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金欣口服液对RSV感染大鼠Ⅰ型干扰素及SOCS1/3表达的影响
目的:通过研究金欣口服液对呼吸道合胞病毒(respiratory syneytial virus,RSV)感染大鼠肺组织细胞因子信号抑制因子1/3(suppressor of cytokine signaling1/3,SOCS1/3)蛋白的干预作用,探讨其抗RSV感染的可能机制.方法:SD大鼠70只,随机分为正常组,感染模型组,金欣口服液低、中、高剂量组(3.3,9.9,29.7 g·kg-1),预防组(提前2dig金欣口服液中剂量),利巴韦林组(24.5 g·kg-1),每组10只,除正常组外,滴鼻感染24 h造模,给药组每天给药2次,连续给药3d.采用酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测RSV感染大鼠体内Ⅰ型干扰素IFN-α和IFN-β含量,逆转录-聚合酶链式反应(RT-PCR)法检测RSV感染大鼠肺组织SOCS1,SOCS3 mRNA表达量的变化,苏木素-伊红(HE)染色观察大鼠肺组织病理学变化.结果:与正常组比较,模型组RSV感染大鼠体内IFN-α和IFN-β含量明显升高,大鼠肺组织SOCS1,SOCS3 mRNA表达量明显升高(P＜0.05,P＜0.01),模型组大鼠肺组织病变较为明显;预防组和金欣口服液中剂量组IFN-α的表达量高于模型组(P＜0.05),预防组、金欣口服液中剂量组、利巴韦林组IFN-β的表达量高于模型组(P＜0.01),金欣口服液高剂量组IFN-β的表达量高于模型组(P＜0.05),金欣口服液中、高剂量组SOCS1表达量低于模型组(P＜0.05),金欣口服液高剂量组和利巴韦林组SOCS3表达量高于模型组(P＜0.05),金欣口服液中剂量组SOCS3表达量高于模型组(P＜0.01).结论:金欣口服液可上调RSV感染大鼠体内Ⅰ型干扰素的表达,并通过抑制SOCS1/3的表达,发挥抗病毒作用,推测其为金欣口服液抗RSV感染的机制之一.
关键词： 金欣口服液 呼吸道合胞病毒 Ⅰ型干扰素 细胞因子信号抑制因子1/3 -
黄芩苷对呼吸道合胞病毒感染大鼠Ⅰ型干扰素及SOCS1/3表达的影响
目的:通过研究黄芩苷对呼吸道合胞病毒(RSV)感染大鼠肺组织Ⅰ型干扰素(Ⅰ-IFN)及SOCS1/3蛋白的干预作用,探讨其抗RSV感染的可能机制.方法:构建呼吸道合胞病毒感染的动物模型,采用ELISA法检测大鼠体内Ⅰ型十扰素和炎性因子IL-6和IL-12的表达量的变化,采用RT-PCR法检测大鼠肺组织SOCS1/3表达量的变化.结果:模型组大鼠肺组织病理表现为间质性肺炎,各给药组肺组织病变较模型组改善;黄芩苷低、中、高剂量组IFN-α的水平高于模型组(P＜0.05);预防组、黄芩苷高剂量组、利巴韦林组IFN-B的水平高于模型组(P＜0.01);黄芩苷中、高剂量组SOCS1表达量低于模型组(P＜0.05,P＜0.01),黄芩苷高剂量组SOCS3表达量低于模型组(P＜0.05);黄芩苷中、高剂量组,预防组IL-6表达低于模型组(P＜0.01),黄芩苷高剂量组IL-12表达低于模型组(P＜0.01).结论:黄芩苷可上调RSV感染大鼠体内Ⅰ-IFN的表达,并可能通过下调IL-6和IL-12的水平来抑制SOCS1/3的表达,发挥抗病毒作用,推测其为黄芩苷抗RSV感染的机制之一.
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检测人Ⅰ型干扰素生物学活性的新方法
为建立一种更简便、安全、有效的检测Ⅰ型干扰素(IFN)的方法,将可被Ⅰ型IFN诱导的人6-16基因启动子与表达产物容易被检测的β-半乳糖苷酶基因相连,构建成重组质粒,然后转染人羊膜传代细胞系,筛选阳性克隆,终建立了一种适用于检测Ⅰ型IFN的简便、快速、敏感、特异和重复性好的新型方法,其敏感性同标准的细胞病变抑制法相同.
