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人M-07e白血病细胞凋亡过程中激活Caspase-3引起的Bcl-2 蛋白酶解与Lynp53/56激酶失活相关
人巨核白血病细胞系M-07e的生长严格依赖于GM-CSF.在M-07e细胞,GM-CSF受体(GM-CSF R)由两个亚基所组成:低亲合力的配体特异的α亚基和一个磷酸化的β亚基,后者与lynp53/56酪氨酸蛋白激酶固定相连.本研究检测了lyn激酶在调节TGF-β 1诱导的M-07e细胞凋亡过程中的作用.从培养液中去除rhGM-CSF首先导致了lyn激酶活性受抑,接着发生细胞生长受阻和凋亡.M-07e细胞凋亡过程中伴随有大量Bcl-2和Bax蛋白分别被酶解为22 kD和18 kD的较小片段.应用特异性的抑制剂,发现上述Bcl-2蛋白的变化是循激活的caspase-3(CPP32)途径发生的,后者在M-07e细胞中大量表达.Bax蛋白变化的机制尚不清楚.TGF-β 1对rhGM-CSF刺激的细胞生长具有抑制作用,促进M-07e细胞凋亡的机制与去除rhGM-CSF所致相同,包括大量Bcl-2和Bax蛋白被特异酶解和lyn激酶失活.TGF-β 1并不影响lyn蛋白和β链的表达水平,也不阻止这两个信号传导元件的相互作用.研究结果表明,TGF-β 1通过抑制GM-CSF R相关的lyn激酶活性而抑制M-07e细胞生长并促进凋亡发生.本实验还表明激活的CPP32对Bcl-2蛋白的酶解是与细胞凋亡发生相关的一个自然过程,处于lyn激酶活性的调控之下.
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单核/巨噬细胞表面髓样细胞表达激发受体(TREM)-1分子的促炎作用及其调控机制
巨噬细胞是一类重要的免疫调节和免疫效应细胞。它们存在于所有组织中,具有极大的可塑性和功能多样性,是免疫应答、组织修复、维持机体稳态的关键调节者。巨噬细胞表达各种受体,这些受体是巨噬细胞实现多种功能的基础。巨噬细胞能通过模式识别受体( pattern recognition recep-tor, PRR),如Toll样受体( Toll-like receptor, TLR)、清道夫受体、Nod样受体等( Nod-like receptor, NLR),识别病原体相关分子模式( pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)起动固有免疫应答,并通过抗原提呈功能激活适应性免疫应答[1];通过调理性受体,如免疫球蛋白超家族受体、补体受体等,识别免疫球蛋白或其他免疫复合物,调节免疫应答的强度,保持免疫系统的内稳态[2];通过多种细胞因子受体实现细胞的迁移、活化和免疫应答的调节功能。
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核因子-κB研究与脓毒症
感染性休克是ICU中导致多脏器功能障碍综合征(MODS)的重要病理因素.近年来,基础研究已揭示细胞膜表面的细胞因子受体经细胞内信号转导系统激活核转录因子,调节相关基因转录和翻译,其中核因子κB/REL(NF-κB/REL)家族的激活被认为与脓毒症有关,它可以使导致感染性休克病理生理过程的几种重要炎症介质的基因大量表达,如肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-1β(IL-1β)、粘附分子(ICAM-1和E-selectin)、诱生型一氧化氮合酶(i-NOS)等[1].鉴于NF-κB在感染性休克及MODS发病机制中的重要作用,现将NF-κB与感染性休克关系综述如下.
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胃肠间质瘤诊治新进展
胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是胃肠道常见的具有低度恶性的间叶细胞肿瘤,占间叶细胞肿瘤的80%.常发生于胃和小肠.GIST初被认为是平滑肌分化肿瘤,常被划分为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤:随着对其研究的深入,目前认为发源于间质细胞[1](interstitial cell of Cajal,ICC)或全能间充质干细胞[2].现在已经明确GIST与平滑肌及平滑肌肿瘤有明显区别的组织学特点及免疫表型.GIST显著的免疫组织化学标志物为Kit( CD117)——一种干细胞因子受体,至少95%的患者肿瘤组织染色为阳性[3].GIST的分子病理基础及药物学方面的研究进展较快,本文主要从这两个方面对胃肠间质瘤的诊治做系统综述.
