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茶氨酸的生理活性及药理作用研究进展
茶氨酸是茶叶中一种独特的氨基酸,由于它是谷氨酸的一种衍生物,因此可以调节细胞中有谷氨酸受体参与的多种代谢反应.本文拟就近年来国内外学者对茶氨酸在神经、心脑血管、肿瘤、免疫等方面的诸多生理及药理作用的研究进展进行综述,并重点阐述茶氨酸在神经保护、抗焦虑及药物代谢方面的作用.
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118 软骨藻酸的毒性作用机制研究概况
软骨藻酸是由硅藻产生的兴奋性神经毒素，在过去10年对人类和海洋动物的健康产生了严重危害。国外对其毒性和作用机制做了大量调查和研究。本文从几方面讨论了其可能的毒性作用机制：(1)软骨藻酸作用于谷氨酸受体，与内源性神经递质协同发挥毒性作用；(2)引起细胞内Ca2+超载和神经元肿胀；(3)引起细胞能量代谢紊乱。
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谷氨酸受体拮抗剂对梭曼所致惊厥研究进展
谷氨酸是一种重要的兴奋性神经递质,参与学习记忆、运动协调及感觉整合等一系列神经生理过程.但谷氨酸过度蓄积可引起明显的神经毒性效应,进而出现明显的神经病理学改变.近年研究表明,在梭曼所致惊厥的发生、发展过程中,谷氨酸起着非常重要的作用.因此,应用谷氨酸受体拮抗剂对抗梭曼所致惊厥的研究,日益引起国内、外学者的关注,近年取得了明显进展.目前认为谷氨酸系统主要参与惊厥的维持和延续,并与由此引起的中枢神经系统病理学改变密切相关.谷氨酸受体分为离子型和代谢型受体两类,目前认为与梭曼所致惊厥密切相关的是离子型受体,又可分为NMDA受体和非NMDA受体.
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芍药苷对血虚肝郁证模型大鼠海马谷氨酸及其不同类型受体mRNA表达的影响
目的:研究血虚肝郁证大鼠海马谷氨酸(Glu)及不同类型受体NR1、NR2A、NR2B、GluR1、mGluR5mRNA的表达及芍药苷的干预作用.方法:正常组、模型组、20mg/kg芍药苷组、40mg/kg芍药苷组,造模第1天开始给药,正常组给等量超纯水,其余各组灌胃予以相应浓度药物,共造模21d.治疗结束后,取脑组织,剥离海马,采用邻苯二甲醛(OPA)柱前衍生HPLC荧光检测法测定Glu含量,采用实时荧光定量聚合酶链反应法(RT-qPCR)检测NR1、NR2A、NR2B、GIuR1、mGluR5等5种受体亚单位mRNA的表达.结果:血虚肝郁证候模型大鼠海马组织中Glu含量显著升高(P＜0.05),且不同Glu受体亚基表达不同,其中NR2A和GluR1 mRNA的表达显著升高(P＜0.01),NR1、NR2B mRNA表达有升高的趋势,而mGluR5表达无明显变化,给予芍药苷可使海马组织中Glu含量显著降低(P＜0.05),可下调NR2A、GluR1、mGluR5 mRNA表达(P＜0.01,P＜0.05).结论:血虚肝郁证模型大鼠脑内存在Glu能神经调节异常,白芍的养血柔肝作用,能够通过调节NO/cGMP信号通路上个的多个靶点发挥效果.
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平痫冲剂对戊四唑致痫大鼠海马氨基酸类神经递质受体的影响
目的 通过免疫组织化学方法分析平痫冲剂对戊四唑(PTZ)致痫大鼠海马氨基酸类神经递质受体的影响,探讨其抗癫痫的作用机理.方法 将60只28日龄的Wistar大鼠随机分为正常对照组(A组)、模型组(B组)、苯巴比妥组(C组)及平痫冲剂小(D组)、中(E组)、大(F组)剂量组.除正常对照组外,其余各组大鼠腹腔注射PTZ复制慢性癫痫模型,通过免疫组织化学方法和显微图像分析技术分别检测各组大鼠海马CA1,CA3的谷氨酸受体(NMDAR1)和γ-氨基丁酸受体(GABA-ARα1)免疲反应的阳性细胞数(n)、阳性细胞面积比(Aa%)及阳性细胞积分吸光度(IA).结果 与A组比较,B组海马CA1、CA3等部位NMDAR1的n、Aa%上升,IA增加(P＜0.01);与B组比较,C组及D、E、F组不同部位NMDAR1的n、Aa%都有不同程度下降,IA也有不同程度减少(P＜0.05).同A组比较,B组海马CA1、CA3等部位GABA-ARα1的n、Aa%下降,IA降低(P＜0.01);与B组比较,C、D、E、F组不同部位GABA-ARα1的n,Aa%都有不同程度增加,IA也有不同程度升高(P＜0.05).结论 平痫冲剂抗癫痫的作用机理可能是通过抑制海马兴奋性神经递质受体NMDAR1的活性与表达,并激活其抑制神经递质受体GABA-ARα1的活性与表达,从而降低大脑皮质的兴奋性,有效抑制癫痫的形成及发展.
