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癌变组织特异高表达抗凋亡蛋白——ARC
带有caspase 富集功能域的凋亡抑制因子(apoptosis repressor with a caspase recuitment domain,ARC)是新近发现的重要抗凋亡蛋白.在正常组织中,ARC高度特异地表达在终末分化组织如心肌、骨骼肌和大脑,而在非终末分化组织不表达或微量表达.但是,当非终末分化组织发生癌变时表达大量的ARC.ARC过表达可以抑制阿霉素或射线诱导的癌细胞死亡,提示ARC在癌细胞中具有抗趋化或抗放射线损伤的作用.因此,ARC可能成为一种新的肿瘤标记物,也可能是决定肿瘤对各种治疗方法反应性的一个重要因素.
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真姬菇菌糠多糖抗HBV和细胞增殖能力的研究
目的 体外观察真姬菇菌糠多糖抗HBV及抗肿瘤能力,并探讨其作用机制. 方法 体外培养HepAD38和HepG2.2.15细胞,加入不同浓度真姬菇菌糠多糖作用72 h后收集上清液,采用CCK8试验检测真姬菇菌糠多糖对He-pAD38和HepG2.2.15细胞的CC50和IC50,采用时间分辨荧光法检测细胞培养上清中的HBsAg和HBeAg含量;采用CCK8试验检测真姬菇菌糠多糖抗HepAD38、HepG2.2.15、HepG2和Huh7细胞的增殖能力;采用Western blot检测50 μ上g/ml真姬菇菌糠多糖处理HepG2和Huh7细胞凋亡相关蛋白表达情况. 结果 真姬菇菌糠多糖对HepAD38细胞的CC50为198.2 μg/ml,HBsAg的SI值为4.81,HBeAg的SI值为3.87;真姬菇菌糠多糖对HepG2.2.15细胞的CC50为211.5 μg/ml,HBsAg的SI值为5.84,HBeAg的SI值为3.93. 50 μg/ml真姬菇菌糠多糖与拉米夫啶联用对HBVDNA的抑制作用(0.027)强于单用拉米夫啶组(0.72)(P＜0.05).50 μg/ml真姬菇菌糠多糖可抑制HepAD38、HepG2.2.15、Huh7和HepG2细胞的增殖,真姬菇菌糠多糖可下调HepG2细胞中的Stat3、p-Stat3和Survivin 3种抗凋亡相关蛋白的表达. 结论 真姬菇菌糠多糖可抑制HBsAg和HBeAg的分泌,增强拉米夫啶的抗HBV DNA功效;并可通过Stat3/Survivin信号途径抑制细胞的增殖.
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EB病毒潜伏膜蛋白LMP1有关信号传导通路的研究进展
EB病毒的致癌性与细胞源性基因和潜伏感染基因有关,其中潜伏膜蛋白(latent membrane protein,LMP)家族LMP1、LMP2A、LMP2B可干扰信号传导通路并诱导B细胞转化.在EB病毒潜伏感染期所表达的核蛋白和膜蛋白中,LMP1因为能够诱导啮齿动物纤维母细胞系的癌基因转化而引起人们的广泛兴趣.人们发现LMP1高表达与细胞高活性之间有密切关系,如纤维母细胞系癌基因转化、抗凋亡蛋白上调和细胞表面标志及细胞因子产生、上皮细胞分化抑制等[1].LMP1能使啮齿动物的成纤维细胞永生化,失去接触抑制功能,锚定非依赖性生长并对裸鼠产生致瘤性[2].自1995年以来,关于LMP1信号传导的研究取得了重要进展,然而LMP1是通过何种途径引起这些效应,目前尚未完全明了,其信号传导过程仍然是目前研究的重要课题.
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ABT-737在消化系统肿瘤中的研究现状
WHO数据显示,在世界范围内每年死于肿瘤患者高达69HD万人,给人类生命健康带来严重威胁[1].凋亡抑制在肿瘤的发生发展中具有重要作用[2],而.ABT-737能够抑制抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell leukemia/lymphoma-2,Bcl-2)及Bcl-XL(B-cell lymphoma-extra large)的功能,恢复凋亡通路[3],并且现有研究表明ABT-737联合其他化疗药物对多种消化系统肿瘤有协同治疗作用.
