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肾病综合征脂质代谢紊乱及脂质肾损伤的机理研究
许多肾脏疾病尽管病因不同,但其共同结局往往是慢性进展,终发生肾脏硬化、肾功能丧失.已知影响肾脏疾病慢性发展的因素有高血压、高血糖、大量蛋白尿和高脂血症等.但以对高脂血症的发生和致肾损伤机理了解少.国际上于上世纪80年代才开始重视,我科于90年代初先向国内介绍有关的研究新动向,并率先开展系列研究,内容及成果包括以下3个方面.
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脂质肾损伤与细胞外基质的变化
脂质是进行性肾损伤的重要调节因子,它不仅可加重其他病因引起的肾脏病变,而且还可直接造成肾脏损伤[1].
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鹅脱氧胆酸对高果糖饮食致大鼠肾损伤的保护作用及其机制
目的 利用鹅脱氧胆酸对高果糖喂养大鼠的干预,探讨鹅脱氧胆酸在脂质肾损伤中的保护作用.方法 将48只大鼠随机分为对照组(n=16)、高果糖组(n=16)及鹅脱氧胆酸组(CACD组,n=16),8周及16周时各组分别随机处死8只,检测各组大鼠的肾功能、空腹血糖、血脂、24 h尿白蛋白量、肾皮质三酰甘油含量；PAS染色及透射电镜观察大鼠肾脏病理学变化；应用实时荧光定量PCR法和Western印迹法分别检测法尼醇X受体(FXR)、小异源二聚体伴侣(SHP)、固醇调节元件结合蛋白1c (SREBP-1c)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD-1)、过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARα)、酰基辅酶A氧化酶(ACO)、转化生长因子β1(TGF-β1)、1型纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)及NADPH氧化酶(Nox2) mRNA和蛋白的表达.结果 与对照组比较,高果糖组大鼠左肾质量/体质量、血中三酰甘油和极低密度脂蛋白水平、24 h尿白蛋白量、肾皮质中三酰甘油水平较高,肾脏病理改变加重,基底膜增厚,且随时间延长而加重(均P＜ 0.05)；FXR和SHP基因及蛋白表达较低(P＜0.01),且随时间延长其表达更少；SREBP-1c和SCD-1基因及蛋白表达较高(P＜0.01),且随时间延长其表达更多；PPARα和ACO基因及蛋白表达较低(P＜0.01),且随时间延长其表达更少；TGF-β1、PAI-1、TNF-α、IL-6和Nox2基因及蛋白表达较高(P＜0.01),且随时间延长其表达更高.而鹅脱氧胆酸能显著抑制高果糖的上述效应(均P＜ 0.05).结论 高果糖饮食可导致大鼠肾脏损伤.鹅脱氧胆酸通过激动FXR,下调SREBP-1c和SCD-1基因及蛋白表达,上调PPARα和ACO基因及蛋白表达,减少脂质合成,促进脂质分解,进而减轻纤维化、炎性反应及氧化应激,减轻脂质肾损伤作用.
