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  • 026PXR、CAR和PPAR对UGT基因转录的调节

    作者:张芳芳;朱心强

    UGT是生物体内重要的Ⅱ相药物代谢酶.孤儿核受体PXR、CAR和PPAR对UGT基因转录起上调作用,它们的分布浓度和活性的差异可导致UGT表达和分布的差异.化合物通过核受体调节UGT的表达可能是影响化合物体内代谢的一条重要途径.研究核受体PXR、CAR、PPAR对Ⅱ相代谢酶UGT的调节作用对于新药设计、指导临床合理用药、预测药物相互作用、减少药物不良反应、预防人类疾病都具有重要意义.

    关键词: 核受体 PXR CAR PPAR UGT
  • 环境内分泌干扰物与肥胖症发生发展的关系

    作者:陈淑珍;王重刚

    近年来,肥胖症发生率逐年增加,并有加速升高的趋势,已成为世界各国面临的严重公共卫生问题.肥胖产生于基因、行为以及环境因素的交互作用,其中环境内分泌干扰物的影响近期备受关注,大量来自野生动物、流行病学、实验动物和体外实验的研究实例表明,许多环境化合物会干扰机体内分泌信号的传导并可能引发肥胖.

  • 核受体系统对P540芳香化酶的调节作用

    作者:肖彧君;母义明;李江源;潘长玉

    芳香化酶(P450 aromatase, P450 arom)作为体内雌激素生物合成的限速酶,主要分布于人体性腺、骨骼、脂肪和大脑等雌激素的靶器官.核受体及其配体在许多生物学领域中具有重要的生理作用和治疗应用价值,近期的研究发现核受体通过组织特异性P450 arom启动子调节不同组织中芳香化酶的表达.

    关键词: 核受体 芳香化酶
  • 191 茵栀黄通过激活核受体组成型雄烷受体促进胆红素的清除

    作者:

  • 雷公藤复方配伍对大鼠肝脏代谢酶基因表达的影响

    作者:耿姗;冯哲;袁呈晨;陆伟;朱亚梅;周学平;周玲玲

    目的:从调控代谢酶角度探讨雷公藤复方配伍减轻雷公藤肝脏毒性的作用及分子机制.方法:SD大鼠给药1个月筛选雷公藤的肝毒性剂量;雷公藤单药和复方分别ig给药大鼠1个月,基因芯片检测大鼠肝脏基因表达谱,实时定量聚合酶链式反应(PCR)技术检测核受体组成型雄甾烷受体(CAR),孕烷X受体(PXR),过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR),芳香烃受体(AhR)的表达.结果:雷公藤肝毒性剂量为15.6g生药/kg;基因芯片结果显示,雷公藤可抑制细胞色素P450酶(CYP)2E1,CYP8B1,CYP2B等表达,诱导CYP7A1的表达.雷公藤复方可诱导代谢酶CYP3A4,CYP2E1,CYP8B1,CYP2B等表达.实时定量PCR结果显示,雷公藤可抑制核受体CAR,PXR,PPAR基因表达,雷公藤复方可改善雷公藤对核受体的抑制作用.结论:雷公藤复方配伍可影响核受体,调控代谢酶的表达,这可能进而调节内外源代谢过程,从而起到减毒作用.

  • 升清胶囊对L-02肝细胞胆固醇沉积模型LXR-α、FXR及ABC转运蛋白表达的影响

    作者:梁晓强;章学林;顾宏刚;张静喆

    目的 探讨升清胶囊治疗胆石病的可能作用机制.方法 选用人L-02肝细胞分为正常组,模型组,升清胶囊高、中、低剂量组及熊去氧胆酸高、中、低剂量组.除正常组外其余各组采用LXR激动剂诱导建立胆固醇沉积模型,各给药组每孔分别加入相应2 ml含10%药物血清,正常组和模型组每孔加入2ml含10%空白血清进行培养.24 h后观察各组肝细胞上清液及细胞总胆固醇含量及肝细胞LXR-α、FXR、ABCA1、ABCG5及ABCG8 mRNA及蛋白表达. 结果 模型组上清液和肝细胞总胆固醇含量,LXR-α、FXR、ABCA1、ABCG5、ABCG8 mRNA蛋白较正常组均升高(P<0.01).升清胶囊和熊去氧胆酸各剂量组总胆固醇含量及LXR-α、FXR、ABCA1、ABCG5、ABCG8 mRNA蛋白表达有不同程度的下降,其中升清胶囊和熊去氧胆酸片在降低LXR-α及ABCA1蛋白方面呈剂量依赖性,以高剂量组效果好(P<0.05或P<0.01);并且在下调LXR-α mRNA表达方面,升清胶囊高剂量组效果优于熊去氧胆酸高剂量组(P<0.01).结论 升清胶囊可能通过降低LXR-α、FXR及其直接靶基因ABCA1、ABCG5、ABCG8mRNA及蛋白表达,从而改善肝细胞内胆固醇沉积,抑制结石的形成和发展.

