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PLK1 PBD为靶点的小分子抑制剂筛选及其抗癌活性研究分析
目的 通过荧光偏振模型高通量筛选PLK1 PBD抑制剂,评价阳性化合物6143D7的抗癌效果.方法 通过噻唑兰比色法对初筛阳性化合物对不同细胞系增殖影响进行检测;采用流式细胞术测定化合物对细胞凋亡率和周期的影响.结果 经MTT检测得知,通过荧光偏振模型获取的阳性化合物6143D7对癌细胞的增殖有抑制作用;6143D7加药组G2/M期细胞比例明显高于对照组,且细胞凋亡迅速.结论 阳性化合物6143D7可通过抑制PLK1 PBD结构域的活性而发挥抗癌功效,可作为靶向PLK1的抗肿瘤先导化合物.
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基于质谱的蛋白质激酶-小分子相互作用研究进展
蛋白质激酶在生命过程中起着关键的调节作用,蛋白质激酶的异常往往会导致恶性疾病如癌症的发生.靶向蛋白质激酶的小分子抑制剂为相关疾病的治疗提供了切实可行的方案,因此研究蛋白质激酶-小分子的相互作用对于靶向药物的开发具有重要作用.质谱作为一种高精度、高通量、高灵敏度的分析仪器,在蛋白质-小分子相互作用研究领域的应用得到了快速发展.本综述总结了质谱技术应用于蛋白质激酶-小分子相互作用研究的主要策略和新进展,探讨比较各种方法的优缺点.基于质谱的分析方法将有助于从分子水平上深刻揭示蛋白质激酶-小分子的相互作用机理,为靶向药物的设计开发提供新的思路.
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基于药物靶点从传统中药库中高通量虚拟筛选HIV-1整合酶抑制剂
目的:运用虚拟筛选技术从传统中药数据库(traditional Chinese medicine database platform,TCMSP)中寻找HIV-1整合酶的中药小分子抑制剂.方法:以整合酶与细胞因子LEDGF/P75相互作用位点为靶点,运用分子对接技术进行首轮筛选,然后运用ADME/T预测进行第二轮筛选,后基于靶点与药物相互作用位点进行第三轮筛选.结果:以原配体(4-[(5-bromo-4-{[2,4-dioxo-3-(2-oxo-2-phenylethyl)-1,3-thiazolidin-5-ylidene] methyl}-2-ethoxyphenoxy)-methyl]-benzoic acid,D77)为阳性对照,筛选出2个类药性良好的天然小分子化合物,二者与HIV-1整合酶亲和力及相互作用基团均优于D77(新型的HIV-1整合酶抑制剂),并且确定了它们的中草药来源.结论:成功建立一整套高通量虚拟筛选HIV-1整合酶抑制剂的策略,该研究结果可促进从传统中药库中提取、设计以及实验合成新的抗艾滋病药物.
关键词： HIV-1整合酶抑制剂 虚拟筛选 小分子抑制剂 -
溶瘤病毒联合小分子抑制剂应用于肿瘤治疗的研究进展
溶瘤病毒因具有选择性杀伤肿瘤细胞的特性,已成为目前较有前景的肿瘤治疗类药物.溶瘤病毒疗法的安全性和有效性在临床中已得到证实,但由于恶性肿瘤高度的异质性和复杂性使得溶瘤病毒单药治疗肿瘤的效果受限,因此溶瘤病毒联合其他肿瘤治疗药物一起协同治疗肿瘤将是未来肿瘤治疗的重要发展方向之一,有望为肿瘤的治疗带来新的突破.新近研究表明,不同的小分子抑制剂可通过多种机制控制肿瘤生长,其在体外协同溶瘤病毒能达到更优的肿瘤治疗效果.本文就目前溶瘤病毒联合小分子抑制剂治疗肿瘤的研究进展进行综述.