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中国科学家阐明脑源性肺损伤新机制
颅脑创伤后，血浆中的谷氨酸升高是其并发肺损伤等外周组织炎性损伤的关键因素。第三军医大学大坪医院野战外科研究所研究员周元国等历时7年研究发现该机制。该发现颠覆了此前颅脑创伤后检测血浆中谷氨酸水平无重要意义的传统结论，为临床治疗颅脑创伤后继发性损伤的新策略提供了实验依据和理论支撑。颅脑创伤是暴力作用于头颅引起的损伤，其并发的脑源性肺损伤是引起死亡的重要原因，而临床和基础研究对其确切的发生机制知之甚少。2006年，戴双双博士在周元国指导下发现，谷氨酸对腺苷2A受体有调节器控制作用，并直接影响后期损伤程度这一现象。重度颅脑创伤会导致血浆中谷氨酸增高，其通过诱导外周血炎性细胞上腺苷2A受体与代谢谷氨酸受体5相互作用，改变腺苷2A受体活化后下游信号通路，由原PKA信号通路的抑制炎症转为PKC信号通路的促炎效应，从而促进脑源性肺损伤等颅脑创伤后的继发性外周组织损伤。该研究结果提示，以腺苷2A受体与代谢谷氨酸受体5为靶点，采用拮抗剂调节，可有效减轻颅脑创伤后的炎症反应和继发性损伤。
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谷氨酸受体与γ-氨基丁酸A受体在APPswe转基因小鼠海马结构中的表达
目的 探讨谷氨酸受体和γ-氨基丁酸A(GABAA)受体在阿尔茨海默病(AD)发生、发展中的作用. 方法 利用免疫荧光技术标记正常及APPswe转基因小鼠P0至P360各年龄段海马CA3区N-甲基-D-天门冬氨酸受体亚单体1(NMDAR1)、GluR2/3和GABAARα1-6阳性细胞,并利用免疫印迹法对海马组织内NMDAR1和GABAARα1-6的活化片段进行半定量分析.结果 在模型组与对照组小鼠海马CA3区,NMDAR1、GluR2/3和GABAARα1-6在出生后P7时明显增加, P30达到高峰,以后逐渐下降至成年水平; 与同龄对照组相比,老龄(P360)模型鼠NMDAR1和GluR2/3阳性细胞密度明显减少(P<0.05),而GABAARα1-6阳性细胞密度变化不明显(P>0.05).免疫印迹法检测结果与免疫荧光技术统计结果吻合. 结论 NMDAR1和GluR2/3表达下降与AD相关的神经退行性疾病有关;而GABAARα1-6在AD发病中的作用尚不能确定.
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大鼠中枢运动核团内谷氨酸受体、GABAA受体、甘氨酸受体和阿片μ受体的定位分布
目的观察大鼠中枢运动核团内谷氨酸受体、γ-氨基丁酸受体(GABAAR)、甘氨酸受体(GlyR)和阿片μ受体(MOR)的定位分布,搞清谷氨酸、GABA、甘氨酸和脑啡肽在中枢运动核团内的作用部位. 方法免疫组织化学染色技术. 结果在动眼神经核、滑车神经核、三叉神经运动核、展神经核、面神经核、疑核、舌下神经核、E-W核、上涎核、迷走神经背核和脊髓前角内均可见NMDAR1样和GluR2/3样阳性胞体,但NMDAR1样和GluR2/3样阳性纤维和终末仅见于动眼神经核、E-W核、滑车神经核、三叉神经运动核和迷走神经背核,除三叉神经运动核、疑核和脊髓前角能见到少量GABAAR β亚单位样阳性胞体外,上述各核团也可见GABAAR β亚单位样阳性的纤维和终末,而GABAARα亚单位样阳性胞体主要见于疑核、舌下神经核、迷走神经背核和脊髓前角;中枢运动核团内均可见GlyR和MOR样阳性的纤维和终末. 结论谷氨酸、GABA、甘氨酸和脑啡肽在中枢运动核团可能通过突触前和突触后机制,对中枢运动神经元发挥调控作用.
