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非酒精性脂肪性肝炎的药物治疗进展
非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)是非酒精性脂肪肝病的进展形式,可能会进展为肝硬化或肝细胞性肝癌.单纯的节食及生活方式改变难以坚持,且无法减缓疾病进展.传统治疗方法对脂肪变性和炎症有效,但其对纤维化无效,而纤维化恰巧是判断患者预后的一种重要标准.随着对NASH发病机制和进展了解的不断深入,目前正在进行的研究评估了一些前景良好的、靶向治疗,同时可逆转纤维化的新型治疗方法,这些均使得未来NASH治疗前景更加乐观.
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6-乙基-鹅去氧胆酸治疗对胰岛素抵抗的影响
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是MS在肝脏的表现,IR在其发病中起关键作用.法尼酯X受体是调节糖类、脂类代谢和IR的关键因素,6-乙基-鹅去氧胆酸(OCA)作为其选择性激动剂,是NAFLD的潜在治疗药物.多项动物研究结果表明,OCA可改善肝脏脂肪变性,抑制脂质在肝脏堆积,临床试验也证实,其可逆转非酒精性脂肪性肝炎患者的肝脏组织学改变.OCA可能对IR的改善也有一定作用,但长期使用对IS的影响情况还需进一步深入研究.
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非酒精性脂肪肝潜在药物研究进展
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是21世纪世界范围的重要的公共健康问题,在中国也越来越得到重视.其发病过程与胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病及高脂血症密切相关,由于复杂的发病机制,市场上并没有针对NAFLD的特效药.目前,一些相应的治疗药物包括胰岛素增敏剂类、降脂类、抗氧化应激类及保肝类药物等等,也均未能完全逆转NAFLD的发展.治疗NAFLD一线用药的空缺促使研究者进行新颖治疗方法的开发.因此,本文将对各通路的治疗靶点及相关药物的临床研究进行回顾总结,对NAFLD的治疗进行较详细的综述,以期对研究有效改善NAFLD的药物提供一些思路.
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成纤维细胞生长因子15与肝再生
肝切除术后,由细胞因子、生长因子及代谢性因子诱发的众多互联信号转导通路反应参与了肝再生的发生、发展及终止.近来研究发现,胆汁酸作为信号分子,通过激活相关受体在肝再生过程中发挥重要作用,其是目前肝再生研究的热点.胆汁酸通过激活肠道法尼酯X受体诱导产生的成纤维细胞生长因子15参与调节胆汁酸代谢,促进了肝再生.
关键词： 成纤维细胞生长因子15 法尼酯X受体 胆固醇7α-羟化酶 胆汁酸 肝再生 -
FXR激动剂GW4064对裸鼠肝癌细胞移植瘤增殖及血管生成的影响
目的:探讨研究法尼酯x受体(FXR)激动剂GW4064对裸鼠肝癌细胞移植瘤增殖及血管生成的影响.方法:选取人肝癌细胞系HepG2进行体外培养,将细胞悬液接种于BALB/c裸鼠皮下.裸鼠成瘤后,随机分为两组,分别腹腔注射DMSO和GW4064.一周后,处死动物取肿瘤组织,通过免疫组织化学法检测肿瘤组织中Ki-67和CD31的表达,同时计数肿瘤组织中的微血管密度(CD31-MVD); Western blot法检测其FXR和白介素-8(IL-8)的蛋白表达.结果:与对照组相比,FXR激动剂GW4064处理组的肿瘤组织中FXR的蛋白表达量明显增高,微血管密度CD31-MVD值显著降低,同时Ki-67、IL-8及CD31的表达水平均显著降低.结论:FXR激动剂GW4064能显著增加FXR的表达,抑制裸鼠肝癌细胞移植瘤的增殖及新生血管的形成.
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法尼酯X受体对肝脂酶表达的影响
目的:探讨法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)对肝脂酶(hepatic lipase,HL)表达的影响.方法:用FXR激动剂CDCA作用人肝癌细胞株(HepG2),用RT-PCR和Western blotting检测HL的表达情况.结果:用不同浓度的cDCA(25μmol/L、50μmol/L、75μmol/L)分别作用HepG2细胞6h、12h、24h、48h后,HL的mRNA和蛋白质水平呈时间和剂量依赖性下调.结论:FXR激动剂可抑制肝脂酶的表达.
