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黏着斑激酶与肿瘤
黏着斑激酶(FAK)初是在1992年被发现的,因其定位于整合素簇集的部位即黏着斑,故命名为之[1].FAK属非受体酪氨酸激酶家族中的FAK/PTK2亚家族,该亚家族仅有两个成员:FAK(PTK2)和PYK2(PTK2B).FAK在哺乳动物以及低等真核生物如果蝇、斑马鱼等的大多数组织及细胞类型中都有表达,且其序列在进化上具有保守性性[2],而PYK2表达具有一定的组织特异性.
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氨酸激酶信号级联与支气管哮喘发病的关系
支气管哮喘的发病机制涉及炎症细胞和气道结构细胞、细胞因子、趋化因子、生长因子和炎症介质的相互作用.酪氨酸激酶信号级联在变应性气道炎症中起重要作用,活化的酪氨酸激酶激活了多重下游信号转导途径如磷酯酰肌醇3激酶、丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB,导致细胞的分化、存活、增殖、脱颗粒和趋化.
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慢性粒细胞白血病伊马替尼耐药性的机制与对策
慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是造血干细胞异常转化而产生的髓系恶性克隆性白血病.CML发病的大特点是存在特异性的费城染色体.其遗传学异常特征为t(9;22)(q34;q11)易位,产生Bcr-Abl融合基因.Bcr-Abl融合蛋白属非受体酪氨酸激酶(tyrosine kinase,TK),其二聚体形式Bcr-Abl融合蛋白的TK活性失控,导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,激活多条信号传递途径,干扰细胞的基本活动,如诱导细胞恶性转化和增殖,抑制细胞凋亡,削弱细胞的黏附作用等,从而导致CML.因此,Bcr-Abl酪氨酸激酶被认为是理想的分子靶向.
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c-Abl/Arg靶向RNA干扰对细胞周期的影响
目的:探讨非受体酪氨酸激酶c-Abl/Arg对细胞周期的影响.方法:用si-STRIKE-c-Abl/Arg siRNA表达载体转染乳腺癌细胞MCF-7,筛选具有潮霉素(hygromycin)抗性的c-Abl/Arg双敲低的稳定细胞系(c-Abl/Arg-DKD),用流式细胞仪检测其细胞周期.结果:筛选获得的c-Abl/Arg-DKD稳定细胞系中c-Abl/Arg的表达被有效抑制,且在S/G2期产生显著的细胞周期阻滞效应. 结论:c-Abl非受体酪氨酸激酶在S/G2周期转换过程中发挥调节作用.
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蛋白酪氨酸激酶信号转导途径与抗肿瘤药物
细胞信号转导(signal transduction)在细胞的代谢、分裂、分化、生物功能及死亡过程中起着重要作用,肿瘤的发生和发展与细胞信号转导过度激活有关.本文简要阐述了蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinases,PTKs)介导的信号转导途径,分别介绍了受体酪氨酸激酶介导的Ras/Raf/MAPK和PI-3K/Akt途径,非受体酪氨酸激酶介导的Src、Bcr-Abl和JAK/STAT途径.以此5条信号转导通路中参与的重要蛋白分子为靶点,统计和介绍了相关的已经上市或处于临床研究的抗肿瘤药物.
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FAK与肿瘤关系的研究进展
随着对肿瘤分子生物学水平研究的逐步深入,人们逐渐认识到,酪氨酸激酶与肿瘤的发生发展密切相关,酪氨酸激酶活性过高或过度磷酸化,激活下游信号途径,导致细胞过度增生、对抗细胞凋亡、促进细胞生存,终导致肿瘤的形成.黏着斑激酶(focal adhesion kinase, FAK)是近几年备受关注的一种非受体酪氨酸激酶,在多种肿瘤中均有表达,FAK参与细胞的增生、迁移和存活,与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关.
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粘着斑激酶活化与血管内皮剥脱后再狭窄的关系初探
粘着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一种非受体酪氨酸激酶,初是在转染v-Src的鸡胚成纤维细胞中被发现.近年研究证实,AK介导细胞外信号由整合素受体向细胞内转导的过程.FAK的磷酸化激活以及由此产生的下游一系列蛋白质的磷酸化,是细胞外基质(extracellular matrix,ECM)与细胞相互作用并产生一系列生物学效应的关键环节,参与细胞增殖、迁移与凋亡的调节过程.已经发现,AK与肿瘤的生长、浸润和转移密切相关.然而,在以血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle ell,SMC)增生为主要特征的血管再狭窄发生过程中,AK是否参与、介导了VSMC的迁移与增殖目前尚未见报道.本文就此进行了初步探讨.
