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西妥昔单抗联合标准化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者疗效的临床观察
肺癌是目前常见的恶性肿瘤之一,严重威胁着人民健康和生命,小细胞肺癌(SCLC)罕见.非小细胞肺癌(NSCLC)患者表皮生长因子受体(EGFR)过表达,出现淋巴结转移可能性越大,进展预后不良.西妥昔单抗(爱必妥)是一种特异性结合EGFR的单克隆抗体,该药与EGFR细胞外部分结合后,可阻断该受体介导的信号传导通路,同时还会引起EGFR内吞与降解,并诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC),杀伤表达EGFR的肿瘤细胞抑制过度表达EGFR的肿瘤细胞的增殖,促进肿瘤细胞的凋亡.
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FADD基因的研究进展
1995年,Chinnaiyan等利用酵母双杂交系统成功地克隆出一种能与 Fas相互作用而诱导细胞凋亡的蛋白,由于其包含一个与 Fas的死亡结构域 ( death domain)同源的结构域,故命名为 Fas相关死亡结构域蛋白 ( Fas- associated death domain protein,FADD),由于观察到该蛋白在多种细胞系中均能诱导凋亡的发生,因而认为其是一个凋亡分子.其后对FADD进行了深入的研究,发现 FADD不仅在凋亡信号传导通路中起重要作用,而且在 T细胞的增殖、胚胎的发育等方面也有一定的作用.FADD基因的突变及异常表达亦可能参与多种肿瘤的发生发展.目前对 FADD的研究日益受到重视并不断深入.
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肾虚证骨质疏松与β-Catenin信号传导通路的相关性研究
目的:探索肾虚证骨质疏松与β-Catenin信号传导通路之间的相关性.方法:去卵巢复制肾虚证骨质疏松动物模型,将Topgal转基因小鼠、野生型小鼠、Axin2基因敲除小鼠分别按随机数字表法分为假手术组和模型组,于造模1个月后分离相应组织进行X-gal染色和细胞B-gal活性检测以及Micro-CT扫描分析骨量.结果:与假手术组比较,肾虚证模型组Topgal转基因小鼠肾脏组织和骨髓间充质干细胞中β-Catenin信号传导通路的活性均被明显抑制.Micro-CT检测结果发现,通过Axin2基因敲除可明显抑制小鼠去卵巢所致的胫骨骨量减少.结论:肾虚型骨质疏松症的发病病理机制与β-Catenin信号传导通路失活密切有关,通过激活β-Catenin信号传导通路可明显抑制肾虚引起的骨质疏松.
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芪术颗粒对肝纤维化形成过程中磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸蛋白激酶信号传导通路的影响
目的:观察芪术颗粒在肝纤维化形成过程中对磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信号传导通路的影响,进一步阐明其抗肝纤维化的作用机制。方法将Wistar大鼠随机分为正常组、模型组、实验对照组和芪术颗粒组,采用四氯化碳复制肝纤维化模型,造模同日即给予相应治疗,芪术颗粒组2 g/(kg?d)灌胃,体积为1.0 mL/100 g体质量,实验对照组、模型组给予等体积无菌水,正常组正常喂养。分别于造模后第1、2、4周处理、取材,Western blot免疫印迹法检测p-Akt(Ser473)、p-Akt(Thr308)、Bad(Ser136)、Caspase9蛋白表达。结果与正常组比较,模型组、芪术颗粒组各时间点p-Akt(Ser473)、p-Akt(Thr308)、Bad(Ser136)、Caspase9蛋白表达均升高(P<0.05)。与模型组比较,第1、2、4周时芪术颗粒组p-Akt(Ser473)表达显著降低,第1、4周Caspase9表达显著降低,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01);p-Akt(Thr308)、Bad(Ser136)表达低于模型组,但差异无统计学意义(P>0.05)。结论芪术颗粒对PI3K/Akt信号传导通路的激活有调控作用,从而抑制肝纤维化的发生和发展。
关键词: 芪术颗粒 磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸蛋白激酶 信号传导通路 大鼠 -
多囊卵巢综合征治疗研究进展
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)在不孕症患者中占15% ~20%,其病因尚不清楚.患者存在雌、雄激素调控异常,可表现为血清高雄激素浓度,如睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮水平升高.PCOS也与周围组织胰岛素抵抗、高胰岛素血症和肥胖的异常程度有关.胰岛素抵抗可以导致胰岛素受体信号传导通路缺陷,而升高的胰岛素水平将会加重促性腺激素对卵巢功能的影响.此外,胰岛素抵抗一直伴随着脂联素水平的异常,瘦型或胖型的PCOS患者都比正常女性脂联素水平低.笔者就PCOS新的治疗方法和技术手段,讨论PCOS治疗研究进展.