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细胞因子和肿瘤
细胞因子的研究是免疫学、肿瘤学专家共同关注的热点和前沿问题之一,不断探索细胞因子与肿瘤病发生发展的关系是研究的重点领域.细胞因子由造血系统、免疫系统或炎症反应为主的各种体内细胞产生,具有调节细胞分化、增殖和诱导细胞发挥功能的作用.它既是提高免疫活性等多种功能的多肽、蛋白质或糖蛋白,也是体内细胞之间相互作用的主要介质,在机体的免疫应答、炎症反应、造血功能等各方面都起关键作用.细胞因子的产生和相互作用对机体抗御疾病和维持生理恒定都有重要意义. 细胞因子有特定的靶细胞,并通过靶细胞膜上的特异性细胞因子的受体,将信息传递给细胞产生应答反应而发挥作用.受体是一种细胞跨膜蛋白,它对配体(包括细胞因子)的分子发生应答反应.当与配体结合时受体引出细胞对调节信号的反应,这一过程称之为信号传导,就是说只有表达细胞因子受体的细胞才对细胞因子发生反应.肿瘤病常常引发于生长因子信号传导的突变因素,致使刺激细胞生长失控.目前已发现的细胞因子有数百种,白细胞介素19种.但细胞因子分类尚无统一方法,根据来源、靶细胞作用机制和生物活性不同已建立了多种的分类方法. 一般分为白细胞介素(IL) 、干扰素(IFN)、集落刺激因子(CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)和生长因子(GF)等几大类. 细胞因子的检测方法已有专著介绍[1].其特点是活性非常高,多数在10-10~10-13
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FMS样酪氨酸激酶3及其突变与白血病
FMS样酪氨酸激酶3(FMS-like tyrosine kinase-3,FLT3),也称为胎肝激酶2(fetal liver kinase-2, FLK-2)和人干细胞激酶1(human stem cell kinase-1, STK-1),是Ⅲ型受体酪氨酸激酶(class Ⅲ receptor tyrosine kinase, RTKⅢ)家族成员之一,于1991年由两个研究小组分别克隆.FLT3与其他RTKⅢ家族成员包括集落刺激因子1受体(CSF1R或FMS)、血小板衍化生长因子(PDGFR)、干细胞因子受体(KIT)等基因序列非常相似,其蛋白结构均包括5个Ig样结构域组成的胞外区,一个跨膜区,一个近膜区(juxtamembrane, JM),以及胞内由激酶插入区分隔而成的两个酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK)区.
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细胞因子-毒素融合蛋白治疗恶性脑肿瘤的研究动向
恶性脑肿瘤经手术、放(化)疗后,其预后仍不理想.胶质母细胞瘤的两年存活率为20%;脑髓母细胞瘤起源于神经外胚层,好发于小脑,10岁以下的儿童多见,预后凶险.传统放、化疗对这些恶性肿瘤细胞缺少特异性的杀伤作用,从而导致对中枢神经系统的毒性及不可耐受的毒副作用,因此迫切需要寻找、开发新的有针对性的治疗方法,以延长患者的生存时间,提高患者的生存质量.利用脑肿瘤细胞与正常脑细胞表达细胞因子受体数量的差异,设计的细胞因子-毒素融合蛋白,靶向杀伤高表达该细胞因子受体的恶性脑肿瘤的新策略可以弥补传统放、化疗的许多缺陷和不足[1]:(1)可避免由于全身给药引起直接或间接的脏器损害及患者难以耐受的毒副作用;(2)增加了毒素与肿瘤细胞的亲和力,增强了毒素的杀伤性;(3)增加了毒素杀伤肿瘤的特异性;(4)对具有多药耐药的脑肿瘤具有高度的细胞毒作用[2];(5)费用低廉、便于大规模生产,显示了潜在的临床应用前景.