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寨卡病毒抑制剂的研究进展
寨卡病毒属于黄病毒科黄病毒属,主要通过伊蚊属传播.越来越多研究表明寨卡病毒感染与胎儿的小头畸型症和成人的格林巴利综合征紧密相关,但目前尚无有效的疫苗或FDA已批准的药物.新近研究表明,小分子抑制剂可通过多种机制抑制寨卡病毒.虚拟筛选技术、老药新用等思路有望为抗寨卡病毒药物的研发带来新突破.本文就目前寨卡病毒抑制剂的研究进展进行综述,旨在为发现新型高效寨卡病毒抑制剂提供依据及思路.
关键词： 寨卡病毒(ZIKV) 小分子抑制剂 虚拟筛选技术 老药新用 -
小分子抑制剂JQ1抑制小鼠乳腺癌生长及转移
目的 探讨FOS相关抗原-1(Fra1)特异性小分子抑制剂JQ1对肿瘤相关巨噬细胞表型以及小鼠乳腺癌生长和转移的影响.方法 CCK8检测JQ1的细胞毒性;Western blot检测RAW264.7细胞Fra1蛋白水平;RT-qPCR和流式细胞术检测JQ1处理巨噬细胞后M1/M2相关表型分子的变化;Transwell细胞迁移实验检测JQ1处理后的RAW264.7细胞对4T1乳腺癌细胞系迁移能力的影响;小鼠荷瘤实验检测JQ1联合紫杉醇对小鼠乳腺癌的治疗效果.结果 JQ1能够抑制巨噬细胞Fra1蛋白表达和向M2型极化,降低巨噬细胞促进乳腺癌细胞迁移的能力(P＜0.05);JQ1联合紫杉醇治疗明显降低小鼠乳腺癌的原位生长和肺转移(P＜0.05).结论 JQ1通过抑制巨噬细胞Fra1蛋白表达来抑制巨噬细胞向M2型极化,降低肿瘤细胞迁移能力,进而减少小鼠乳腺癌肿瘤原位生长和肺转移.
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内质网应激反应通路小分子抑制剂协同抗癌药物对宫颈癌细胞的抑制作用
目的 探讨UPR信号通路中重要小分子的抑制剂EerI和4μ8C在宫颈癌中的作用.方法 用免疫组化法检测GRP78/BiP、P97、Ubiquitin和IRE1α在正常宫颈鳞状上皮组织及不同临床分期宫颈癌组织中的表达;不同浓度的小分子抑制剂EerI和4μ8C处理宫颈癌HeLa细胞,MTS法检测细胞增殖,流式细胞仪检测细胞凋亡;抗癌药物硼替佐米(BTZ)和顺铂(CDDP)分别联合抑制剂4μ8C和EerI处理HeLa细胞,MTS法检测细胞的增殖.结果 GRP78/BiP、P97、Ubiquitin和IRE1α在不同分期宫颈癌癌巢部位的表达水平较正常宫颈鳞状上皮细胞有显著升高(P＜0.05),且随临床分期的不同其表达也存在一定差异;抑制剂EerI和4μ8C呈剂量依赖的方式抑制HeLa细胞生长,促进其凋亡(P＜0.05);与单独用药处理相比,抑制剂EerI和4μ8C分别与BTZ和CDDP的联合作用均可显著提高HeLa细胞对两种抗癌药物的敏感性(P＜0.05).结论 UPR通路小分子抑制剂与抗癌药物BTZ和CDDP联用具有协同抗癌活性,这为抗癌新药研发和逆转肿瘤耐药性提供了新的思路.
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晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶小分子抑制剂靶向治疗现状和展望
近年来,分子靶向治疗已成为晚期非小细胞肺癌(NSCLC)治疗可供选择策略之一.表皮生长因子受体(EGFR)通路作为促进肿瘤细胞增殖和侵袭的关键信号转导通路日益受到人们关注.针对该信号通路进行干预成为一个有前途的肺癌治疗策略.其中,特别是EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂(EGFR-TKI)已成为肺癌治疗领域研究的热点.