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胃癌中YAP与β-catenin蛋白表达的临床意义及相关性
目的 探讨YAP及β-catenin在胃癌组织、癌旁正常组织的表达与临床病理特征的关系及两者表达相关性.方法 采用荧光定量PCR、免疫组化和Western blot测定YAP和β-catenin在50例胃癌组织及癌旁正常组织中mRNA及蛋白表达,并分析其与临床病理参数关系及两者表达的相关性.结果 胃癌组织中YAP和β-catenin蛋白阳性表达率分别为72% (36/50)和64% (32/50),癌旁正常组织中阳性表达率分别为14% (7/50)和20% (10/50),P <0.05;YAP及β-catenin mRNA和蛋白在胃癌组织中表达较正常组织高(P<0.05),且两者表达水平与胃癌分化程度、淋巴结转移和临床分期有显著关系(P <0.05);YAP与β-catenin在胃组织中共表达呈明显正相关(r=0.72,P<0.05).结论 YAP和β-catenin蛋白在胃癌组织中存在高表达共存现象,可能与胃癌细胞恶性程度及细胞分化有关,参与胃癌的发生、发展过程.
关键词: 胃肿瘤 Hippo/YAP Wnt/β-catenin 信号传导通路 -
TGFβ1,CTGF信号传导通路在小鼠肝纤维发生中的作用
目的 探讨实验性肝纤维化小鼠肝组织中TGFβ1,CTGF信号传导通路的变化及意义.方法 将小鼠随机分为对照组、肝纤维化模型组(腹腔注射10%的CCl4橄榄油),8周后应用酶法和放射免疫法检测血清ALT、HA水平,HE染色、Masson染色观察肝组织炎性反应及纤维化程度,免疫组化法和RT-PCR法检测肝组织α-SMA、TGFβ1、TGFβRⅡ、Smad3、Smad7、CTGF蛋白和mRNA水平.结果 模型组血清ALT及HA水平明显高于对照组;肝组织α-SMA、TGFβ1、TGFβRII、Smad3及CTGF(8.21±1.48、5.52±0.89、0.52±0.04、5.86±1.49、5.49±0.29)蛋白表达明显高于对照组(1.51±0.95、1.31±0.81、0.37±0.04、1.41±0.95、0.31±0.19)(P<0.01);而模型组肝组织Smad7( 1.83±0.62)蛋白和mRNA表达较对照组(6.32±1.18)显著降低(P<0.01).各指标mRNA表达与蛋白表达一致.结论 TGFβ1和CTGF信号传导通路过度活化,Smad表达和负调节TGFβ、CTGF信号传导通路的功能被抑制可能与肝纤维化的发生和发展密切相关.
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阿米替林对慢性应激抑郁大鼠大脑皮层腺苷酸环化酶活性的影响
抗抑郁药作用机理的研究长期以来都集中于突触水平,即观察神经递质-受体功能和数量的改变,近年来抗抑郁药的受体后信号传递系统作用机理越来越引人注意.大量的研究表明,受体后的G蛋白及腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)可能为抗抑郁剂作用的结构基础,抗抑郁剂长期给药后可引起大鼠大脑皮层、下丘脑、Gpp(NH)p或forscolin诱导的AC活性升高,其起效时程与临床上抗抑郁剂起效时程一致.另有学者提出,缓慢给予三环类抗抑郁药可引起β-肾上腺素能受体-AC系统脱敏,且AC活性的变化比β受体的变化更早,幅度也更大.Rasenick等也认为抗抑郁药作用的分子靶标位于信号传导通路中神经递质受体的远端,如AC和磷脂酶C[1].新近研究认为,转录因子(CREB)的上调是长期给予各类抗抑郁药物作用的共同的终途径.我们在慢性轻度不可预见性的应激抑郁模型的基础上,采用放射免疫的方法测定大鼠大脑皮层基础AC活性变化,在受体后信号传递水平探讨经典抗抑郁剂阿米替林和新型抗抑郁剂氟西汀、帕罗西汀的受体后作用机制.
