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免疫基因多态性与结核病易感相关性的研究进展
结核病是一种高感染率、高致死率的传染病,严重威胁人类健康.近年来,随着对结核病发病机理的研究进展,研究人员发现免疫基因多态性与结核病易感性之间紧密关联.宿主针对结核分支杆菌感染的免疫应答主要包括固有免疫应答和适应性免疫应答两个部分.本文主要就以上两个部分的免疫基因多态性与结核病易感的相关性进行综述.
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白色念珠菌感染免疫应答的研究进展
白色念珠菌的致病是其与机体免疫系统相互作用的结果.研究发现,白色念珠菌感染人体时,刺激机体产生固有免疫及特异性细胞免疫和体液免疫应答.其中特异性细胞免疫占主导地位.了解认识白色念珠菌感染的免疫应答对诊断、预防及治疗白色念珠菌感染具有重要意义.
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cGAS促进HTLV-1反转中间体ssDNA90诱导的固有免疫应答
目的 探讨DNA识别受体环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(Cgas)在成人T淋巴细胞白血病病毒1型(HTLV-1)的反转中间体诱导的固有免疫信号通路中的调控功能.方法 将HTLV-1的反转中间体ssDNA90转染入HeLa细胞,采用免疫印迹试验检测Cgas在HeLa细胞中的表达变化;将Cgas表达质粒,转染入HeLa细胞,24 h后再转染入ssDNA90,real-time PCR试验检测HeLa细胞中干扰素(IFN)-β、干扰素诱导蛋白10(IP-10)、调节活化正常T细胞表达和趋化因子(RANTES)和肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达,免疫印迹试验检测HeLa细胞中干扰素调节因子3(IRF3)和p65的磷酸化水平;采用 siRNA 的方法在 HeLa 和佛波酯(phorbol-12-myristate-13-acetate,PMA)诱导分化的 THP1 (PMA-THP1)细胞中沉默Cgas的表达,24 h后再转染入ssDNA90,real-time PCR试验检测HeLa和PMA-THP1细胞中IFN-β、IP-10、RANTES和TNF-α的表达,免疫印迹试验检测HeLa和PMA-THP1细胞中IRF3和p65的磷酸化水平.结果 ssDNA90转染后,HeLa细胞中 Cgas的表达升高;转染有Cgas表达质粒的HeLa细胞与对照组细胞相比,在ssDNA90刺激后,IFN-β、IP-10、RANTES和TNF-α的表达量增加,IRF3和p65的磷酸化水平升高;沉默Cgas表达的HeLa和PMA-THP1细胞与对照组细胞相比,在ssDNA90刺激后,IFN-β、IP-10、RANTES和TNF-α的表达量降低,IRF3和p65的磷酸化水平下降.结论 Cgas在HTLV-1的反转中间体 ssDNA90诱导的固有免疫应答中可能具有促进功能.