  • 创伤后应激障碍大鼠蓝斑核受体-糖皮质激素受体表达的变化

    作者:李慢;韩芳;石玉秀

    目的 探讨创伤后应激障碍(PTSD)大鼠蓝斑(LC)神经元核受体-糖皮质激素受体(GR)表达的变化. 方法 成年健康雄性Wistar大鼠60只,使用无连续单一应激(SPS)方法建立PTSD大鼠模型, 分别取SPS处理后24h、4d、7d、14d和28d大鼠蓝斑组织,同时取正常蓝斑组织(非SPS刺激) 作为对照, 应用尼氏染色观察蓝斑形态,采用免疫组织化学、免疫印迹和RT-PCR方法分别观察及检测各组蓝斑神经元GR表达的变化,并进行图像分析和统计学处理. 结果 GR分布在蓝斑神经元核上,GR的表达24h、4d、7d逐渐上调,14d、28d恢复性下调,但仍然高于对照组(P<0.05). 结论 SPS处理后,蓝斑GR出现短暂上调,随后下调,提示PTSD大鼠蓝斑神经元核受体GR表达的变化可能直接参与PTSD持续精神症状的发生发展过程.

  • 肾脏近端小管细胞内血管紧张素II的研究进展

    作者:王明晓;栾海燕;吴鹏;范莉莉;谷瑞民

    细胞内的血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)包括细胞内合成的以及通过受体介导内陷入细胞外源性的Ang II,可通过与细胞内的受体相结合,诱导细胞产生各种生物学效应.阐明细胞内Ang II的作用、作用机制以及与胞外Ang II的协调作用,对临床上阻断局部组织Ang II的作用、延缓肾脏相关疾病发生或发展新药物的研发具有重要的意义.

  • 核受体超家族介导基因调控的分子机制

    作者:汪保和

    核受体超家族由甾体激素、甲状腺激素、维甲酸、维生素D等化学信号的受体及配体未明的多种孤儿受体组成,该家族成员的主要功能是作为配体激活的转录因子,调控代谢、发育、生殖相关基因的表达.核受体与启动子和增强子上的激素应答元件及其它DNA序列特异性激活因子结合,而激活或阻遏靶基因的转录.核受体调控基因转录需要募集称为辅调控因子的蛋白分子,这些蛋白分子与核受体一起装配成多组分的复合物,它们可提供相关的酶促活性和脚手架功能.通过与基础转录机器的相互作用和对染色质结构的可逆性共价修饰等作用,辅调控因子调控核受体对靶基因转录的激活或阻遏.许多辅调控因子本身受到多条细胞内信号转导途径的调控.

  • 核受体在胚泡着床生理过程中的调节与功能

    作者:杨新玲;杨增明

    核受体隶属配体依赖性的转录调控因子超家族,与机体的生长发育、细胞分化、生殖以及代谢过程中的基因表达调控密切相关.本文就核受体家族参与哺乳动物胚泡着床研究方面的进展作一简要综述.

  • 细胞色素P450药物代谢酶系表观遗传调控机制研究进展

    作者:张磊;章国良

    细胞色素P450药物代谢酶基因多态性已被公认是导致临床上个体间药物反应差异的重要原因,然而这一理论无法完全解释个体间某些P450酶亚型的基因型和表型不一致的现象.表观遗传学调控因素为解决上述问题提供了新的思路和方法.本文综述了DNA甲基化,组蛋白修饰,miRNA的调节等表观遗传机制对P450药物代谢酶基因表达影响的研究进展.关于这方面的研究将为揭示个体间P450酶差异性表达的实质提供新的视角,并有望为指导临床个体化用药提供更充分的依据.