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干扰素及其临床应用(续)十一Ⅱ、Ⅲ型干扰素
1 Ⅱ型干扰素1.1 概述:干扰素-γ属Ⅱ型干扰素γ型干扰素(IFN-gamma)同名有:抗原诱导干扰素(Antigen-induced interferon);免疫于扰素(Immune interferon(IIF);Ⅰ型干扰素(Type-2 interferon);T干扰素(T interferon);有丝细胞分裂素干扰素(Mitogen-induced interferon);酸不稳定干扰素(pH2-labile interferon);巨噬细胞激活因子(MAF,macrophage activating factor);T细胞替代因子(TRF,T-cellreplacing factor)等.
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三 干扰素-α(interferon alpha,IFN-α)
1概述干扰素-α历史上曾用名为:B-细胞干扰素(Bcell interferon);血浆沉淀淡黄色表层干扰素(Buffy coat interferon);外源性细胞干扰素(Foreign cellinduced interferon);白细胞干扰素(Leukocyte interferon,LeIFN);淋巴母细胞干扰素(Lymphoblast interferon,LyIFN-alpha);类淋巴母细胞干扰素(Lymphoblastoid interferon,LyIFN-alpha);Namalwa细胞干扰素(Namalwa interferon);pH2-稳定干扰素(pH2-stable interferon);Ⅰ型干扰素(Type-1 interferon);RSV-诱导因子(RSV-induced factor).
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九干扰素及其临床应用(续)九干扰素-β
1 概述干扰素-β(ineterferon beta, IFN-β)在历史上又称为成纤维细胞干扰素(Fibroblast interferon,Fi-IFN,F-IFN);Ⅰ型干扰素(Type-1 interferon;)pH2-稳定干扰素(pH2-stable interferon);R1-GI因子等.
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酒精对丙型肝炎病毒复制的影响及机制研究
目的：探讨酒精对丙型肝炎病毒（HCV）复制以及肝细胞Ⅰ型干扰素及其信号通路因子的影响。方法将原代肝细胞用不同浓度的酒精进行处理，再用HCV感染细胞，并在感染后收集细胞测定HCV RNA；用酒精处理原代细胞后用实时荧光定量PCR、ELISA和蛋白免疫印迹法测定细胞内HCV Core、IFN-α、IFN-β、干扰素调节因子7（ IRF-7）、细胞因子信号抑制物（ SOCS ）-2和SOCS-3的mRNA和蛋白表达。结果当酒精浓度高于10 mmol／L时，可增强HCV在原代肝细胞的感染和复制（P＜0．05），且呈现剂量依赖性；用40 mmol／L酒精处理肝细胞，可使细胞IFN-α、IFN-β和IRF-7的mRNA和蛋白表达显著降低，而显著增加SOCS-2和SOCS-3的mRNA和蛋白表达。结论酒精可下调肝细胞Ⅰ型干扰素（ IFN-α和IFN-β）和IRF-7的表达，上调负向调节因子SOCS-2和SOCS-3的表达，对宿主细胞天然抗病毒免疫造成损害，促进HCV复制，表明酒精滥用者肝细胞的固有免疫受损可能是HCV慢性感染增强以及IFN-α疗效降低的原因之一。
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IFN-λ与肿瘤关系的研究进展
2003年,两个独立的研究小组分别发现了一个新的干扰素家族——Ⅲ型干扰素,又被称为干扰素-λ(IFN-λ)[1-2].IFN-λ家族由IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3组成,也被分别命名为IL-29、IL-28A和IL-28B.IFN-λ是一个由相关细胞因子组成的称为IL-10-IFN超家族的一部分,这个超家族还包括IL-10相关细胞因子(IL-10、IL-19、IL-20、IL-22、IL-24、IL-26)、Ⅰ型干扰素(13种IFN-α、IFN-3、IFN-ε、IFN-κ、IFN-ω)和Ⅱ型干扰素(IFN-γ)[3].
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SARI基因的结构与功能
SARI(suppressor of AP-1 and regulated by interferon)是在2008年通过差减杂交(subtraction hybridization)技术发现的一种新的抑癌基因[1],是一种新型的含碱性亮氨酸拉链的Ⅰ型干扰素诱导的早期反应基因,从结构特性而言,与激活转录因子(activating transcription factor,ATF)具有相似之处,故又称BATF2(basic leucine zipper transcription factor,ATF-like 2),其在多种组织广泛表达,具有与BATF和BATF3类似的碱性亮氨酸拉链结构,可抑制AP-1转录因子家族活性,目前有限的资料均证明,SARI是一种抑癌基因,但其作用机制尚不十分清楚.