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法尼酯X受体在脂质代谢过程中的调控作用
法尼酯X受体(Farnesoid X Receptor,FXR)属于配体依赖的核转录因子,可被内源性配体胆汁酸激活,通过调节胆汁酸、胆固醇、脂蛋白及脂肪酸代谢维持血浆中脂质的稳态,从而达到调节脂质代谢的目的.近研究发现FXR在脉管系统中也有表达活性,开辟了FXR调节脂质代谢的新途径.随着新配体及靶基因的发现,研究FXR的作用机制以及寻找对脂质代谢具有调控作用的FXR的配体,对于脂代谢异常和动脉粥样硬化的防治具有重要意义.本文综述了该领域的新进展.
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复方降脂3号对高胆固醇血症新西兰白兔胆固醇-胆汁酸代谢的影响
目的:探讨复方降脂3号对胆固醇-胆汁酸代谢的影响.方法:24只新西兰白兔分为正常对照组、模型组和复方降脂3号组,每组8只.模型组和复方降脂3号组予高胆固醇饮食诱导高血脂,并给予相应药物灌胃.治疗4周后,检测白兔外周血清总胆固醇、胆汁酸水平,酶联免疫吸附测定法检测肝脏胆固醇7α-羟化酶(cholesterol 7α-hydroxylase,CYP7A1)活性,实时荧光定量聚合酶链式反应法检测CYP7A1、法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶基因胆盐输出泵(bile salt export pump,BSEP)和短异源二聚体伴侣(small heterodimer partner,SHP)受体mRNA表达情况.结果:模型组胆固醇和胆汁酸水平较正常对照组明显升高(P<0.01);肝脏CYP7A1活性降低,mRNA表达下降(P<0.01);BSEP和SHP mRNA表达明显增加(P<0.01).与模型组比较,复方降脂3号组胆固醇水平明显下降(P<0.01);肝脏CYP7A1活性升高,mRNA表达增加(P<0.01);BSEP和SHP mRNA表达明显下降(P<0.01).复方降脂3号组胆汁酸含量与模型组比较,差异无统计学意义.结论:复方降脂3号可能通过上调CYP7A1表达和抑制BSEP、SHP mRNA表达,促进肝脏内胆固醇合成胆汁酸,继而降低血清胆固醇水平.
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胆酸预防脂肪代谢障碍患者肝脂肪变的临床研究
目的：评价胆酸治疗脂肪代谢障碍伴有肝脂肪变患者的临床疗效和安全性。方法回顾性研究南充市中心医院消化内科2012年1月份至2014年1月份期间就诊的脂肪代谢障碍患者，分别测定胆酸治疗前和治疗后3月、6月肝脂肪变的相关指标进行对比分析，并通过呕吐、腹泻、胃肠胀气、胃肠炎等指标来评估口服胆酸的安全性。结果与治疗前相比，经胆酸治疗3月和 6月后，肝脏甘油三酯含量虽然有所下降，差异无统计学意义（18.7％±5.2％，13.5％±7.2％，15.9％±5.8％；P ＜0.05）。其他次要指标如体重、血糖、血清甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白、AST、ALT、GGT 的变化差异均无统计学意义（P ＞0.05）。83例患者经胆酸治疗后除9例出现轻中度腹泻和胃肠胀气外，耐受性总体较好。结论胆酸不能有效降低脂肪代谢障碍患者的肝脏甘油三酯含量，但人体对其耐受性较好。
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乳腺癌中法尼酯X受体的表达及意义
目的 观察法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR)在人乳腺癌组织中的表达,并分析其与患者临床病理参数以及ERα、ERβ之间的关系.方法 采用RQ RT-PCR技术检测25例新鲜乳腺良性增生组织和60例乳腺浸润性导管癌组织中FXR mRNA的表达水平,并分析其与患者临床病理参数以及ERα、ERβ mRNA表达的关系.结果 乳腺浸润性导管癌组织中FXR mRNA相对表达水平(9.7±2.7)明显低于良性增生组织(40.8 ±7.9) (P =0.007)；淋巴结转移组FXR mRNA相对表达水平(17.1±9.0)明显高于无淋巴结转移组(4.3±2.9)(P=0.041)；乳腺浸润性导管癌组织中FXR mRNA的相对表达水平与ERβ呈正相关(P =0.000,r =0.771),与ERα无相关性(P=0.051).结论 FXR可能参与乳腺癌的发病,其高水平表达时可能促进乳腺癌的侵袭转移；FXR与ERβ两者表达呈正相关.