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抗凋亡蛋白生存素与肿瘤的关系及其检测
凋亡是一个生理性的细胞自我毁灭的过程,也是遗传和进化方面高度保守的重要原因.凋亡过程的紊乱,可能参与许多疾病的发生发展,如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性病变及损伤等.生存素(Survivin)是新近发现的IAP家族新成员,主要在细胞周期的G2/M期表达,以特异的可饱和的方式与有丝分裂纺锤体微管结合,并受微管反应动力学的调节[1].Survivin在人类大多数恶性肿瘤中高表达,而在正常成人组织则低表达或不表达[2],提示其在肿瘤细胞凋亡中扮演重要角色,已引起人们的广泛关注.
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PlncRNA-1与激素抵抗性前列腺癌
前列腺癌（ prostae cancer ， PCa ）是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，2010年美国肿瘤协会（ American Cancer Society ）报道新诊断前列腺癌217730例，占男性肿瘤的25％，位于男性肿瘤发病率第一位。死亡32050例，位于癌症死亡率第二位［1］。在我国，近年来随着生活水平的提高、饮食结构的改变和预期寿命的延长，目前前列腺癌的发病率也呈逐年增长趋势。早期前列腺癌具有独特的雄激素依赖特性，阻断了雄激素-雄激素受体的信号途径就可以诱导肿瘤细胞的凋亡和消退。目前，激素治疗仍然是前列腺癌的主要治疗方法之一，经激素治疗（去除雄激素或者应用雄激素受体的拮抗剂）后大部分患者可获得病情好转，然而，在经过中位时间为18～24个月后，原来对激素治疗敏感的前列腺癌患者，几乎都可能会转变为激素抵抗性前列腺癌（ hormone refractory prostate cancer， HRPC）［2］。一般情况下，HRPC患者的生存期很少超过12个月，因此如何针对这部分患者进行有效的治疗成为了泌尿外科医师面临的棘手问题。目前，前列腺癌由激素依赖向非依赖转化的机制尚不完全清楚，归纳起来看主要通过两种途径实现：①雄激素受体（androgen receptor， AR）途径，包括AR配体结合区突变或AR基因扩增，增加肿瘤对肾上腺源性的低水平雄激素的敏感性；突变的AR能对其他类固醇，甚至抗雄药物产生应答；通过改变AR与共激活分子之间的相互作用，使突变或非突变的AR被肾上腺雄激素活化，或通过改变某些肽类生长因子或细胞因子的基因表达与功能，使AR非正常活化；②非AR途径，包括肿瘤细胞神经内分泌化、凋亡基因异常等［3，4］。以上这些途径并非相互排斥，任何单一途径均不能完全解释HRPC的发生机制。美国国家癌症研究所（ NCI）曾于2004年邀请26名国际知名学者共同讨论雄激素与PCa的关系，探讨雄激素对PCa的病理生理的影响，期望找到更为有效的防治PCa的对策，与会学者一致认为：雄激素受体AR增多，转录功能增强，并非失去了对雄激素的依赖，而是对雄激素更加敏感，除雄激素外，雄激素受体AR尚能接受其他信号的刺激，如IL-6、MAPK （ mito-gen activated protein kinase ）、抗凋亡蛋白（ AKT）等进行转录。因此治疗PCa的关键是如何减少雄激素受体AR，降低AR功能，雄激素受体AR仍是治疗前列腺癌（PCa）的唯一致命靶标［5］。与此同时，自然医学（ Nature Medicine ）杂志也发表专家述评，再次强调了雄激素受体AR在HRPC研究中的重要性［6］。科学（Science）杂志也报道第二代雄激素受体AR拮抗剂RD162和MDV3100是治疗晚期前列腺癌非常有前景的药物［7］，提示雄激素受体靶向治疗对雄激素抵抗性前列腺癌仍然有效。