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急性乙型肝炎病毒感染的免疫应答
乙型肝炎病毒（ hepatitis B virus，HBV）感染机体后主要有两种结局：急性自限性和慢性持续性。机体能否清除病毒，取决于感染者的年龄和免疫状态。免疫功能健全的成年人感染后大多呈现为自限性。儿童、免疫力缺陷的成年人或者母婴传播多表现为持续性感染。机体产生有效的免疫应答是清除HBV的关键因素，并且与肝脏的炎症和疾病的进展有关［1］。目前人们对HBV感染的发病机制和免疫应答还不完全清楚。本文就急性HBV感染过程中机体的免疫应答的相关进展以及争议作一综述。
一、固有免疫应答
固有免疫是抵抗微生物感染的第一道防线，但固有免疫在控制HBV感染中的作用却一直存在争议。长期以来部分学者认为HBV不被固有免疫识别，是一种潜伏病毒（stealth virus）［2］。急性黑猩猩感染模型显示， HBV感染早期，肝内与固有免疫相关的各种基因的转录水平没有明显变化，也就是不介导产生固有免疫应答［3］。近土拨鼠肝炎病毒（woodchuck hepatitis virus ，WHV）模型也显示，WHV感染土拨鼠后肝组织内没有检测到固有免疫相关的基因表达上调［4］。与人免疫缺陷病毒（ human im-munodeficiency virus，HIV）和丙型肝炎病毒（hepati-tis C virus，HCV）相比，HBV感染患者外周血内产生抗病毒相关细胞因子和趋化因子的水平明显较低，反应时间也明显延迟［5］。另外，急性HBV 感染早期，患者外周血内能检测到高水平的IL-10，从而抑制NK细胞分泌IFN-γ的能力［6］。这些结论均提示HBV感染不诱导机体产生固有免疫应答。 -
登革病毒拮抗干扰素系统分子机制的研究进展
登革病毒（ dengue virus， DENV）是一种经蚊虫传播的黄病毒，主要流行于热带及亚热带地区。登革病毒有4种血清型（ DENV1、DENV2、DENV3和DENV4），均可引起登革热或有更严重临床表现的疾病，如登革出血热（ dengue henor-rhagicfever，DHF）、登革休克综合征（ dengue shock syndrome， DSS）［1］等。登革热是一种急性发热性疾病，并伴有头痛、后眼窝丛痛、肌痛、关节痛、皮疹、出血表现和或白细胞减少。登革出血热的主要特征性表现是血小板减少、出血性表现、血浆渗漏迹象；可能导致低血压性休克和死亡［2］。新统计每年全世界有超过5000万人感染登革病毒，出现登革热症状的案例达到960万［3］；近50万人住院，25000人死亡，主要高发于儿童［4］。研究发现登革病毒可逃逸人类免疫应答，尤其是固有免疫应答。本综述旨在介绍宿主干扰素产生和效应，以及登革病毒拮抗干扰素系统分子机制的新研究进展［5］。
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NK细胞受体：抗结核免疫中的角色
固有免疫是生物体在长期种系发生和进化过程中逐渐形成的，是机体抵御病原体侵入的首道防线，亦是激发适应性免疫的基础。自然杀伤细胞（ NK）作为固有淋巴细胞（ in-nate lymphoid cells，ILCs），其激活不受MHC限制，不依赖于抗体，通过表达多种受体，释放穿孔素、颗粒酶和一系列细胞因子等杀伤靶细胞，在早期发挥控制和清除病毒、细菌或寄生虫感染的作用。大量证据支持NK细胞介导的固有免疫应答与多种感染的清除密切关联，特别是在呼吸道和肠道黏膜中。 NK细胞能够清除巨细胞病毒（ cytomegalovirus）［1］、流感病毒［2］、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）［3］、新型隐球菌（ Cryptococcus neoformans）［4］、肺炎克雷伯杆菌（ Kleb-siella pneumonia）［5］、嗜肺军团菌（Legionella pneumophila）［6］等呼吸道病原体感染的靶细胞；对于诸如单核细胞增生李斯特氏菌（ Listeria monocytogenes）和沙门氏菌（ Salmonella）［7］等肠道病原体，NK细胞也具有拮抗作用。 NK细胞还能杀伤肠道啮齿柠檬酸杆菌（ Citrobacter rodentium）［8］、小球隐孢子虫（ Cryptosporidium parvum）［9］，但小肠结肠炎耶尔森菌（ Yersin-ia enterocolitica）［10］对NK细胞活化起到抑制作用。