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新型抗抑郁药物的研究进展
近年来对抑郁症发病机制和药物治疗靶标的研究取得了很大进展,围绕神经可塑性、神经发生、下丘脑-垂体-肾上腺( HPA)轴等后续神经系统适应性改变以及免疫系统变化,确定了谷氨酸受体、神经肽受体、糖皮质激素受体、褪黑激素受体和细胞因子受体等抗抑郁药物作用的新靶标.目前,已发现大量具有抗抑郁作用的新化合物,褪黑激素受体激动剂阿戈美拉丁、促肾上腺皮质激素释放激素受体拮抗剂喹硫平已经上市,神经激肽2受体拮抗剂沙瑞度坦、糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮正在进行Ⅲ期临床研究,10余个药物进入临床研究阶段.本文对近5年新型抗抑郁药物的研究进展进行简要综述.
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治疗类风湿关节炎选择性JAK抑制剂的研究进展
JAK激酶(janus kinase)是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族,其通过与信号转导及转录激活蛋白(signal transducers and activators of transcription,STAT)之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用.JAK/STAT信号通路与多种炎症疾病的发病机制相关,如类风湿关节炎.近年来,治疗类风湿关节炎的JAK抑制剂特别是亚型选择性抑制剂已吸引了制药行业的极大关注.本文对类风湿关节炎的新治疗策略、JAK激酶与细胞因子受体、JAK/STAT信号通路在类风湿关节炎发病中的作用以及选择性JAK抑制剂的新进展进行综述.
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美国FDA批准抗肿瘤药 Ibrutinib上市
美国 FDA 近期批准 Pharmacyclics 公司的Ibrutinib (商品名:Imbruvica )胶囊上市,用于治疗已接受过至少一种疗法治疗的套细胞淋巴瘤( MCL )患者。
Ibrutinib 为一种小分子布鲁顿氏酪氨酸激酶( BTK )抑制药,其于BTK 活性部位与半胱氨酸残基形成共价键,导致BTK 酶活性抑制。 BTK 为B细胞抗原受体和细胞因子受体通路的信号分子,其在信号传导中的作用为通过 B 细胞表面受体,激活通路对 B 细胞交换、趋化及黏附的需求。非临床研究显示,Ibrutinib 在体内可抑制恶性 B 细胞增殖和存活,在体外可抑制细胞转移和底物黏附。 -
雷帕霉素的抗肿瘤作用
雷帕霉素(rapamycin,RPM)作为一种免疫抑制剂已被广泛应用于器官移植领域.RPM素通过不同的细胞因子受体阻断信号转导[1],阻断T淋巴细胞及其他细胞由G1期向S期的进程,从而发挥免疫抑制效应.
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内质网氨肽酶与银屑病研究进展
内质网氨肽酶1(ERAP1)及其异构体内质网氨肽酶2(ERAP2)都属于锌指金属基质肽酶M1家族中的“缩宫素酶亚家族”,在人类细胞均由IFN-γ和TNF-α诱导表达[1,2].参与许多生化过程:在细胞内质网中参与内源性抗原肽的修饰及递呈,被认为是内质网中参与内源性抗原肽修饰的关键酶[3].ERAP1还参与细胞因子受体(如促进肿瘤坏死因子受体1(TNFR1),IL-6α受体和IL-1β受体胞外结构域)的脱落,使之成为可溶性受体.
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以炎症相关细胞因子受体为靶位的受体拮抗剂筛选模型构建及受体拮抗剂研究
大量研究结果表明炎症反应和免疫应答密切交织,参与炎症反应的细胞因子众多,其中尤以白细胞介素1(IL-1),肿瘤坏死因子(TNF),白细胞介素6(IL-6),白细胞介素4(IL-4)等与炎症的病理过程关系为密切.因此通过降低或控制上述炎症细胞因子活性可以达到治疗炎症、肿瘤、心血管等疾病的目的.
