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谷氨酸受体拮抗剂对梭曼所致惊厥研究进展
谷氨酸是一种重要的兴奋性神经递质,参与学习记忆、运动协调及感觉整合等一系列神经生理过程.但谷氨酸过度蓄积可引起明显的神经毒性效应,进而出现明显的神经病理学改变.近年研究表明,在梭曼所致惊厥的发生、发展过程中,谷氨酸起着非常重要的作用.因此,应用谷氨酸受体拮抗剂对抗梭曼所致惊厥的研究,日益引起国内、外学者的关注,近年取得了明显进展.目前认为谷氨酸系统主要参与惊厥的维持和延续,并与由此引起的中枢神经系统病理学改变密切相关.谷氨酸受体分为离子型和代谢型受体两类,目前认为与梭曼所致惊厥密切相关的是离子型受体,又可分为NMDA受体和非NMDA受体.
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NMDA受体NR2B亚基在药物依赖过程中的作用
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中重要的兴奋性神经递质,在突触传递和神经元可塑性方面具有非常重要的作用.其受体可分为代谢型和离子型两大类,离子型受体主要有:α-氨基羟甲基异唑丙酸(AMPA)、海人藻酸(kainic acid,KA)及N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA).NMDA 受体是一种配体门控型阳离子通道,由基本亚基 NR1 和至少一个NR2 调节亚基组成异聚体.编码 NR1 的基因只有一种,但可通过 mRNA 剪接产生多种变异体;编码 NR2 的基因有4种,即 NR2A、NR2B、NR2C 和 NR2D[1].NMDA 受体的功能特性主要由组成异聚体的 NR2 亚基的特异性决定.
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谷氨酸代谢变化与脑缺血损伤
在哺乳动物的中枢神经系统(central nervous system,CNS)中,谷氨酸是主要的兴奋性神经递质之一,也是一种潜在的神经毒素,生理状态下谷氨酸合成、分解、摄取和重吸收是一个动态平衡的过程,这种动态平衡一旦遭到破坏,引起的兴奋毒性就可能导致神经细胞的死亡,造成广泛的脑组织病理性损害.现就脑缺血时谷氨酸代谢变化与脑缺血损伤关系的研究进展做如下综述.
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第五讲 G蛋白偶联受体及其信号转导机制
刺激突触前细胞后,能够观察到一些突触后细胞产生快速的兴奋性或抑制性突触后电位,这是神经递质通过作用于离子型受体而产生的.然而,在很多细胞,突触后细胞产生缓慢的电位改变或根本观察不到电位改变.
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第四讲亲离子型受体
突触后受体的两个主要功能,一是识别细胞外环境中特异的神经递质并与之结合,二是激活效应子,从而改变细胞的膜电位和生化状态.突触后受体按其与效应子间功能偶联的关系,分成两大类,一类是亲离子型受体(ionotropic re-ceptors),能直接门控(gate)离子通道,受体与效应子门控功能由同一大分子不同的功能区完成;另一类称亲代谢型受体(metabotropic receptor),能间接词节离子通道,受体与效应子词节功能分别由不同的分子完成,如G蛋白偶联受体和酪氨酸激酶受体.
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谷氨酸、NMDA受体1与缺血性脑损伤关系研究进展
谷氨酸是中枢神经系统中丰富重要的氨基酸,既参与突触传递又维持神经细胞正常的生理功能.正常情况下,谷氨酸的释放、摄取和重吸收保持在动态平衡中,然而,当其过度释放或摄取障碍时,谷氨酸大量积聚,脑内浓度急剧升高,受体过度激活可导致广泛的脑组织病理性损害[1].N-甲基-D-天(门)冬氨酸受体1(NMDA受体1)是一种特异性离子型受体,目前认为它是介导神经毒性主要的受体[2].Rice等[3]研究表明,谷氨酸通过NMDA受体1在缺血缺氧所致的神经元损伤中起关键作用.