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阻断胰岛素样生长因子-1受体信号传导路径对人乳腺癌细胞放射增敏作用机制研究
胰岛素样生长因子-1受体(insulin-like growth factor-1 receptor,IGF-1R)在多种肿瘤中存在过表达,并与肿瘤细胞增殖、存活、侵袭及转移密切相关[1-2].近研究表明IGF-1R的表达与肿瘤放射抗拒相关[3],但其对肿瘤放射敏感性的调节机制尚不清楚,故采用IGF-1R小分子抑制剂AG1024研究其对乳腺癌细胞的放射增敏机制.
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真核细胞翻译起始因子4E相关通路小分子抑制剂的研究进展
真核细胞翻译起始因子4E(eIF4E)在蛋白翻译起始过程中发挥重要作用,与肿瘤细胞的生长、增殖和分化等密切相关.随着对eIF4E功能及相关信号通路研究的不断深入,以eIF4E及相关信号通路为靶点的药物在肿瘤治疗中的作用日益引起重视.目前已有部分相关抗肿瘤药物上市或进入临床试验.本文综述了作用于eIF4E及相关通路的小分子抑制剂的研究进展.
关键词： 真核细胞翻译起始因子4E 小分子抑制剂 作用机制 抗肿瘤活性 -
基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂研究进展
溴结构域和末端外结构域(BET)Bromodomain已成为可用于治疗癌症和其他人类疾病的新靶标.目前已发现了几类有效的选择性小分子BET Bromodomain抑制剂,且多种已处于临床开发中.临床前和临床数据已证明BET Bromodomain抑制剂有良好的前景,但也存在耐药性等潜在缺陷.目前人们正在尝试将具有不同作用机制的靶标与BET Bromodomain组合,开发基于多向药理学的BET Bromodomain抑制剂及降解剂.本文综述了激酶/BET小分子抑制剂、组蛋白去乙酰化酶/BET小分子抑制剂及BET蛋白降解剂,为后续针对BET蛋白更深入的研究提供思路.
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炭疽毒素小分子抑制剂
炭疽病是由炭疽芽孢杆菌(Bacillus anthracis)引起的恶性传染病,炭疽菌进入宿主后产生的炭疽毒素是感染者致死的主要原因.炭疽毒素含有2种具有酶催化活性的蛋白质——致死因子和水肿因子,以及1种共同的结合和转运蛋白质——炭疽保护性抗原,炭疽保护性抗原分别与上述两种因子组成致死毒素和水肿毒素.现阶段治疗炭疽病的主要药物为抗生素,但抗生素只能杀灭人体组织内的部分炭疽热孢子和细菌,不能抵抗孢子和细菌在体内产生的毒素,因而需要开发抑制炭疽毒素的新型药物.本文主要综述近年来国际上对靶向保护性抗原、致死因子和水肿因子的炭疽毒素小分子抑制剂的主要研究进展.
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抗埃博拉病毒小分子抑制剂的研究进展
埃博拉病毒(EBOV)是导致人和灵长类动物发生埃博拉出血热的烈性RNA病毒,感染者死亡率极高.目前临床上对于EBOV感染以支持治疗为主,尚无经系统临床验证有效的特异性治疗手段.处于研发阶段的抗EBOV药物主要包括小分子抑制剂、蛋白和核酸等三大类,其中小分子抑制剂类药物的种类多,作用机制为多样.本文针对EBOV的感染复制周期中的病毒及宿主靶标,总结了临床前和处于临床试验阶段的抗EBOV小分子抑制剂的研究进展.
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小分子抗肿瘤FGFR抑制剂与FGFR蛋白的作用关系研究及研发进展
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)为受体酪氨酸激酶(receptortyrosine kinases,RTKs)超家族的一员.成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factors,FGFs)能与FGFRs高亲和力结合,参与许多生物学过程,如调节器官发育,新生血管生成,细胞增殖、迁移、抗凋亡等.FGFR基因的激活突变和扩增,导致FGFR蛋白的扩增,与许多恶性肿瘤的发生、发展有着密不可分的联系.近年来,报道了多种化学骨架的小分子FGFR抑制剂,其中大部分已应用到临床抗癌研究中.本文综述了目前处于临床研究阶段的第二代选择性FGFR小分子抑制剂,并关注其与FGFR蛋白的作用关系,以期为FGFR小分子抑制剂的设计提供一些参考.