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恶性淋巴患者NK细胞和血清SIL-2R测定的临床意义
恶性淋巴瘤(ML)是血液系统常见的恶性肿瘤,其预后与疾病的分期、年龄大小,乳酸脱氢酶升高等因素有关[1].近年来研究表明细胞因子受体和自然杀伤细胞(NK细胞)与恶性肿瘤的发生、发展有密切关系,我们测定了41例恶性淋巴瘤患者NK细胞活性和血清细胞因子受体(SIL-2R)水平,结果报道如下:
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细胞因子受体基因多态性与系统性红斑狼疮
细胞与细胞之间需要相互传递信号才能协调发挥作用.动物细胞依靠信号分子来影响周围的其他细胞,细胞因子就充当了信号分子的角色,它通过两种受体发挥作用.
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瑞尔黑变病患者皮损中C-kit和蛋白酶激活受体-2表达水平的研究
瑞尔黑变病(Riehl′s Melanosis)是一种快速在面颈部发展的以灰褐色色素沉着为特征的皮肤病[1]。目前对里尔黑变病具体病因及发病机制仍不太清楚,临床上治疗也无特效方法。以往研究表明皮肤色素加深是由于皮肤中的黑素颗粒增多所致。C-kit是干细胞因子受体,表达于表皮基底层黑素细胞膜。研究证实干细胞因子(SCF)/KIT途径主要调节黑素的合成[2,3]。蛋白酶激活受体(PAR)-2属于G蛋白耦联受体家族,在表皮表达于角质形成细胞核。研究发现,PAR-2的表达与活化在黑素小体向角质形成细胞的转运及紫外线诱导皮肤色素沉着过程中起重要作用[4-7]。本研究通过检测C-kit及PAR-2在瑞尔黑变病皮损中与正常皮肤中表达水平,探讨其在瑞尔黑变病发病中的作用及意义。
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IL-10与疾病关系的研究进展
IL-10是一种重要的抗炎细胞因子,对多种免疫细胞功能均有抑制作用.这种细胞因子的特殊生理意义在于防止和抑制强大的特异和非特异性免疫反应和由此导致的组织损伤,同时IL-10可增强“清道夫”功能,并有助于诱导免疫耐受.IL-10的这些作用与疾病的发生有密切的联系,因此研究其分子机制和生物学特征对IL-10相关性疾病的免疫治疗有重要意义.
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干预NF-κB的活化控制全身性炎症反应
脓毒症是一种复杂的病生理状态,其本质是机体失去控制的自持续放大和自破坏的炎症反应.近年来,基础学科的研究阐述了从细胞因子受体到细胞核内转录因子之间的信号转导机制,并指出核因子KappaB(NF-κB)在炎性介质及细胞因子的产生中起关键作用.
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vMIP-Ⅱ--一种广谱的趋化因子受体拮抗蛋白
人疱疹病毒8型编码的一种趋化因子类似物(vMIP-Ⅱ)能与大量CC类和CXC类细胞因子受体高度亲和性结合,通过拮抗Ca2+短暂迅速内流引起的信号传导,阻断趋化因子受体的趋化作用.vMIP-Ⅱ对趋化因子受体的广谱拮抗能力为开发广谱的抗人类免疫缺陷病毒药物、在非全身免疫抑制条件下治疗移植免疫排斥反应以及治疗其他炎性疾病引入了新的途径.
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Th1和Th2细胞的表面受体及其功能调节
Th细胞根据其所分泌的细胞因子主要分为Th1和Th2两个细胞亚群,它们对机体的免疫功能有重要的调节作用.由于Th1和Th2两类细胞显示出完全不同的免疫调节作用,研究它们的受体表达不仅有助于对Th1和Th2细胞的功能研究,而且对于了解Th细胞向Th1/Th2分化过程有重要意义.本文主要就Thl和Th2细胞的表面受体表达及其功能调节作一综述.