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谷氨酸介导中枢系统损伤神经毒性的分子机制概述
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中主要的兴奋性神经递质.谷氨酸释放到突触后能够激活离子型和代谢型受体.多数谷氨酸受体家族成员都会参与介导兴奋性毒性作用,但为关键的是离子型受体[1,2].1957年,Lucas和Newhouse[3]发现注射L-glutamate可以破坏小鼠的视网膜内层,推断谷氨酸可以作为一种神经毒素.
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N-甲基-D-天冬氨酸受体在中枢神经系统的研究进展
对兴奋性氨基酸受体进行的研究和分类已经历了30年的历史,到80年代初,Watkins和E-vans根据放射配体结合的资料分析,将兴奋性氨基酸受体分为三个亚型,即N-甲基-D-门冬氨酸(N-methyl-D-aspirate,NMDA)、使君子酸和海人藻酸亚型,不久又有三种新的亚型被提出来,第四亚型为L-2-amine-4-PhosPhonobutyrate-AP)受体,第五亚型是离子型受体,第六亚型为代谢性受体.目前,在所有的亚型中,对NMDA受体的研究深入.NMDA受体在中枢神经系统中广泛参与学习、记忆、突触可塑性、神经发育、缺血性脑损伤、神经退行性变、癫痫、肿瘤等许多重要的生理病理过程[1,2].现就NMDA受体在参与突触可塑性、学习与记忆及癫痫方面的研究进展作一综述.
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GABAA受体研究现状
γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中一种重要的抑制性氨基酸类神经介质,通过与GABA受体结合而发挥功能.根据受体对兴奋剂和拮抗剂敏感性的不同,可将GABA受体分为3个药理学亚型——GABAA、GABAB和GABAC[1];根据配体与受体作用的方式不同,可将GABA受体分为2类——离子型受体GABAA、GABAC和代谢型受体GABAB.GABAA受体是三者中为重要的一种,因为:①约50%的中枢突触部位使用GABA作为介质,通过其特异受体的介导,在控制神经元兴奋性方面发挥重要作用;②至少有4种互相变构的药物结合位点存在于同一受体复合物上,包括镇静剂安定类、抑制剂巴比妥类、痉挛剂印防己毒素、神经活性甾体类和麻醉剂神经固醇类等,这些通过改变受体的构象来增强GABA对受体的作用;③GABA受体功能障碍与神经和精神紊乱症如抑郁症、失眠、焦虑、癫痫等也密切相关;④由GABAA受体介导的行为效应,除了安定类诱导的抗焦虑、肌肉松弛和镇静催眠作用外,有证据表明,GABAA受体配体能影响生理节律、生育、食欲、食物吸收、运动神经功能、防御、识别和记忆等.
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神经营养物质的快速作用
神经营养物质(neurotrophins,NTs)是一类属于神经营养因子(neurotrophic factor)家族的蛋白质分子,在中枢与外周神经系统广泛分布.目前,在哺乳动物共发现了4种NTs,即神经生长因子(nerve growthfactor,NGF)、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF),神经营养素-3(neurotrophin-3,NT-3)和NT-4/5[1].NTs可高亲和力地与酪氨酸激酶(tropomyosin-related kinase,Trk)受体(TrkA、TrkB和TrkC)和低亲合力地与p75受体结合,激活胞内磷脂酶Cγ(PLC-γ)、Ras蛋白/细胞外信号调节激酶(ERK)和肌醇磷脂-3(PI-3)激酶等信号转导途径,产生多种生物学效应,包括调节细胞增殖、分化和存活,轴突与树突的生长,细胞骨架的组装,膜运输和突触传递等[1].NTs的这些作用常与基因的活化、蛋白质的表达有关,属于作用时间在几小时至几天不等的慢作用.近年来很多研究观察到NTs除产生上述的慢作用外,还有快速作用(本文主要介绍发生在1 h左右及更短时间内NTs引起的反应).这些快速作用发生在新基因转录和蛋白质合成之前,常涉及到Trk受体与其它膜受体,如p75受体、G蛋白偶联受体、辣椒素受体(VR1)、胶质源性神经营养因子受体(c-Ret)或离子型受体之间的"对话"[1-4].本文就近年来报道的NTs在神经元的形态、突触可塑性和电学特性等方面的快速效应予以综述.