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重要蚊媒黄病毒对IFN-α介导的信号转导通路的抑制作用
目的:比较并探讨日本脑炎病毒Beijing-1株和登革2型病毒43株对宿主细胞内IFN-α介导的信号转导通路抑制作用的机制.方法:采用含萤火虫荧光素酶(Luciferase,Luc)报告基因的重组载体pISRE-Luc,通过检测IFN刺激应答元件(IFN-stimulated response element, ISRE)活性对病毒感染细胞内IFN-α介导的JAK-STAT信号转导通路的抑制作用进行定量分析.利用间接免疫荧光法观察在IFN-α作用下病毒感染细胞内STAT1分子的分布情况.进一步采用Western印迹分别检测在这两种病毒感染状态下宿主细胞内STAT1、JAK1和TYK2的磷酸化水平.结果:感染日本脑炎病毒和登革病毒的细胞在IFN-α作用下,ISRE活性与对照组相比均显著下降,而且日本脑炎病毒对宿主细胞内ISRE活性的抑制程度明显强于登革病毒;进一步研究发现,日本脑炎病毒可通过抑制JAK1和TYK2两种激酶的活性,降低STAT1的磷酸化水平,阻碍STAT1的核转运;而登革病毒则只抑制TYK2激酶的活化,降低STAT1的磷酸化及核转运水平.结论:日本脑炎病毒和登革病毒可通过不同的作用机制抑制IFN-α介导的JAK-STAT信号转导通路.
关键词： Ⅰ型干扰素 JAK-STAT信号转导通路 日本脑炎病毒 登革病毒 -
视黄酸诱导基因-Ⅰ在特发性炎症性肌病肌肉组织中的表达及意义
目的 明确视黄酸诱导基因-Ⅰ (RIG-Ⅰ)在特发性炎症性肌病(IIMs)中的表达特点,并探讨其在IIMs免疫病理机制中的作用.方法 回顾性选取2010年2月至2014年4月期间在山东大学齐鲁医院行肌活检检查的20例皮肌炎(DM)和20例多发性肌炎(PM)患者的肌肉活检标本,同时选取4例面肩肱型肌营养不良(FSHD)和4例正常肌组织作为对照.所有肌肉标本均进行HE染色及RIG-Ⅰ免疫组织化学染色.应用Western印迹定量检测RIG-Ⅰ的表达含量,并用双重免疫荧光方法检测DM/PM肌肉标本中RIG-Ⅰ与浆细胞样树突状细胞(pDCs)的特异性表面标记分子CD303的共表达.结果 RIG-Ⅰ在正常肌肉组织中无阳性表达,而在DM和PM中可见明显阳性表达,以炎症细胞、血管内皮细胞的特异性阳性表达以及坏死和再生肌纤维胞质处的非特异性弱阳性表达为主,另外在伴有束周萎缩的DM中尚可见RIG-Ⅰ在束周肌纤维胞质中的强阳性表达,而在FSHD中则仅见坏死和再生肌纤维胞质处RIG-Ⅰ的非特异性表达.在DM/PM肌肉标本中,未检测到RIG-Ⅰ与CD303的共表达.与对照组相比(包括FSHD和正常对照)DM/PM组肌肉组织中的RIG-Ⅰ表达含量显著上调(平均灰度值:正常对照组0.003±0.003;FSHD组0.019±0.013;DM组0.901±0.470;PM组0.630±0.444),两组之间差异有统计学意义(P＜0.05).结论 RIG-Ⅰ可能参与了调节Th1细胞因子诱导的趋化因子表达,表明其在一定程度上参与了IIMs免疫病理机制过程,但其在Ⅰ型干扰素介导的固有免疫病理机制中可能不起主要作用.