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ERK促进大鼠胸主动脉血管平滑肌细胞Smad7表达
研究表明,在多种细胞,转化生长因子(transforming growth factor-β,TGF-β)/Smad与细胞外信号调节蛋白激酶(extra cellalar signal regulated protein,ERK)信号传导通路可在多个环节存在相互调节[1].但在血管平滑肌细胞(vascu-lar smooth muscle cells,VSMCs),这两条通路是否存在类似关系,作为抑制性分子Smad7的作用目前还不清楚.本研究观察大鼠胸主动脉VSMCs内ERK通路对Smad7蛋白及其mRNA表达的影响.
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Kupffer细胞在非酒精性脂肪肝病发生机制中的作用
非酒精性脂肪性肝病是与胰岛素抵抗和遗传易感相关的代谢性肝脏损伤,其发生机制主要与依附于肝脏血窦周围的Kupffer细胞介导的炎症反应密切相关.Kupffer细胞在非酒精性脂肪性肝病发生发展过程中的主要作用:内毒素与结合激活jun激酶/转录因子-κB信号传导途径;游离脂肪酸、游离胆固醇晶体通过Toll受体4或者转录因子-κB调节因子激活转录因子-κB;氧化应激和内质网应激反应磷酸化激活jun激酶;肝细胞脂肪变性导致机体的固有免疫和细胞因子等不平衡.
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程序性坏死在恶性血液病中的研究进展
近年来提出了一种新的细胞死亡类型,即程序性坏死,与细胞坏死具有相同的形态学特征,又与细胞凋亡有着相似的生物学特点,有其独特的信号传导通路.已有多项研究证实程序性坏死在炎症、缺血再灌注损伤、肿瘤等的发生发展中起到了重要的作用.恶性血液病是一组高度恶性、预后差的造血系统疾病.本综述总结程序性坏死的信号通路及其在恶性血液病中作用的研究进展.
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黄芩提取化合物单体SBX抗白血病效应及机制研究
本研究探讨黄芩提取化合物单体成分SBX对不同人白血病细胞株的抗白血病效应及其可能的相关机制.体外培养人HL-60、NB4、U937、K562、Jurkat细胞,应用CellTiter-Glo(@)发光法进行细胞活力检测,筛选出敏感细胞株,应用流式细胞术检测SBX对敏感细胞细胞周期的影响,应用蛋白Pathway Array技术检测SBX对敏感细胞蛋白表达的影响.结果显示,SBX( 10 - 200 μmol/L,72 h)对各种类型的人白血病细胞均有抑制作用,并呈浓度依赖性(r值分别为0.86,0.88,0.95,0.94,0.96),对HL-60细胞抑制作用强.流式细胞术显示SBX(50,100μmol/L,48 h)对HL-60细胞周期的影响主要是引起G0/G1期阻滞.蛋白Pathway Array技术分析SBX(50 μmol/L,48 h)对HL-60蛋白表达的影响显示,p-PKCα/βⅡ、p-p38、Cdc25B、XIAP蛋白表达水平上调,而p-AKT、p-SAPK/JNK、cyclin E、Notch4、Cdk4、Cdc2、Akt、Bcl-2、Bax、cdc42、TNF-α、p27、CaMKKa蛋白表达水平下调.结论:SBX能够抑制各种类型人白血病细胞的增殖,其中敏感细胞株为HL-60.SBX主要影响HL-60的EGFR、Ras/Raf/MAPK和Notch信号传导通路,并通过这些信号传导通路影响细胞周期相关蛋白表达的水平,导致细胞周期G0/G1期阻滞.