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胰岛中谷氨酸和γ-氨基丁酸受体的研究进展
谷氨酸和γ-氨基丁酸受体主要分布在中枢神经系统,在神经信号转导中发挥着重要作用.近年来在胰岛中也发现了这类受体,且胰岛中几乎含有这些受体的所有亚型.本文详细描述了胰岛中这些受体的各亚型,并着重讨论了它们的生理功能和相互作用关系,以及研究它们在胰岛中的生理功能的新技术方法.这些问题的探讨不但为研究胰岛功能机制提供了新思路,也将有助于从新的视角理解神经科学问题.
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不同强度训练负荷对大鼠认知情绪变化及NMDA受体、PSD-95和KIF-17 mRNA和蛋白表达的影响
目的:建立SD大鼠中等和高强度持续训练运动模型,探究不同训练负荷下,大鼠海马N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDARs)、突触后致密物质-95(PSD-95)和驱动蛋白家族蛋白17(KIF-17)表达及认知和情绪功能的变化.方法:实验建立SD大鼠跑台运动模型,分别进行中等和高强度持续训练4周,中等强度运动时采用递增负荷训练,高强度运动时采用高速训练,并设立正常对照组.测量运动后大鼠体质量减轻程度的变化,real-time PCR和Western blotting分别检测不同训练负荷对大鼠海马NMDA受体,PSD-95和KIF-17 mRNA和蛋白表达的影响.结果:相比对照组,中等强度持续运动精神状态明显更佳,高强度持续运动状态萎靡.中等强度持续训练组PSD-95、KIF-17和NMDA受体的mRNA和蛋白的表达显著上升(P＜0.05),而高强度持续训练组mRNA和蛋白的表达则受到抑制(P＜0.05).结论:不同训练负荷对大鼠认知情绪及精神状态有较大影响,可以影响大鼠NMDA受体、PSD-95和KIF-17 mRNA和蛋白的表达.适量的运动训练不仅可以减轻缺氧对海马的损害,更可以有效地改善海马的功能.
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神经病理性疼痛的新机制——WNT信号通路
神经病理性疼痛的发生发展机制不清楚,治疗措施有限且效果差,仍是目前临床的巨大挑战之一.宋学军实验室首先提出并论证了这样一个新概念,即引发神经病理性疼痛的神经损伤可以诱导在神经发育过程中发挥重要作用的分子信号重新激活.本研究利用两种神经病理性疼痛的动物模型,慢性坐骨神经损伤模型(CCI)以及骨癌痛模型(TCI),发现:在神经系统发育过程中,对神经轴突再生等起重要调节作用的WNT蛋白家族,在神经病理性疼痛的发病机制中扮演重要角色.神经损伤和骨癌导致WNT在伤害性神经元通路迅速、长时程地表达,并激活初级感觉神经元、脊髓背角神经元、星形胶质细胞中的WNT-Frizzled-β-catenin信号通路.在脊髓阻断WNT信号通路能抑制神经病理性疼痛的产生和持续,但并不影响正常痛觉感知以及运动功能.WNT信号通路的激活刺激产生促炎因子IL-18和TNF-α,同时此通路可调节NR2B谷氨酸受体和钙离子依赖的信号.以上发现表明WNT信号通路在神经病理性疼痛的发生发展中发挥重要作用,可能成为治疗神经病理性疼痛包括癌性痛的潜在靶点.