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固有淋巴细胞研究进展
人体内存在着数万亿的共生菌，免疫系统却似乎对它们视而不见，机体这种维持“免疫休战”状态的重要机制之一就与固有淋巴细胞（ innate lymphoid cells，ILCs）有关。固有淋巴细胞是一类新近定义的细胞家族，起源于共同淋巴样祖细胞（ CLP ），在形态学上类似于淋巴细胞，但不表达成熟淋巴细胞表面表达的由重排基因编码的特异性抗原受体［1］，其分化发育依赖转录因子Id2，表达IL-2受体γ链［2］，分泌一系列类似于Th细胞分泌的细胞因子：IL-5、IL-13、IL-17和／或IL-22等［3］，被认为是Th细胞的“镜像细胞”［1］。 ILCs的谱系分化、功能以及修复依赖于转录因子，不同转录因子的表达调节特有ILCs亚群的发育程序，赋予不同亚群特定的效应功能。根据表达特定的转录因子和细胞因子，ILCs分为3个亚群：（1） ILC1：表达 T-box 转录因子 T-bet 和／或Eomes，经 IL-12刺激后产生 IFN-γ。包括 cNK 细胞、NKp44＋CD103＋细胞等。（2） ILC2：在生长发育和功能作用的过程中依赖转录因子 GATA3和RORα，分泌2型细胞因子IL-5和IL-13，包括自然辅助免疫细胞（ natural helper cells， NH cells）、nuo-cytes、MPPtype2细胞或固有辅助细胞（ innate helper， ih2）。（3） ILC3：表达转录因子RORγt，分泌IL-22、IL-17A或IL-17F，也称为RORγt＋ILCs。 ILCs大量存在于黏膜组织中，在机体抗病原体固有免疫应答淋巴样组织形成组织重塑以及修复中发挥重要作用，组成抵抗入侵病原菌的第一道防线。本篇就IL-Cs的研究进展做一综述。
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单核／巨噬细胞表面髓样细胞表达激发受体（TREM）-1分子的促炎作用及其调控机制
巨噬细胞是一类重要的免疫调节和免疫效应细胞。它们存在于所有组织中，具有极大的可塑性和功能多样性，是免疫应答、组织修复、维持机体稳态的关键调节者。巨噬细胞表达各种受体，这些受体是巨噬细胞实现多种功能的基础。巨噬细胞能通过模式识别受体（ pattern recognition recep-tor， PRR），如Toll样受体（ Toll-like receptor， TLR）、清道夫受体、Nod样受体等（ Nod-like receptor， NLR），识别病原体相关分子模式（ pathogen-associated molecular patterns， PAMPs）起动固有免疫应答，并通过抗原提呈功能激活适应性免疫应答［1］；通过调理性受体，如免疫球蛋白超家族受体、补体受体等，识别免疫球蛋白或其他免疫复合物，调节免疫应答的强度，保持免疫系统的内稳态［2］；通过多种细胞因子受体实现细胞的迁移、活化和免疫应答的调节功能。
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胞质DNA感受器的研究进展
病原微生物入侵可激活宿主免疫系统产生抗感染免疫应答.宿主的抗病原微生物免疫应答可分两个阶段:固有免疫和适应性免疫应答.固有免疫是抵抗病原微生物的第一道防线,是物种进化过程中逐渐形成的,可通过感受器识别入侵的病原微生物,并迅速激活固有免疫应答,进而激活适应性免疫应答并限制病原微生物的扩散.宿主免疫细胞是通过模式识别受体(pattern recognition receptors,PRR)识别病原体相关分子模式( pathogen-associated molecular patterns,PAMP)来启动固有免疫应答.DNA是一种重要的病原体相关分子模式.本综述就目前已报道的固有免疫DNA感受器及其新研究进展作一介绍和总结.