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第95届美国泌尿外科学会年会简介
第95届美国泌尿外科学会年会于2000年4月29日至5月4日在美国亚特兰大市召 开。来自世界各地的14 000余位代表参会，交流、研讨全球泌尿外科领域中共同感兴趣的临 床和基础问题。大会共有1 537篇论文和69盘录象带参加交流。中国大陆有40余位代表出席 。现将这次会议的主要内容简介如下。良性前列腺增生（BPH） 一、基础研究 抗凋亡蛋白可能阻断前列腺细胞的程序死亡，细胞增殖的失衡导致以后病理性BPH的发 生 。Sadeghi 等应用腺病毒Vector成功地在BPH平滑肌细胞株上诱导凋亡，又在鼠前列腺上证 实细胞的萎缩和凋亡，注射侧的前列腺叶细胞几乎完全丧失。 研究结果提示，α阻滞剂的治疗机理可能是受体下调和受体拮抗。人前列腺基质中A2巨球蛋 白mRNA和蛋白水平表达可能对前列腺良恶性生长起重要作用。前列腺内E2相对升高导致基 质增殖和BPH的产生。对保列治作用不明显者血清IgG反应性升高，这对治疗结果的 预测和病人选择有指导意义。日本人前列腺含腺腔较多，基质成分较少，可解释PSA、PSAD 和临床BPH发生率的种族差异性。Ilio等在动物实验中发现一种睾丸产生的非雄激素来源的 分泌蛋白，可刺激前列腺基质生长。这一分泌蛋白中的活性成分为该蛋白条带，有14 个氨基酸序列。针对17 000蛋白的抗体（47 000蛋白）可明显抑制基质生长。
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白术内酯Ⅰ拮抗TLR4/MyD88信号通路介导的卵巢癌细胞IL-6的分泌及增强紫杉醇诱导的卵巢癌细胞生长的抑制作用
卵巢癌细胞异常表达Toll样受体4(TLR4)和髓样分化因子88(MyD88)可能与患者预后差和无进展生存期较短有关,也可能是紫杉醇化疗抵抗的机制之一.有研究证实,紫杉醇和脂多糖具有一个共同的结合位点TLR4 [1-4].紫杉醇作为TLR4的配体可模拟脂多糖结合TLR4,活化TLR4/MyD88信号通路,上调卵巢癌细胞中白细胞介素6(IL-6)和抗凋亡蛋白的表达,促进卵巢癌细胞的增殖,抵抗紫杉醇的促凋亡作用[5].
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γ干扰素对肿瘤坏死因子α诱导子宫颈癌Hela细胞凋亡及核因子κB活化的影响
有关研究证实,核因子(NF)κB是一种细胞保护因子,可上调保护性或抗凋亡蛋白.在肿瘤发生过程中,NF-κB可提高肿瘤细胞的生存率,抑制细胞凋亡,使肿瘤细胞产生耐药性[1]. 本研究探讨γ干扰素(IFN-γ)对肿瘤坏死因子(TNF)α诱导宫颈癌Hela细胞凋亡及NF-κB活化的影响.
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乳腺癌组织survivin表达与紫杉醇化疗敏感性的关系
目的探讨抗凋亡蛋白survivin在乳腺癌组织中的表达及其与紫杉醇化疗敏感性的关系.方法应用免疫组化方法,对40例用紫杉醇化疗的乳腺癌患者癌组织survivin表达情况进行检测,分析其与紫杉醇化疗敏感性的关系.结果乳腺癌患者survivin表达阳性率为60.O%(24/40);survivin阴性组患者紫杉醇化疗后完全缓解率、有效率、控制率和获益率分别为50.0%、68.8%、93.8%和81.3%,survivin阳性组患者分别为25.0%、45.8%、75.0%和62.5%,两组相比各项指标均有显著差异(P＜0.05).结论survivin表达水平与乳腺癌对紫杉醇化疗敏感性呈显著负相关,survivin可能作为一项预测紫杉醇疗效、筛选乳腺癌化疗药物、指导制定合理治疗方案的新指标.