  • SUMO化修饰在核受体功能调控中的作用

    作者:赵怡超;卜军;何奔

    小泛素相关修饰蛋白(small ubiquitin related modifier,SUMO)修饰作用是蛋白质翻译后修饰的重要方式.SUMO化修饰与泛素化作用极为相似,并且在某些靶蛋白上可以与泛素竞争结合位点,从而起到稳定靶蛋白的作用,并参与调节靶蛋白的细胞定位、膜离子通道功能、DNA损伤修复以及转录活性等.核受体是一类在生物体内广泛分布的、配体依赖的转录因子超家族,参与机体生长发育、细胞分化,以及体内许多生理、病理过程中的基因表达调控.近研究发现,核受体的SUMO修饰可通过影响核受体的稳定性、转录活性、亚细胞定位等多重途径影响核受体的功能,并影响机体炎症反应及相关疾病的发生发展.本文对核受体的SUMO修饰在核受体功能调控中的作用,以及与机体相关疾病之间的关系做一简要综述.

  • 核受体相关因子1的研究进展

    作者:赖燕来;谢佐平

    核受体相关因子1(nuclear receptor-related factor 1,Nurr1) 是一种转录因子,属于核受体超家族成员,主要表达于中脑黑质与腹侧被盖区,作为基因转录调控蛋白而参与了中脑多巴胺能神经元的发育与存活、长时记忆、肝再生及炎症等多种生理和病理过程.本文总结和讨论了有关Nurr1的编码基因、分子结构、组织表达及生物学功能等方面研究的新近进展.

  • 果蝇核受体生物学功能研究进展

    作者:刘婷;赵晓俊;顾蔚

    核受体(nuclear receptors,NRs) 是配体依赖性转录因子超家族,能够直接与DNA结合,调节下游靶基因的表达,与机体代谢、生殖、发育等多种生理过程密切相关;果蝇中含有21个核受体,它们在果蝇的胚胎发育、蜕皮、变态、生殖及代谢中起着重要作用.本文描述了果蝇核受体的结构,并着重讨论了21个核受体的生物学功能和相互作用关系,为昆虫内分泌机制的探究提供新思路.

    关键词: 核受体 果蝇 功能
  • 孤儿核受体RORs的病理生理作用及其调控机制

    作者:柴文;张宁;王艳青;卜军;何奔

    核受体是一类配体依赖的转录因子超家族.视黄酸相关孤儿受体(retinoid-related orphan receptors,RORs),又称为NF1R,因在基因序列上与视黄酸受体和视黄酸X受体类似而得名.RORs亚家族主要包括RORα、RORβ和RORγ等三个成员.作为核受体家族的一个重要成员,RORs通过调控相关基因表达,在机体发育、免疫反应、生物节律以及细胞代谢等多种生理过程中发挥重要作用.新近研究发现,RORs表达或功能异常还影响诸多病理过程,主要包括肿瘤、免疫炎症性疾病、动脉粥样硬化等心血管疾病.关于RORs的大量研究拓宽了我们对核受体家族生物学特征及其病理生理作用的认识及理解.本综述主要讨论RORs亚家族各成员的生物学特征及其在机体内的病理生理作用及机制.

  • 视黄酸相关孤儿核受体 RORα在脂质代谢调控中的作用

    作者:林嘉琛;孙艳莎;周博雅;郭译侬;商傅伟;卜军;何奔

    核受体是一类配体依赖的转录因子超家族。视黄酸相关孤儿核受体(retinoid-related orphan nuclear receptors,RORs)由于在基因序列上与视黄酸受体(retinoic acid receptor,RAR)和类维甲酸X 受体(retinoid X receptor,RXR)相似而得名。近年来研究陆续发现,核受体 RORα不仅在一些代谢组织中表达,而且在脂质代谢,以及动脉粥样硬化的发生发展中扮演关键角色。因此,深入了解RORα与脂质代谢的关系,将为肥胖、2型糖尿病和动脉粥样硬化等疾病提供新的治疗靶点。

  • 核受体在胆固醇性胆结石形成过程中的作用

    作者:程世海;何金汗

    胆固醇结石病(cholesterol gallstone disease,CGD)是一种常见的消化系疾病,其发病机制被认为是遗传、环境及生活方式共同作用的结果。研究表明:胆石病的发生与代谢综合征密切相关。核受体是配体依赖性的转录因子超家族成员之一,不仅调节机体生长发育、细胞分化,而且还对机体内许多生理,特别是代谢过程中的基因表达进行调控。该综述主要概述了肝 X 受体、法尼醇 X受体、孕烷 X 受体和雌激素受体在胆固醇结石形成过程中的作用。