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TIPE2对固有免疫应答的调控及信号通路
免疫系统在进化过程中建立了复杂而精细的调控机制，以产生适度的免疫应答来维持机体免疫系统平衡，使之既能清除异物抗原或病原微生物，又不因免疫过强而损伤机体正常组织。这种免疫自稳功能是免疫系统特有的，通过维持一定数量的免疫细胞以预防过强的炎症反应的能力。研究表明有两类分子对免疫系统维持内环境稳定是必需的，第一类具有限制免疫细胞激活和扩张强度的功能，包括：（1）抑制性细胞因子如TGF-β、IL-10［1-2］；（2）抗原受体信号和Toll样受体信号的负调节子如细胞毒T淋巴细胞相关抗原（ CTLA-4）、核因子-κB 抑制子（IκB）、细胞因子信号抑制子（ Socs1）等［1-3］；（3）抑制性转录因子如Foxp3［1-3］。第二类分子具有调控细胞凋亡的功能，包括凋亡相关因子（ Fas）、凋亡调节蛋白（ Bim ）、Bcl-2相关X蛋白（ Bax ）和caspase-8，caspase-10等［1，3-4］。当这些分子在免疫系统中被耗竭时，免疫稳态失衡，可导致炎症性疾病、组织器官的坏死，威胁生命安全。肿瘤坏死因子α诱导蛋白8样分子2（ tumor necrosis factor-induced protein 8 like-2，TIPE2）是新近发现的对维持免疫系统的稳定起重要作用的分子，归属于肿瘤坏死因子α诱导蛋白8（ TNFAIP8）家族［3］。通过TIPE2基因敲除、敲低以及转染等一系列实验证实TIPE2是细胞免疫功能的负调节者，可调控固有免疫和适应性免疫，阻止免疫系统的高反应性，维持机体免疫系统的平衡［3］，在炎症性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等疾病中发挥重要作用。下面主要就TIPE2在固有免疫中的进展作一综述。
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Toll样受体对调节性T细胞的调节作用
调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）是对免疫应答具有负性调节功能的一类T细胞，在机体自身免疫、移植器官排斥反应、宿主抵御感染以及癌症的发生发展过程中发挥重要作用。调节Treg的免疫抑制作用对于机体产生适度的免疫应答具有重要意义，也是近年来研究热点。 Toll 样受体（ Toll-like receptor ， TLR）能够识别病原体的特定结构，介导宿主对入侵病原体产生固有免疫应答并激发适应性免疫应答。新研究表明， TLR能够通过直接和间接的方式调节Treg抑制免疫应答的功能。本文主要介绍近年来TLR对Treg调节作用的研究进展。
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组蛋白修饰对炎症反应的调控
表观遗传学(epigenetics)是指在基因的 DNA 序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可遗传表型的遗传现象。表观遗传学的研究内容主要包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA 调控等。固有免疫应答是机体免疫反应的重要组成部分。当病原微生物入侵并突破皮肤黏膜屏障时,机体内的模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)能特异性地识别病原微生物进化中保守的抗原分子,即病原相关分子模式(patho-gen associated molecular pattern,PAMP),进而通过激活细胞内丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)或核因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)信号通路,导致与炎症相关的细胞因子的基因表达上调,在启动针对细菌和病毒感染的固有免疫应答中发挥至关重要的作用。越来越多的研究表明,在炎性因子的基因转录过程中表观遗传学调控具有重要作用,而组蛋白修饰是其中的一个重要部分。本文将表观遗传学中组蛋白修饰对炎症反应调控的研究进展综述如下。
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NKG2受体介导NK细胞活化在慢性HBV感染免疫中的作用
NKG2家族受体介导的自然杀伤（ NK ）细胞活化作为固有免疫应答核心组分，对乙型肝炎病毒（ HBV）感染的免疫控制以及病毒感染后疾病进展发挥重要调节作用。探讨NKG2受体介导的NK细胞活化机制对建立以NK细胞为靶向的抗HBV免疫治疗具有重要价值。该文就近年来关于NK细胞与其NKG2家族受体在慢性HBV感染免疫机制中的作用作了综述。
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丙型肝炎病毒与细胞自噬相互作用研究进展
细胞自噬(autophagy)是细胞降解受损细胞器和错误折叠的蛋白分子,以及作为固有免疫应答的一部分来清除入侵病原体的一个动态连续的生理过程.自噬相关蛋白参与其吞噬底物的双层膜结构(double membrane vesicles,DMVs)的形成,自噬体与溶酶体融合完成自噬溶酶体的成熟,由自噬溶酶体来终完成降解底物的过程.多种因素可诱导自噬发生,如饥饿、药物、受损细胞器以及病原体等.在真核生物中细胞自噬已演变为一种应激反应,能调节细胞内能量和监控细胞器质量;同时自噬组件得到更高的分化,功能得到更好的完善,与细胞内广泛存在的信号通路相互作用并参与调节应答应激反应的多种防御机制.