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抗凋亡蛋白Mcl-1、Survivin和Bag-1在肠化、不典型增生和胃癌中的表达及意义
目的 研究Mcl-1、Survivin和Bag-1在正常胃粘膜、肠化、不典型增生和胃癌中的表达,为寻找胃癌进展过程中的关键环节及靶向治疗提供方向.方法 应用免疫组织化学法(SP法)检测Mcl-1、Survivin、Bag-1在49例胃癌组织(GC)、24例癌旁不典型增生组织(DYS)、19例癌旁肠化组织(IM)、10例正常胃粘膜组织(NGM)中的表达.结果 Mcl-1在NGM、IM、DYS、GC中的阳性率分别为20.0％,21.1％,20.8％,46.9％;Survivin在NGM、IM、DYS、GC中的阳性率分别为10.0％,63.2％,66.7％,69.4％;Bag-1在NGM、IM、DYS、GC中的阳性率分别为10.0％,26.3％,33.3％,53.1％.胃癌中Mcl-1、Survivin的阳性率在有淋巴结转移组明显高于无淋巴结转移组,TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期明显高于Ⅰ-Ⅱ期(P＜0.05);Survivin、Bag-1的阳性率在低分化组明显高于高分化组(P＜0.05).汇总49例胃癌中Mcl-1、Survivin和Bag-1蛋白的表达情况,其中28例有2种或3种蛋白表达,有淋巴结转移、TNM分期为Ⅲ-Ⅳ期的患者其有2种或3种蛋白共表达的比率(分别为70.0％,72.7％),明显高于无淋巴结转移、TNM分期为Ⅰ-Ⅱ期的患者(分别为36.8％,44.4％),P＜0.05.结论 Mcl-1、Survivin可能与胃癌的发展有关,可能是胃癌预后不良的预测因子;Bag-l可能参与胃癌的发生,可能成为胃癌早期诊断的标志物之一.
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肝素结合表皮生长因子和肠缺血-再灌注损伤
不同年龄段患者均可出现肠缺血-再灌注损伤这一共同的病理生理过程,尤其是早产儿和老年人.肠缺血-再灌注损伤后的结局往往不佳并可造成肠道免疫和屏障功能受损,同时引起远隔器官损伤.肠缺血的有效治疗手段是进行广泛肠切除,但会造成婴儿发育迟缓和老年人营养不良.过去10年中,我们已经对肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)在肠缺血-再灌注损伤中的潜在治疗作用进行了研究.其基本理论依据是HB-EGF的促有丝分裂和化学引物作用.此外,HB-EGF是一种有效的抗凋亡蛋白,可使细胞和组织在遭受组织缺氧、氧化应激和营养不良等不同凋亡刺激下继续存活.业已证实,HB-EGF在创伤治愈和不同器官缺血后再生过程中都具有至关重要的作用.目前,我们所发现的肠缺血-再灌注损伤时HBEGF的潜在作用及其可能的不同作用机制已经被有关文献所证实.总之,资料显示应用HBEGF治疗肠缺血性疾病如缺血-再灌注损伤和坏死性小肠结肠炎都具有潜在的应用价值.
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Bcl-xL在原发性血小板增多症患者巨核细胞分化过程中的表达
原发性血小板增多症(ET)是一类造血系统慢性骨髓增生性疾病,其临床特点是外周血中血小板持续增高,同时骨髓中巨核细胞过度增生[1,2].ET的发病机制目前尚未完全明确.近来有学者发现体外诱导CD34+细胞分化得到的巨核细胞具有明显的凋亡特征[3],是巨核细胞成熟晚期的表现.有研究也显示了巨核细胞的凋亡特征,显示血小板的形成是巨核细胞成熟后的晚期表现.抗凋亡蛋白Bcl-xL属于Bcl-2蛋白家族,主要在造血细胞中表达,在调节造血干细胞的分化中具有重要功能.有人研究发现抗凋亡蛋白Bcl-xL失活或过度表达皆会影响血小板的生成[4,5],在巨核细胞分化及血小板形成过程中具有重要的作用.我们用无血清培养基培养并用TPO诱导ET患者CD34+细胞向巨核细胞分化,用免疫组化和流式细胞术检测其抗凋亡蛋白Bcl-xL表达的变化,以探讨Bcl-xL在ET发病过程中可能的作用.