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干扰素对肿瘤细胞生长的影响
干扰素是一组历史长、研究多的细胞因子家族,依其来源和结构不同分为α、β和γ三型。α、β干扰素又称Ⅰ型干扰素,可在机体受到病毒刺激时产生,其中α干扰素主要来源于单核细胞,β干扰素主要来源于成纤维细胞及血管内皮细胞,一般认为二者在靶细胞膜上具有共同的受体,均能促进MCH-Ⅰ类抗原的表达并抑制MCH-Ⅱ类抗原的表达。γ干扰素又称Ⅱ型干扰素,主要由受到抗原刺激的淋巴细胞产生,分子量高于Ⅰ型干扰素数倍,能促进MCH-Ⅱ类抗原的表达,同时它亦为血管内皮细胞的激活剂,有利于淋巴细胞渗出血管。因β干扰素作用弱、γ干扰素不良反应较明显,目前临床上α干扰素应用多。
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中性粒细胞胞外网络线粒体DNA及其抗体与系统性红斑狼疮病情活动性的关系
目的 探讨中性粒细胞胞外网络(NET)中的线粒体DNA(mtDNA)及抗mtDNA抗体与SLE的临床相关性.方法 102例SLE患者、30例RA患者和40名健康对照纳入本实验.分离外周血中性粒细胞,佛波酯刺激后荧光染色观察NET形成;并对LN肾组织标本原位NET染色.采用实时定量PCR检测SLE患者和健康对照NET中mtDNA含量及5个Ⅰ型IFN诱导基因(OAS-1、Mx-1、Ly6e、IFIT1和IFIT4)的mRNA水平.运用ELISA法检测SLE患者、RA患者和健康对照血浆抗mtDNA抗体的滴度.统计学方法采用t检验、x2检验和Spearman相关分析.结果 SLE患者NET中mtDNA含量(1 088 000±1 133 000)显著高于健康对照组(465 900±447 200)(t=2.617,P＜0.01).SLE患者中度活动组(728 300±100 3000)和重度活动组(1 093 000±946 500)的NET中mtDNA的含量都较轻度活动组(159 500±155 100)显著增高(t=2.240,P＜0.05;t=3.894,P＜0.01),同时NET中mtDNA含量还与IFN积分呈正相关(r=0.460 6,P＜0.01).SLE组血浆抗mtDNA抗体水平(1.280.68)显著高于RA组(0.59±0.18) (P＜0.01)和健康对照组(0.70±0.31)(P＜0.01).SLE患者中度活动组(1.3±0.6)和重度活动组(1.4±0.7)的抗mtDNA抗体水平都较轻度活动组(0.7±0.4)显著增高(t=3.154,3.538,P均＜0.01),同时抗mtDNA抗体水平还与抗dsDNA抗体(r=0.542 9,P＜0.001)及IFN积分(r=0.292 8,P＜0.05)呈正相关.抗mtDNA抗体水平与LN的发生显著相关(x2=8.644,P＜0.01).结论 NET线粒体DNA及其抗体是反映SLE疾病活动,并与活动性LN相关的新的生物标志物.
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系统性红斑狼疮外周血干扰素积分与临床相关研究
目的 讨Ⅰ型干扰素(IFN)诱导基因(IFIG)的表达与系统性红斑狼疮(SLE)的临床相关性.方法 实时定量聚合酶链反应(PCR)检测67例SLE患者及23名健康对照外周血白细胞中5个IFIG(OAS-1、Mx-1、Lv6e、IFIT1和IFIT4)的mRNA水平,计算IFN积分,并与相应临床资料进行统计学分析;随机挑取17例患者采用荧光素酶报告基因测定其血清IFN活性并与IFN积分行相关分析.结果 IFN积分在SLE患者中显著增高,并与血清IFN活性及SLE疾病活动指数(SLEDAI)-2K积分呈显著正相关,与补体C3水平呈负相关.此外,抗Sm、抗RNP抗体阳性的患者中存在IFN积分显著升高.结论 IFN积分与血清IFN活性密切相关,与SLE的疾病活动性及特定自身抗体表型相关,是反映SLE活动的新的生物标志物.
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Ⅰ型干扰素在系统性红斑狼疮发病机制中的作用
系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是自身免疫病的原型,发病与遗传、性激素、感染、理化因素有关.其免疫学异常表型复杂多样,包括组织相容性抗原Ⅱ、Ⅲ,细胞因子及其受体,免疫球蛋白、T细胞抗原受体、抗原递呈细胞,自身反应性T、B淋巴细胞功能的紊乱.因病因与发病机制未明,目前临床治疗只能干预自身免疫反应形成的中期与后期阶段,对导致发病的起始因素无法干预,因而难有根治性治疗措施.本文就干扰素(IFN)与SLE发病机制研究的背景,Ⅰ型干扰素系统的组成、功能,与SLE发病机制的关系,及干预Ⅰ型干扰素系统给SLE治疗带来的希望与风险进行了初步综述.