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Toll样受体4及其调控机制对妊娠期糖尿病发病影响的研究进展
妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）指妊娠期首次发生的糖耐量异常，是妊娠期常见并发症之一，我国GDM发病率已达17.5%[1]。GDM与巨大儿、肩难产、新生儿低血糖等多种不良妊娠结局相关[2]。在致力于良好控制孕期血糖的同时，探索GDM的发病机制对于早期预防GDM发生具有重要的临床价值。目前认为，GDM发病与孕期胰岛素抵抗程度增加相关。研究表明，Toll样受体（Toll-like receptors, TLR）在孕期介导的固有免疫应答增强会导致胰岛素抵抗程度增加。TLR4作为首个被发现在人体内表达的TLR，是固有免疫系统中的重要组成部分。研究发现， TLR4与宫内感染、子痫前期等多种妊娠期疾病相关[3-4]，并在早发型子痫前期患者胎盘中发现TLR4表达明显增强[5]。TLR4及其调控通路参与了肝脏、脂肪、骨骼肌等组织的胰岛素抵抗形成，因而在以2型糖尿病、高血压、肥胖等为表现的代谢综合征的发病机制中起着重要作用，近年的研究发现，TLR4也可加重GDM患者胰岛素抵抗的程度，在GDM发病中起着重要作用[6]。本文主要就TLR4与GDM发病的关系进行阐述。
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他米巴罗汀对牙龈卟啉单胞菌诱导的牙周炎模型固有免疫应答的影响
目的 探讨他米巴罗汀(tamibarotene,Am80)对牙周致病菌牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis,Pg)W83诱导的牙周炎小鼠固有免疫应答的影响,为早期免疫调控牙周炎提供实验基础.方法 将25只小鼠按随机数字表法分为5组:正常对照组、PgW83口腔涂抹诱导的牙周炎组(牙周炎组)、10 μg/d Am80治疗组(低剂量治疗组)、50 μg/d Am80治疗组(中剂量治疗组)、100 μg/dl Am80治疗组(高剂量治疗组),每组5只;解剖显微镜下观察并测量各组小鼠牙槽骨吸收的距离;采用酶联免疫吸附实验检测血清抗Pg特异性IgG的水平;实时定量PCR法检测牙龈组织、引流淋巴结及脾脏中白细胞介素(interleukin,IL)12和干扰素γmRNA的表达情况.计量资料比较采用单冈素方差分析,LSD检验比较两组间差异,以双侧P＜0.05为差异有统计学意义.结果 中剂量[(121±10)％]和高剂量治疗组骨吸收率[(108±8)％]与牙周炎组[(133±10)％]相比差异均有统计学意义(P＜0.05);低、中、高剂量治疗组小鼠血清抗Pg特异性IgG水平(分别为0.437±0.083、0.566±0.012及0.386±0.078)均显著低于牙周炎组(1.151±0.433) (P＜0.001);实时定量PCR结果显示:Am80处理后,小鼠牙龈组织、淋巴结、脾脏中IL-12 mRNA相对表达水平分别降低至1.107±0.088、0.806±0.220、0.668±0.756,与牙周炎组相比差异均有统计学意义(P＜0.01);干扰素γmRNA相对表达水平分别降至8.898±0.427、16.654±5.995、1.482±0.033,与牙周炎组相比差异均有统计学意义(P＜0.001).结论 早期应用Am80可通过影响牙周炎小鼠固有免疫应答减轻小鼠牙周炎症程度,缓解牙槽骨吸收.