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应用催化信号放大法检测Bcl-2、Bcl-XL蛋白在非霍奇金淋巴瘤中的表达及其意义
在石蜡切片的免疫组化染色中,常因被检测的抗原遭到甲醛等常用固定剂的破坏而影响到免疫组化染色效果,为此,人们一方面通过对石蜡切片进行酶消化或热处理使免疫组化检测敏感性提高,另一方面通过提高检测系统的敏感性来克服这一限制.催化信号放大(catalyzed signal amplification, CSA)法是一种新颖的,此传统的ABC、LSAB、SP法更敏感的检测系统,在我们早期的研究中称其为生物素标记酪氨法(biotinatilyted tyramine, BT法)[1].该方法的特点是利用生物素化酪氨分子结合到HRP(辣根过氧化酶)的催化位点上来达到增强信号的目的.近来,我们利用该方法的高敏感性检测了一系列凋亡相关蛋白在各类非霍奇金淋巴瘤(NHL)中的表达和分布.Bcl-2和Bcl-XL均为Bcl-2家族成员,是目前比较公认的抗凋亡蛋白,在细胞凋亡过程中起着重要的调控作用.我们应用CSA法检测Bcl-2和Bcl-XL蛋白在NHL中的表达,以探讨其在NHL发生和发展机制中的作用.
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索拉非尼联合紫杉醇体外抗肺癌A549/Taxol细胞作用机制研究
目的：探讨索拉非尼联合紫杉醇体外对肺癌A549/Taxol细胞的作用机制。方法将对数生长期的A549/Taxol细胞进行分组,空白对照组和药物处理组,药物处理组包括紫杉醇组、索拉非尼组、紫杉醇联合索拉非尼组,各组分别加入不同浓度的相应药物。利用MTT法和流式细胞仪检测不同浓度紫杉醇及其联合索拉非尼对A549/Taxol细胞增殖与凋亡的影响。通过蛋白印迹法、Real-Time PCR观察埃兹蛋白( Ezrin)、磷酸化埃兹蛋白( p-Ezrin)及抗凋亡蛋白(bcl-2)的表达水平。结果与空白对照组比较,紫杉醇组与索拉非尼组分别随着浓度的增加对细胞生长的抑制作用逐渐加大(P<0．05),相对于上述3组,索拉非尼联合紫杉醇组抑制细胞生长更显著(P<0．01)；空白对照组A549/Taxol细胞凋亡率仅为6%,紫杉醇组为14%,索拉非尼组为8%,而紫杉醇联合索拉非尼组明显提高为50%,与前3组比较,差异有统计学意义(P<0．01,P<0．05,P<0．01)；与空白对照组相比,索拉非尼组、紫杉醇组bcl-2基因表达水平显著下降(P<0．05),而索拉非尼联合紫杉醇组bcl-2表达水平显著低于上述3组(P<0．01)；与空白对照组比较,紫杉醇组、索拉非尼组Ezrin、p-Ezrin均有所下降( P<0．05),紫杉醇联合索拉非尼组的Ezrin、p-Ezrin得到明显抑制(P<0．01)。结论索拉非尼联合紫杉醇用药可通过抑制Ezrin及其Bcl-2表达,促进肺癌A549/Taxol细胞凋亡,具有抗肿瘤的作用。
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慢性浅表性胃炎中医证候与幽门螺杆菌及抗凋亡蛋白的相关性研究
目的:探讨慢性浅表性胃炎不同中医证型与幽门螺杆菌感染和抗凋亡蛋白Bcl-2表达的关系.方法:选择慢性浅表性胃炎患者150例,其中脾胃湿热证93例,脾胃气虚证57例,正常对照组10例.快速尿素酶试验和Warthin-Starry银染色检测Hp;免疫组化S-P法检测Bcl-2基因蛋白的表达.结果:脾胃湿热组Hp感染率显著高于脾胃气虚组和正常对照组,有显著性差异(P<0.01);Bcl-2在脾胃气虚组的表达率略高于脾胃湿热组,二者无显著性差异,但与正常对照组相比差异显著(P<0.05).结论:慢性浅表性胃炎不同中医证型中,Hp感染和抗凋亡蛋白Bcl-2表达存在差异,二者与证候的形成有关.