  • 核受体在对乙酰氨基酚引起的肝毒性中的作用

    作者:任林;邝江莹;蒲诗云;何金汗

    对乙酰氨基酚(APAP)是广泛使用的 OTC 类非甾体镇痛药物。APAP 服用过量是急性肝衰竭入院的主要原因。进入体内的 APAP 大部分在肝脏被 UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)和磺基转移酶(SULT)代谢为无毒化合物,继而经由肾脏和胆汁排泄。少于10%的 APAP 被 I 相酶———细胞色素 P450酶系———生物转化为高活性中间产物 N-乙酰基-对苯醌亚胺(NAPQI)。NAPQI 由谷胱甘肽代谢为 APAP 半胱氨酸共轭产物,由此引起细胞损伤。核受体(NRS)是进化相关的 DNA结合转录因子的超家族成员之一,它广泛参与多种生理过程。近研究表明,核受体中的孕烷 X受体(PXR),构成型雄烷受体(CAR),肝 X 受体(LXRα),法尼酯 X 受体(FXR)和过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)通过对 I 相酶,II 相酶或肝转运体的调节,参与了 APAP 引起的肝毒性的病理过程。

  • 齐墩果酸对大鼠急性胆汁淤积肝损伤的保护作用

    作者:王玉红;孙明;程霞;张源波;张玉真;冯牡丹;周高速

    目的 构建胆道结扎的胆汁淤积大鼠模型,研究齐墩果酸对急性胆汁淤积时胆酸排泌泵和核受体的影响.方法 30只大鼠利用随机数字表法分为3组(每组10只):假手术组(sham组)、胆道结扎组(BDL组,bile duct ligated组)和胆道结扎并灌胃齐墩果酸组(BDL+OA组,bile duct ligated+oleanolic acid组),连续处理7 d后,处死大鼠,取其肝脏组织,提取RNA和总蛋白,分别在mRNA水平和蛋白水平对胆酸排泌泵和核受体进行研究.结果 通过在mRNA水平的研究发现:胆道结扎后,大鼠肝脏胆酸排泌泵Mrp4和Oatp1表达均增高,与sham组相比,Mrp4在BDL组表达增高1.8倍,在BDL+OA组表达增高2.3倍,差异有统计学意义;AhR在BDL组表达增高1.7倍,在BDL+OA组表达增高2.8倍,差异具有统计学意义;Nrf2在BDL组表达增高1.5倍,在BDL+OA组表达增高2.1倍,差异有统计学意义;而Oatp1在BDL组表达增高1.1倍,在BDL+OA组表达增高1.3倍,差异不具有统计学意义.蛋白水平的研究结果显示:BDL组,Mrp4表达增高1.3倍,Oatp1表达增高1.5倍,AhR表达增高1.3倍,Nrf2表达增高1.4倍;BDL+OA组,Mrp4表达增高1.8倍,AhR表达增高1.9倍,Nrf2表达增高1.8倍,各组差异有统计学意义,Oatp1表达增高1.4倍,与BDL组相比较差异无统计学意义.结论 齐墩果酸能够促进急性阻塞性胆汁淤积大鼠肝脏胆酸排泌泵Mrp4、核受体AhR、Nrf2的表达上调.

  • 芳香化酶与乳腺癌

    作者:齐英;冯雪;刘贵建

    雌激素作用于乳腺上皮细胞,可促进细胞DNA合成,诱发乳腺芽体成熟[1].在乳腺癌发生发展的过程中,雌激素分别与不同的核受体结合,激活或者抑制下游靶基因的转录和表达,导致正常细胞表型及生物学特性改变,诱发肿瘤生成[2].雌激素除了通过核受体,还可以通过细胞膜受体参与乳腺细胞的癌变[3].体内雌激素的代谢平衡紊乱可以导致有"基因毒性"的自身中间代谢产物异常增多,使DNA突变率显著提高,从而诱发乳腺肿瘤的发生.此外,雌激素直接参与调控细胞周期蛋白如细胞周期素D1的表达,而细胞周期蛋白过度表达可导致乳腺细胞增殖异常[4].可见,雌激素与乳腺癌的发生和发展是密不可分的.而芳香化酶即雌激素合成酶,成为近年来科学家们研究乳腺癌的重点.芳香化酶简称CYP19,是由503个氨基酸构成的蛋白酶,基因定位于15q21.1,是雌激素合成中的限速酶,能催化雄激素转化为雌激素.

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