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系统性红斑狼疮的发病机制进展
作为自身免疫病的原型,阐明系统性红斑狼疮(systemiclupus erythematosus,SLE)的发病机制一直是风湿界研究和奋斗的目标,通过国内外学者的不懈努力,近来对SLE发病机制的认识有了长足的进步.2003年4个不同的实验室的寡核苷酸基因芯片研究结果都提示SLE病人的Ⅰ型干扰素调控的基因存在异常活化,因此Ⅰ型干扰素在SLE发病中的作用日益受到重视,2004年在德国柏林的EULAR会议也作了相应的报道.本文就EULAR会议上SLE发病机制方面作一些介绍.
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TAM 受体酪氨酸激酶在系统性红斑狼疮发病中作用的研究进展
TAM 受体酪氨酸激酶（Tyro3/Axl/Mer receptor tyrosine kinase）是蛋白酪氨酸激酶受体亚家族的成员之一，主要由Tyro3、Axl 和 Mer 三分子组成，含有胞外区、胞内区和跨膜区结构，主要在单核细胞、DC 细胞、未成熟的 NK 细胞、睾丸Sertoli 细胞以及眼部视网膜色素上皮（retinal pigment epithe-lium， RPE）细胞等细胞膜表面表达。生长阻抑特异性蛋白6（growth-arrest specific protein 6，Gas6）和蛋白 S（protein S）是它们共同的配体。研究表明，TAM 受体酪氨酸激酶在凋亡细胞的清除、固有免疫应答以及炎症反应中有重要作用。 SLE是一种具有复杂免疫学异常的自身免疫病。其主要特征是多系统、多器官损害并伴有广谱自身抗体的产生。虽然其病因和发病机制不十分清楚，但越来越多的研究表明，凋亡细胞清除障碍、固有免疫调节异常以及炎症反应失调，特别是Ⅰ型干扰素信号通路的异常应答与 SLE 的发病密切相关。因此，TAM 受体酪氨酸激酶在 SLE 发病中的作用也受到了广泛的关注。
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Ⅱ型干扰素的免疫调节作用
干扰素(IFN)是在哺乳动物宿主抵抗病原体过程中发挥复杂、主要作用的细胞因子.Ⅰ型干扰素(IFN-α和IFN-β)由病毒感染细胞分泌.Ⅱ型干扰素(IFN-γ)由活化的T细胞(胸腺衍化细胞)和自然杀伤细胞(NK细胞)分泌.干扰素具有抗病毒、调理吞噬细胞的杀菌活性,在抗原呈递中起重要作用以及调节机体免疫应答三大基本功能.它的作用机制是通过调节特异性的基因(约200个)来实现的.就目前研究所知,IFN-γ抗肿瘤作用较弱,但它的免疫调节功能较IFN-α、IFN-β强1 000倍.因此,IFN-γ也被称为"免疫干扰素"或"免疫细胞干扰素".干扰素通过复杂的细胞特异的基因调节模式完成各种作用:数个IFN-γ调节基因本身是转录因子的成分,IFN-γ反应本身又通过与其他细胞因子[包括IFN-α/β、肿瘤坏死因子(TNF)-α和白细胞介素(IL)-4)]反应的相互作用受到调节.
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蛋白酶体相关自身炎症综合征研究进展
随着对自身炎症性疾病研究的不断深入,近年来发现了由蛋白酶体基因突变所致的一系列临床综合征,包括中条-西村综合征、伴脂肪代谢障碍的日本炎症综合征、关节挛缩-肌萎缩-小细胞贫血-脂膜炎相关脂营养不良综合征以及慢性非典型中性粒细胞性皮炎伴脂营养不良和发热.这类疾病统称为蛋白酶体相关自身炎症综合征或蛋白酶体病.与目前已知的由白细胞介素(IL)-1介导的自身炎症性疾病相比,蛋白酶体相关自身炎症综合征的基因突变导致蛋白酶体功能障碍、Ⅰ型干扰素(IFN)持续产生,且对IL-1抑制剂的治疗无反应.针对IFN途径的JAK1/JAK2抑制剂可望为这类患者带来疗效.
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托样受体3（TLR-3）信号通路介导的病毒免疫逃逸
天然免疫是机体抵御病毒入侵的首道防线,对病原快速有效地识别是激发天然免疫的前提。动物的天然免疫依赖一类能够识别微生物特定组分的模式识别受体( Pattern recognition receptors, PRRs )。其中,托样受体3(Toll like receptor-3,TLR3)通过识别病毒感染时产生的 dsRNA,启动下游的信号转导,上调Ⅰ型干扰素α和β( Interferon α/β, IFNα/β)的表达,Ⅰ型干扰素能够诱导细胞产生抗病毒蛋白( Antivirus protein,AVP),同时也有助于激发机体的适应性免疫[1]。