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磷酸化丝氨酶/苏氨酸蛋白激酶B与吲哚美辛诱导胃黏膜损伤的关系探讨
目的 探讨抗凋亡信号蛋白磷酸化丝氨酸,苏氨酸蛋白激酶B(AKT)表达水平与吲哚美辛诱导胃黏膜损伤的关系.方法 采用免疫印迹法检测吲哚美辛处理后的C57BL/6小鼠胃黏膜组织和大鼠胃黏膜细胞(RGM-1)中抗凋亡信号蛋白磷酸化AKT表达水平的变化.结果 吲哚美辛处理后的小鼠胃黏膜组织呈现典型的胃溃疡病理形态变化;和对照组相比,经吲哚美辛处理后的小鼠胃黏膜组织和大鼠胃黏膜细胞RGM-1中抗凋亡信号蛋白磷酸化AKT表达水平均明显降低.结论 抗凋亡信号蛋白磷酸化AKT表达水平降低可能是吲哚美辛诱导的胃黏膜损伤的一种新的机制.
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多西紫杉醇联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察及临床护理
非小细胞肺癌(NSCLC)是肺癌中常见的一种,约占肺癌总例数的80%[1].而且大多数患者确诊时已属晚期,失去了手术机会,化疗是主要的治疗方法.多西紫杉醇作为新一代的紫杉类抗癌药,是浆果紫衫针叶中的提取物经半合成所得产物,可促进微管蛋白聚合及延缓微管的解聚作用,导致形成稳定的非功能性的微管束,从而破坏癌细胞的有丝分裂和细胞增殖[2],此外,多西紫杉醇是一种有效的Bcl-2磷酸化诱导剂,可以通过诱导抗凋亡蛋白Bcl-2的过度表达而促进肿瘤细胞凋亡.
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bcl-2结合抗凋亡蛋白在食管癌中的表达及意义
细胞凋亡和肿瘤发生愈来愈受到人们的关注，认为细胞凋亡缺陷或受阻是肿瘤发生发展的一个重要因素。国内外研究表明bcl‐2结合抗凋亡蛋白（BAG‐1）是一多功能的抗凋亡蛋白，能够与大量的细胞靶点相互作用来实现其多功能的抗凋亡作用，如作用于Bcl‐2、Raf ‐1和核激素受体等蛋白抑制细胞凋亡，而且通过作用于分子伴侣等多种蛋白分子调节细胞的增生、转录、迁移和运动。因此本实验通过检测食管癌患者病理组织中BAG‐1蛋白的表达，了解它在食管癌的发生、发展和在转移中的作用。为进行前瞻性分子指标的测定、指导临床、进行个体化治疗奠定基础。
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抗凋亡因子Bcl-2/Bcl-XL蛋白小分子抑制剂研究进展
Bcl-2蛋白家族是细胞凋亡过程中重要的调控因子.Bcl-2、Bcl-XL蛋白的过度表达是肿瘤发生及产生耐药性的重要原因之一,因此其抑制剂的开发已经成为当前抗肿瘤药物研究的热点.该文在简要介绍Bcl-2蛋白家族结构和功能的基础上.对迄今已报道的抗凋亡因子Bcl-2、Bcl-XL蛋白的小分子抑制剂按其结构类型(主要包括BH3类、苯并吡喃类、三联苯及对苯二甲酰胺类、酰胺磺酰胺类、抗霉素类、棉酚类、三酚类、喹唑啉-2(1H)-硫酮类、三吡咯环类及8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈等)进行综述,阐述各类抑制剂的发现、结构修饰、构效关系及活性研究.