关键词： 乳腺肿瘤 法尼酯X受体 转移 逆转录聚合酶链反应法 -
脂质代谢中的重要靶点:法尼酯X受体(FXR)
法尼酯X受体(FXR)是一种可以被胆汁酸激活的核受体,通过调控CYP7 A1等靶基因的表达,影响脂质在肝脏、小肠等重要器官的各种代谢过程.本文拟就近几年来探究FXR在脂质合成、氧化、吸收及转运环节中的作用机制作一综述,进而FXR有望成为治疗脂肪肝、高甘油三酯血症等疾病的药物靶点,为预防和治疗临床上疾病的发生提供科学依据.
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法尼酯衍生物X受体基因多态性与代谢性疾病的相关性
法尼酯X受体(farnesoid X receptor,FXR),是由配体激活、维持机体稳态的一种转录因子.作为一种多功能核受体,入核后与视黄醛衍生物受体(retinoid X receptor,RXR)形成异质二聚体,与反向重复序列-1(inverted repeat-1,IR1)结合调节靶基因表达.其靶基因涉及脂肪酸、胆汁酸、葡萄糖代谢,进而决定了FXR与胆汁淤积、糖尿病、高血压、脂质紊乱等代谢性疾病的密切联系.研究表明,多个FXR基因多态性位点与代谢性疾病的发生密切相关,如rs56163822与糖代谢紊乱相关,rs35724和rs10860603会影响身体质量指数(body mass index,BMI).本文拟就近年来FXR参与代谢途径及其基因多态性与代谢性疾病的相关性作一综述,为代谢性疾病的发生几率评估及提前干预提供新思路.
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以核受体为靶标的胆汁淤积治疗药物研究进展
胆汁淤积的治疗药物匮乏，熊去氧胆酸是目前唯一被FDA 通过的治疗原发性胆汁性肝硬化的药物，但其药效却限于疾病早期，因此迫切需要开发新的胆汁淤积治疗药物。核受体能调控胆汁酸稳态，它作为胆汁淤积治疗的靶标是目前研究的热点。该综述对目前报道多的核受体进行总结，分析其作为胆汁淤积药物治疗靶标的利弊及应用前景。
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胆汁酸核受体FXR在胆汁淤积及其药物治疗中的研究进展
体内胆汁在生理状况下以肝肠循环的方式处于动态平衡中,而胆汁合成或流动障碍将导致胆汁淤积.胆汁的重要组成之一是胆汁酸,法尼酯X受体(FXR)等核受体能通过调控胆汁酸合成代谢酶和胆汁酸转运蛋白调节胆汁酸的合成、转运和代谢等过程.法尼酯X受体是研究治疗胆汁淤积的靶点之一,除了奥贝胆酸等上市药物外,一些传统保肝利胆的中药提取物也有调控法尼酯X受体的作用.本文综述了近年来以法尼酯X受体在胆汁淤积中的作用以及以法尼酯X受体为靶点的胆汁淤积治疗药物研究进展.
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苦瓜蛋白通过FXR/miR-23b-3p/HNF4α途径抑制载脂蛋白(a)表达
目的 研究苦瓜蛋白(MD28)对HepG2细胞载脂蛋白(a)[Apo(a)]表达的影响,探索其作用机制.方法 离心、超滤、透析、阳离子交换色谱、反相高效液相色谱等方法提取苦瓜蛋白;MTT法检测苦瓜蛋白处理HepG2细胞后细胞存活率;实时荧光定量PCR(qRT-PCR)和Western blot分别检测Apo(a)、法尼酯X受体(FXR)、肝细胞核因子4α (HNF40α)的mRNA和蛋白表达水平;qRT-PCR检测hsa-miR-23b-3p的表达水平,采用小于扰RNA转染沉默FXR.结果 与对照组相比,0.1、0.2、0.4、0.8及1.6 g/L苦瓜蛋白处理HepG2细胞24 h,细胞存活率无统计学差异;与对照组相比,苦瓜蛋白呈剂量和时间依赖性抑制Apo(a)表达,以1.6 g/L苦瓜蛋白作用48 h的效果为显著;苦瓜蛋白上调FXR和hsa-miR-23b-3p表达水平,下调HNF4α表达水平,沉默FXR则逆转苦瓜蛋白的上述作用,沉默hsa-miR-23b-3p能逆转苦瓜蛋白对HNF4αα的下调作用,但对FXR的表达无影响.结论 苦瓜蛋白通过FXR/miR-23b-3p/HNF4α途径抑制HepG2细胞Apo (a)的表达,有望成为临床降低脂蛋白(a)的候选药物.