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PI3K/Akt/mTOR的信号传导通路在恶性肿瘤中的研究进展
真核生物对诸如生长因子受体、激素、细胞因子等刺激产生应答,激活细胞内不同信号传导通路,其中PI3K/Akt/mTOR是与细胞增殖和细胞凋亡关系密切的信号传导通路之一.随着研究的不断深入,该通路在多种常见肿瘤如乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、肝癌、肺癌及淋巴瘤等的发生发展中凸现出日益重要的作用,并为肿瘤的治疗提供了新的靶点.
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Ras相关结构域家族蛋白1A基因与肿瘤
Ras作为一个在人类肿瘤研究中重要的癌基因,已成为目前研究得为深入的基因之一.研究发现,Ras基因除了具有促进细胞生长、增殖的作用外还具有一个非常重要的功能--抑制细胞生长、促进细胞凋亡和衰老.2000年,一个与鼠Ras效应蛋白Nore1和Maxp1高度同源的蛋白编码基因--Ras相关结构域家族蛋白1A(RAS association domain family protein1A,RASSF1A)基因的发现引起了研究者们的广泛关注,对其结构、功能、分布和表达情况的研究发现,RASSF1A基因可能是Ras激活信号传导通路中一个非常重要的负向调节基因,在肿瘤的发生、发展、预后等方面具有重要意义.我们就RASSF1A基因的研究现状及其在肿瘤研究中的新进展作一综述.
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磷酸化的β-catenin在非小细胞肺癌中的表达及意义
β-catenin是一种相对分子质量约92 000的可溶性蛋白,它作为上皮钙黏素-链接素系统(E-cad/Cat)和Wnt信号传导通路中的关键分子,具有双重功能[1,2] .结合型的β-catenin与E-cad的胞质区结合,介导同型细胞间的黏附;游离型的β-catenin与Wnt蛋白,GSK-3β,APC,Axin等共同构成Wnt信号传导通路调节细胞的增殖.我们应用抗phospho-β-catenin抗体检测非小细胞肺癌中的phospho-β-catenin表达情况,并初步探讨其在非小细胞肺癌中表达的意义.
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EB病毒潜伏膜蛋白LMP1有关信号传导通路的研究进展
EB病毒的致癌性与细胞源性基因和潜伏感染基因有关,其中潜伏膜蛋白(latent membrane protein,LMP)家族LMP1、LMP2A、LMP2B可干扰信号传导通路并诱导B细胞转化.在EB病毒潜伏感染期所表达的核蛋白和膜蛋白中,LMP1因为能够诱导啮齿动物纤维母细胞系的癌基因转化而引起人们的广泛兴趣.人们发现LMP1高表达与细胞高活性之间有密切关系,如纤维母细胞系癌基因转化、抗凋亡蛋白上调和细胞表面标志及细胞因子产生、上皮细胞分化抑制等[1].LMP1能使啮齿动物的成纤维细胞永生化,失去接触抑制功能,锚定非依赖性生长并对裸鼠产生致瘤性[2].自1995年以来,关于LMP1信号传导的研究取得了重要进展,然而LMP1是通过何种途径引起这些效应,目前尚未完全明了,其信号传导过程仍然是目前研究的重要课题.