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缺氧缺血对脑皮质细胞磷酸化N-甲基-D-天冬氨酸受体1亚单位表达的影响
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中的主要兴奋型神经递质,而脑神经细胞N-甲基-D-天冬氨酸(N-Methyl-D-Aspartate,NMDA)型谷氨酸受体的激活在缺氧缺血性脑损伤(hypoxic ischemic brain damage,HIBD)的发病机制中占据着十分重要的地位.组成NMDA受体(NMDA receptor,NR)的NR1亚单位是使NR具有其细胞膜受体功能的必需成分[1].一般来说受体的激活以磷酸化或去磷酸化为主要形式,而丝氨酸897位点(S897)是NR1亚单位发生磷酸化的主要位点之一[2,3].本研究的目的是了解HI对脑皮质神经细胞S897位点磷酸化NR1(phospho-NR1 S897)亚单位表达规律的影响及其与NR1表达的关系.
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迷走神经刺激对戊四氮致癫痫大鼠丘脑网状核谷氨酸受体的影响
目的探讨迷走神经刺激(vagus nerve stimulation, VNS)抗癫痫的机制.方法应用原位杂交组织化学方法研究戊四 氮(PTZ)致癫痫大鼠和VNS抗癫痫大鼠丘脑网状核谷氨酸受体(NMDAR1)mRNA的变化. 结果 [ HT5"BS〗丘脑网状核NMDAR1 mRNA表达, PTZ致癫痫组明显高于正常对照组,VNS抗癫痫组明显低于PTZ致癫痫组,VNS抗癫痫组与正常对照组之间差异无显著性.结论 (1)丘脑网状核在PTZ致癫痫和VNS抗癫痫中均可能起着重要作用.(2) VNS可 能通过抑制丘脑网状核兴奋性神经递质受体--NMDAR的活性与表达,降低大脑皮层的兴奋 性,从而提高癫痫发作的阈值,抑制癫痫的形成及发展来发挥抗癫痫作用.
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谷氨酸循环障碍在抑郁症发病机制中的作用及治疗
过去的40年间,抑郁症研究主要聚焦于单胺神经递质系统,这让我们加深了对抑郁症病理生理机制的理解.近来,越来越多的研究证据显示,抑郁症的发病机制可能与谷氨酸循环障碍有关.并且,近来的一些药理学研究也显示,多种谷氨酸受体调节剂具有抗抑郁作用[1].当这些发现为谷氨酸受体的配体具有抗抑郁作用提供推动力时,调节突触问谷氨酸的代谢清除机制可能也会提供可行的药物靶点.我们将就谷氨酸循环的生理特点、其在抑郁症中可能的病理生理作用,及以增强谷氨酸再摄取作为抗抑郁药新靶点的治疗学进展进行综述.
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不同周龄大鼠下丘GluR2/3的分布
目的 检测不同年龄大鼠下丘α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid,AMPA)受体亚型GluR2/3(Glutmate recptor 2/3)的分布及其与听性脑干反应(auditory brainstem response,ABR)的关系.方法 分别测定1,4,9,15周龄SD大鼠ABR反应阈;FITC标记免疫组化方法检测GluR2/3亚型在不同周龄SD大鼠下丘中的分布.结果 1周龄SD大鼠检测不到明显的ABR波形,4周龄起能检测到稳定的ABR波形.GluR 2/3在不同年龄大鼠下丘神经元中均有表达.1周龄大鼠染色较少,位于胞膜;4周龄时表达强,主要位于胞膜;9周龄时较弱,位于胞膜及胞质;15周龄时可见于胞膜及核周胞质,但胞质较强.4周龄与1、9、15周龄胞膜相比,GluR2/3亚型的表达较强,差异有显著性;1周与9周、15周龄胞膜之间,GluR2/3的表达较弱,差异无显著性.结论 出生后GluR2/3在下丘的含量及分布部位均随年龄变化而变化,这种改变可能与下丘的发育相关.
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力竭运动后大鼠海马脑区谷氨酸受体NR2A蛋白含量和基因表达的变化
目的:观察力竭运动前后大鼠脑中海马谷氨酸受体NR2A蛋白含量和基因表达的变化,探讨其与运动性疲劳的可能联系.方法:50只SD雄性大鼠,随机分为安静对照组(S,n=10),力竭运动后即刻组(AE1,n=10),力竭运动后恢复0.5小时组(AE2,n=10),力竭运动后恢复3小时组(AE3,n=10)和力竭运动后恢复24小时组(AE4,n=10).分别采用免疫印迹法和RT-PCR法测定一次性力竭运动后大鼠脑中海马谷氨酸受体NR2A蛋白含量和基因表达.结果:与安静对照组相比,力竭运动后即刻,大鼠NR2A蛋白含量明显升高,而mRNA表达显著减少;恢复0.5小时后,蛋白含量略有下降,mRNA表达显著增加;恢复3小时后蛋白含量显著下降,mRNA表达继续增加;恢复24小时后蛋白含量恢复到安静时水平,mRNA表达则减少至恢复0.5小时后水平.结论:力竭运动后即刻及恢复过程中,大鼠脑中海马谷氨酸受体NR2A蛋白含量及mRNA表达变化趋势不同,提示基因表达对蛋白含量的调控可能具有延迟性.