关键词： 载脂蛋白(a) 法尼酯X受体 肝细胞核因子4α 苦瓜蛋白 miR-23b-3p -
5-氮杂-2'-脱氧胞苷通过上调法尼酯X受体启动子甲基化水平抑制HepG2细胞载脂蛋白A表达
目的 探索5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)的DNA去甲基化作用对HepG2细胞载脂蛋白A(ApoA)表达的影响,并探讨其作用机制.方法 选取ApoA高表达细胞株HepG2细胞为研究对象.噻唑蓝法测定HepG2经不同浓度(0、10、20、40、80 μmol/L)的5-Aza-CdR处理不同时间(12、24、48、72、96 h)后细胞相对存活率;Westernblot检测5-Aza-CdR不同浓度组HepG2细胞ApoA、法尼酯X受体(FXR)的表达水平;逆转录聚合酶链反应检测ApoA、FXR的mRNA水平;亚硫酸氢盐测序PCR检测FXR基因启动子在5-Aza-CR不同浓度组的甲基化水平.结果 与对照组相比,5-Aza-CR 10、20、40 μmol/L组在12、24、48、72 h各组间细胞存活率无统计学差异(P＞0.05),而在20 μmol/L 96 h组、40 μmol/L 96 h组、80 μmol/L 24 h组、80 μmol/L 48 h组、80 μmol/L 72 h组以及80μmol/L 96 h组HepG2细胞存活率存在统计学差异(P＜0.05),选取0～40 μmol/L为5-Aza-CdR的安全浓度范围,0～72 h为合适作用时间.与对照组相比,5-Aza-CdR呈剂量和时间依赖性上调FXR蛋白、下调ApoA蛋白表达,其中以40 μmol/L组为明显(P＜0.05);与对照组相比,5-Aza-CdR呈剂量依赖性上调FXR mRNA、下调ApoA mR-NA表达,其中以40 μmol/L组为明显(P＜0.05).随着5-Aza-CdR浓度的递增,FXR基因启动子甲基化水平呈下降趋势,其中对照组FXR基因启动子甲基化率为58.3％,而40 μmol/L组FXR基因启动子甲基化率仅为8.3％.结论 5-Aza-CdR通过DNA去甲基化作用促进FXR表达,从而下调ApoA的表达.
关键词： 载脂蛋白a 脂蛋白(a) 5-氮杂-2'-脱氧胞苷 DNA甲基化 法尼酯X受体 -
茵栀黄注射液对胆汁淤积性肝炎大鼠氧化应激反应及FXR基因表达的影响
[目的]探讨茵栀黄注射液对胆汁淤积性肝炎的改善作用及可能的机制.[方法]采用α-异硫氰酸萘酯(ANIT)灌胃法复制胆汁淤积性肝炎大鼠模型.将28只雄性Wistar大鼠随机分为正常对照组、模型组、茵栀黄注射液组(YI组)、熊去氧胆酸组(UDCA组),每组7只.造模结束后,采用全自动生化仪检测各组大鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TB)水平,采用比色法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)活性变化,采用苏木素—伊红(HE)染色法观察肝组织病理改变,采用反转录实时荧光定量聚合酶链反应(RT-qPCR)法检测肝组织法尼酯X受体(FXR)mRNA的表达.[结果]与正常对照组比较,模型组大鼠出现明显的肝脏病理损害,血清ALT、AST、ALP、TB水平,肝组织MDA活性、FXR mRNA表达水平均显著升高,肝组织SOD活性下降(P<0.05).与模型组比较,YI组大鼠肝脏病理损害明显减轻,血清ALT、AST、ALP、TB水平及肝组织MDA活性均显著下降,FXR mRNA表达水平及肝组织SOD活性上升(P<0.05).[结论]茵栀黄注射液能显著改善肝内胆汁淤积性肝炎大鼠肝损伤,其机制可能与抑制氧化应激反应、促进FXR基因表达有关.