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TAM 受体酪氨酸激酶在系统性红斑狼疮发病中作用的研究进展
TAM 受体酪氨酸激酶（Tyro3/Axl/Mer receptor tyrosine kinase）是蛋白酪氨酸激酶受体亚家族的成员之一，主要由Tyro3、Axl 和 Mer 三分子组成，含有胞外区、胞内区和跨膜区结构，主要在单核细胞、DC 细胞、未成熟的 NK 细胞、睾丸Sertoli 细胞以及眼部视网膜色素上皮（retinal pigment epithe-lium， RPE）细胞等细胞膜表面表达。生长阻抑特异性蛋白6（growth-arrest specific protein 6，Gas6）和蛋白 S（protein S）是它们共同的配体。研究表明，TAM 受体酪氨酸激酶在凋亡细胞的清除、固有免疫应答以及炎症反应中有重要作用。 SLE是一种具有复杂免疫学异常的自身免疫病。其主要特征是多系统、多器官损害并伴有广谱自身抗体的产生。虽然其病因和发病机制不十分清楚，但越来越多的研究表明，凋亡细胞清除障碍、固有免疫调节异常以及炎症反应失调，特别是Ⅰ型干扰素信号通路的异常应答与 SLE 的发病密切相关。因此，TAM 受体酪氨酸激酶在 SLE 发病中的作用也受到了广泛的关注。
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乙型肝炎病毒影响肝细胞对双链DNA诱导产生的Ⅰ型干扰素应答
目的:了解乙型肝炎病毒(HBV)是否影响肝细胞对双链DNA(dsDNA)分子诱导产生的Ⅰ型干扰素应答.方法:以肝癌细胞HepG2以及整合有HBV基因的HepG2.2.15细胞为模型,转染dsDNA分子poly(dA-dT),实时定量RT-PCR检测IFN-β、干扰素应答基因IFIT1与炎症因子TNF-α的表达,Western blot检测NF-κB、IRF3的核转位以及pTBK1的表达.HBV复制型质粒HBV1.3转染HepG2、HBV siRNA转染HepG2.2.15后,实时定量RT-PCR检测细胞中IFIT1的表达.结果:poly(dA-dT)能够诱导HepG2细胞产生Ⅰ型干扰素,在转染后6小时,IFN-β与IFIT1表达达高峰,而后下降,TNF-α的表达与对照组相比没有明显变化.Poly(dA-dT)转染后6小时能检测到TBK1的磷酸化与IRF3的核转位,但NF-κB的核转位不明显.HepG2.2.15细胞在poly(dA-dT)转染后12小时能检测到TNF-α的一过性表达,而IFN-β与IFIT1的表达在72小时才达到高峰,与之对应的:在转染后6小时,没有检测到TBK1的磷酸化与IRF3的核转位.poly(dA-dT)与HBV1.3共转HepG2后,HBV的蛋白表达受到抑制,而将HBV siRNA转染HepG2.2.15后,细胞对poly(dA-dT)的应答明显增强.结论:HepG2与HepG2.2.15能够应对ds-DNA的刺激,通过NF-κB与IRF3信号通路产生Ⅰ型干扰素或炎症因子,但HBV的存在影响了肝细胞对dsDNA产生的固有免疫应答.
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视黄酸诱导基因-I样受体与抗病毒固有免疫的研究进展
机体的固有免疫应答在抵抗病毒感染方面发挥着重要作用,该应答的前提是参与固有免疫的细胞通过模式识别受体(Pattern recognition receptors,PRRs)对病毒的病原体相关分子模式(Pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)进行识别,发生受体配体反应,进而诱导干扰素和促炎症细胞因子的表达,发挥抗病毒免疫效应.
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肿瘤微环境下DC功能的抑制及作用机制
树突状细胞（ Dendritic cell，DC)是目前发现的体内功能强的专职抗原提呈细胞（ Antigen presenting cell，APC )。 DC 前体细胞经血液循环进入外周组织分化为未成熟 DC （ Immature dendritic cell，iDC)，外周组织中的 iDC 是处于非活化状态的，具有很强的摄取抗原的能力。 DC 对外源性抗原及肿瘤抗原产生胞饮作用，在细胞内把抗原加工成短肽并合成主要组织相容性复合体（ Major histo-compatibility complex，MHC)被提呈到细胞表面。此外，DC在成熟过程中，表达协同刺激分子、分泌炎性因子以及获得向局部淋巴组织迁移的能力。成熟DC（Mature dendritic cell，mDC)摄取和加工抗原的能力减弱，而抗原提呈能力增强。 DC 在表型和功能上都呈现高度异质性，这导致了它在调节机体免疫反应中的双重作用，既能启动和调节固有免疫应答和获得性免疫应答，又能调节T 细胞反应，维持和诱导机体免疫耐受。