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预运动训练对脑梗死大鼠脑内谷氨酸含量及其受体mRNA表达的影响
目的:探讨预运动训练对大鼠脑梗死后缺血侧纹状体处谷氨酸(Glu)水平及其代谢型受体(mGluR1)mRNA表达的影响,探讨预运动训练对缺血性脑梗死的保护机制.方法:将Sprague-Dawley大鼠随机分为假手术组、缺血组和缺血前运动组.运动方案采用电动跑台,30mim/d,20m/min,5d/week,共2周.采用微透析技术收集各组大鼠缺血前、缺血期间(40,80和120 min)和再灌注后(40,80,120,160,200和240 min)的脑细胞外液,用于测定兴奋性氨基酸Glu含量的变化.同时运用RT-PCR技术半定量分析缺血80 min和再灌注240 min时纹状体脑组织内的mGluR1 mRNA表达水平.结果:缺血组Glu水平在缺血40、80、120min和再灌注40、120、160min时间点与缺血前比较有显著性差异(P<0.05,P<0.01).运动组各时间点的Glu水平普遍显著低于缺血组(P<0.05,P<0.01),而缺血时各时间点显著高于假手术组(P<0.05,P<0.01).缺血80min和再灌注240min时缺血组和运动组mGluR1 mRNA表达均显著高于假手术组,运动组显著低于缺血组(P<0.05).结论:预运动训练对随后发生的脑梗死纹状体内重要的兴奋性氨基酸递质Glu的过度释放有一定程度的抑制作用,这种抑制作用可能与mGluR1 mRNA的下调有某种联系.
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次声作用后第Ⅱ类mGluRs在大鼠CA1区表达的改变及其激动剂DCG-Ⅳ的作用
目的观察次声作用后第Ⅱ类mGluRs在大鼠CA1区表达改变的规律和其激动剂二羧基环丙基甘氨酸(DCG-Ⅳ)的作用,探讨次声致脑损伤的作用机制. 方法 200只SD大鼠随机分为次声作用组和DCG-Ⅳ干预组,两组再分为对照组和次声作用1次、3次、7次及14次组,每组10只.用8 Hz、130 dB的次声按规定次数,每次作用2 h.用原位杂交的方法检测第Ⅱ类代谢型谷氨酸受体(mGluRs)的变化.病理学检测分组方法同上,每组10只,光镜下测计DCG-Ⅳ干预前后损伤神经元数目,对实验结果进行统计分析. 结果次声作用1次后第Ⅱ类mGluRs阳性细胞数和光密度即出现改变(P<0.05);在3次组改变显著(P<0.01);7、14次组恢复至正常水平.形态学研究证实,DCG-Ⅳ干预能明显减轻CA1区神经元的损伤程度. 结论次声作用后可导致第Ⅱ类mGluRs合成及活性减少, DCG-Ⅳ能有效降低次声对脑损伤的程度,提示第Ⅱ类mGluRs在次声脑损害过程中可能起保护作用.
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新型抗抑郁药物的研究进展
近年来对抑郁症发病机制和药物治疗靶标的研究取得了很大进展,围绕神经可塑性、神经发生、下丘脑-垂体-肾上腺( HPA)轴等后续神经系统适应性改变以及免疫系统变化,确定了谷氨酸受体、神经肽受体、糖皮质激素受体、褪黑激素受体和细胞因子受体等抗抑郁药物作用的新靶标.目前,已发现大量具有抗抑郁作用的新化合物,褪黑激素受体激动剂阿戈美拉丁、促肾上腺皮质激素释放激素受体拮抗剂喹硫平已经上市,神经激肽2受体拮抗剂沙瑞度坦、糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮正在进行Ⅲ期临床研究,10余个药物进入临床研究阶段.本文对近5年新型抗抑郁药物的研究进展进行简要综述.