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Anti-IgM诱导人B淋巴瘤Daudi细胞凋亡的信号传导通路
目的研究B细胞抗原受体(BCR)介导的细胞凋亡,探索其可能的信号传导通路,阐明B细胞凋亡的分子机制。方法 3H掺入法检测细胞生长,应用FACS方法分析细胞周期和细胞凋亡。Western blot检测anti-IgM刺激引起Daudi细胞信号分子的变化。结果 anti-IgM可导致人B淋巴瘤Daudi细胞发生凋亡。细胞凋亡的数量与anti-IgM浓度呈正相关。Western blot结果显示,anti-IgM刺激引起Daudi细胞内酪氨酸蛋白分子磷酸化水平的变化速度与浓度相关;但随时间的延长,变化状况趋于稳定;在48~72*!h,许多被激活的、呈现磷酸化的酪氨酸蛋白分子又回复到低磷酸化或去磷酸化的静止状态。另外,虽然JNK1和ERK2蛋白水平未发生明显改变,但JNK/SAPK的重要下游分子之一,c-Jun的蛋白表达水平及其63和73位点的丝氨酸磷酸化水平立即升高并维持在高水平状态。结论 anti-IgM刺激激活JNK/SAPK,JNK/SAPK通路可能参与了anti-IgM引起的Daudi细胞的凋亡过程。
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牙龈卟啉菌脂多糖诱导HL-60细胞分泌IL-1β、TNF-α、IL-6能力及其相关Toll样受体和信号通路的差异
目的 探讨牙龈卟啉菌(Porphyromonas gingivalis,Pg)脂多糖诱导人粒细胞HL-60分泌IL-1β、TNF-c、IL-6能力差异及其相关Toll样受体和信号通路.方法 采用酚水法提取牙龈卟啉菌ATCC33277株脂多糖(Pg-LPS).采用ELISA试剂盒定量检测Pg-LPS作用的HL-60细胞分泌IL-1β、TNF-α和IL-6水平.采用TLR2或TLR4单克隆抗体阻断试验联合ELISA检测,了解Pg-LPS结合靶细胞上Toll样受体的类型.采用JNK、P38MAPK和NF-κB通路特异性阻断剂的阻断试验联合ELISA检测,了解Pg-LPS诱导HL-60细胞分泌IL-1β、TNF-α和IL-6的相关胞内信号传导通路.实验中采用大肠杆菌O111:B4脂多糖(E-LPS)作为对照.结果 1μg/ml Pg-LPS分别作用24、48和48 h或1 μg/ml ELPS分别作用48、48和72 h,HL-60细胞分泌的IL-1β、TNF-α和IL-6水平明显升高(P<0.01);Pg-LPS诱生的TNF-α高浓度与E-LPS相近(P>0.05),但诱生的IL-1β和IL-6高浓度明显高于E-LPS(P<0.05).TLR2单抗可抑制Pg-LPS诱导HL-60细胞分泌IL-1β、TNF-α或IL-6的活性(P<0.05),但ELPS诱导HL-60细胞分泌上述3种细胞因子的活性仅可被TLR4单抗所抑制(P<0.05).Pg-LPS诱导HL-60细胞分泌IL-1β、TNF-α和IL-6的信号通路分别为JNK和NF-κB、JNK和P38MAPK及NF-κB、JNK和P38MAPK(P<0.05),E-LPS则分别为JNK和P38MAPK及NF-κB、P38MAPK和NF-κB、P38MAPK和NF-κB(P<0.05).结论 Pg-LPS诱导HL-60细胞分泌IL-1β、TNF-α和IL-6活性高于E-LPS.TLR2和TLR4分别可能是Pg-LPS和E-LPS的受体.Pg-LPS诱导HL-60细胞合成上述细胞因子的信号传导通路与E-LPS明显不同,不同细胞因子合成的胞内信号传导通路也不尽相同.
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阻断内毒素信号传导通路治疗脓毒症或脓毒性休克的研究进展
内毒素是革兰氏阴性杆菌(G-)杆菌细菌外膜的主要成分,又称为脂多糖(lipopolysaccharide,LPS).它由3种成分组成:脂质A,是内毒素发挥毒性作用和激活炎症反应的主要成分;核心糖脂,由一系列多糖残基构成;O-侧链,由一系列重复多糖单位构成,它们因细菌菌株不同而存在特异性.
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转化生长因子TGF-β及TGF-β/smad信号通路与脓毒症的研究进展
脓毒症是感染导致炎症反应失控的紊乱状态,其病情发展迅速,病死率高.据报道,美国每年约有75万例重症脓毒症患者,其中2115万例死于脓毒症相关器官功能不全,已超过了急性心梗的病死率而成为良性疾病的主要死因[1].目前脓毒症尚缺乏确切的治疗手段,成为危重病医学面临的一大难题.TGF-β作为多功能细胞因子,它和其胞内TGF-β/smad信号传导通路参与脓毒症的发病并发挥重要免疫调节作用.现将TGF-β及其下游信号通路与脓毒症的关系,及可能参与脓毒症发病的受体机制等方面的国内外研究和前景,综述如下.