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抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的研究进展
抗艾滋病药物的长期使用导致严重的耐药性和药物不良反应,以及难以根治等问题,迫使人们不断研发新的抗艾滋病药物.随着HIV-1致病机制和生物学特征的深入研究以及药物发现筛选技术的快速发展,新一代抗艾滋病药物靶标及其抑制剂被陆续发现,为艾滋病的治疗方案提供了新的选择.本综述精选近几年具代表性的研究实例,从药物化学的视角总结了抗艾滋病药物新靶标及其小分子抑制剂的前沿进展.
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小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂及其作用机制
随着大量的酪氨酸激酶小分子抑制剂的出现以及部分此类药物在临床上抗肿瘤方面的成功应用,对于蛋白酪氨酸激酶抑制剂的研究受到了广泛的关注.本文介绍了已上市的10种蛋白酪氨酸激酶小分子抑制剂,并按作用机制的不同将其分为Type I和TypeⅡ两类.介绍了两种尚无上市药物的新型的酪氨酸激酶抑制剂,并对开发新酪氨酸激酶抑制剂的方法进行了简介.
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治疗类风湿关节炎的新靶点研究进展
类风湿关节炎(RA)是一种能够导致关节滑膜炎症和破坏的自身免疫性疾病.尽管已发现了众多治疗这种异质性疾病的药物,但仍有30％的患者的疾病不能得到很好控制.因此,寻找新的治疗靶点,开发新的治疗药物显得尤为重要.本文对在类风湿关节炎领域被认为是很有趣的新型治疗靶点的2条通路JAK激酶通路和T辅助细胞17通路进行讨论.同时,也对生物制剂的治疗潜力和阻断这些途径的小分子抑制剂进行了综述.
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诱导淋巴瘤发生的重要信号传导通路及相应靶向药物研究现状
非霍奇金淋巴瘤( non-Hodgkin's lymphoma,NHL)约占恶性淋巴瘤发病的90％,分为B细胞和T细胞两大类,其各个亚型在组织病理学、临床表现及预后都不尽相同.目前临床上广泛应用的利妥昔单抗联合化疗可明显改善多种B-NHL的预后,但仍有约1/3晚期B-NHL患者会由于多种原因导致初次治疗无效或短期有效进而复发与进展.近年来,细胞信号通路中的关键分子在淋巴肿瘤治疗中的作用日益受到重视.研究发现多种特异性信号通路异常表达与淋巴瘤细胞的恶性增殖相关,针对这些信号通路所开发出的靶向药物有可能成为NHL新的治疗方向.本文就与淋巴瘤发生相关的信号转导通路及对应靶向药物的临床应用状况做以下综述.
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糖原合成酶激酶-3β在双相情感性精神障碍发病与治疗中的作用研究进展
双相情感性精神障碍（BD）是一种严重的精神疾病，具有高患病率、高致残率和高致死率等特点。糖原合成酶激酶-3（GSK-3）是普遍存在于真核细胞内的一种多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其作用主要包括调节糖原的合成代谢、细胞的分化与增殖以及基因的表达。它参与多条细胞信号传导通路，通过磷酸化调节细胞内许多信号蛋白、结构蛋白和转录因子，进而影响神经元的存活及可塑性。从基因多态性和临床研究发现，GSK-3β可能与BD发生相关。作为GSK-3β抑制剂，锂盐是一种有效的BD治疗药物，以GSK-3β为靶标研发的小分子抑制剂也是BD治疗的热点。综上所述，GSK-3β可能是治疗BD的潜在靶标。
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开发针对泛素特异性蛋白酶的高质量化学探针
泛素特异性蛋白酶能去除靶蛋白上的泛素标签。泛素特异性蛋白酶失调可以导致多种疾病。虽然工业界和学术界对泛素特异性蛋白酶投入了大量研究，目前针对泛素特异性蛋白酶的高质量化学抑制剂仍然很少。本文提出了泛素特异性蛋白酶化学探针开发需要达到的标准以及策略。