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酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性粒细胞白血病的研究进展
bcr-abl编码蛋白属非受体酪氨酸激酶,其二聚体形式活性失控,导致自身及细胞内许多底物蛋白的酪氨酸残基磷酸化,激活多条信号传递途径,诱导细胞恶性转化和增殖,抑制细胞凋亡等,从而导致慢性粒细胞白血病(CML).由于认识到CML的发病与酪氨酸激酶活性有关,人们开始研制治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂.
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酪氨酸激酶信号级联与支气管哮喘发病的关系
支气管哮喘的发病机制涉及炎症细胞和气道结构细胞、细胞因子、趋化因子、生长因子和炎症介质的相互作用.酪氨酸激酶信号级联在变应性气道炎症中起重要作用,活化的酪氨酸激酶激活了多重下游信号转导途径如磷酯酰肌醇3激酶、丝裂原活化蛋白激酶和核因子κB,导致细胞的分化、存活、增殖、脱颗粒和趋化.
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Syk与消化道恶性肿瘤关系的研究近况
Syk(Spleen tyrosine kinase)是一种B细胞激活信号转导中重要的激酶[1].近来对Syk与肿瘤相关性研究证实,Syk可以抑制多种恶性肿瘤的生长,从而引发了对非受体酪氨酸激酶在肿瘤发生发展和转移过程中作用的研究.
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黄芩汤对溃疡性结肠炎大鼠IL-6、JAK-STAT3信号通路及HMGB-1表达的影响
目的:观察黄芩汤对溃疡性结肠炎大鼠白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)、非受体酪氨酸激酶(just another kinase,JAK)-信号转导蛋白及转录激活因子3(signal transducer and activator of transcription,STAT3)信号通路、高迁移率族蛋白1(high mobility group box-1 protein,HMGB1)表达的影响.方法:在60只健康SD雄性大鼠(SPF级)中随机选择45只,建立溃疡性结肠炎大鼠模型,将45只溃疡性结肠炎模型大鼠按照随机数字表法分为模型组、柳氮磺胺吡啶组和黄芩汤组,每组15只,未做处理的15只大鼠设为对照组.对照组和模型组大鼠给予生理盐水灌胃,柳氮磺胺吡啶组大鼠给予柳氮磺胺吡啶片混合液灌胃,黄芩汤组大鼠给予黄芩汤灌胃,各组大鼠灌胃均持续4周,早晚各1次.4周后,比较4组大鼠结肠病理切片,观察IL-6 mRNA、JAK mRNA、STAT3 mRNA及HMGB-1 mRNA的表达,IL-6、JAK、STAT3和HMGB-1蛋白表达和血清IL-6、JAK、STAT3和HMGB-1的含量.结果:与模型组大鼠比较,柳氮磺胺吡啶组和黄芩汤组大鼠病理切片显示炎症情况显著改善(P<0.05);与模型组大鼠比较,柳氮磺胺吡啶组和黄芩汤组大鼠IL-6 mRNA、JAK mRNA、STAT3mRNA及HMGB-1 mRNA,IL-6、JAK、STAT3和HMGB-1蛋白和血清IL-6、JAK、STAT3和HMGB-1的含量均明显降低(P<0.05),其中IL-6与JAK、STAT3呈高度正相关.结论:黄芩汤治疗溃疡性结肠炎的作用机制可能是通过抑制IL-6、JAK、STAT3信号通路的激活和HMGB-1的表达,降低炎性细胞因子的产生,减少炎症反应,从而改善肠道功能,恢复肠道结构.
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非受体酪氨酸激酶在乳腺癌组织的表达及其与预后的关系
目的 探讨非受体酪氨酸激酶Src与乳腺癌临床病理特征及预后的关系.方法 262例乳腺浸润性导管癌患者,采用组织芯片免疫组织化学法分析Src的表达,分析Src表达与乳腺癌临床病理特征的关系,并进行生存分析探讨其预后价值.结果 262例乳腺癌组织中Src阳性表达率为47.3%.Src阳性表达与淋巴结转移及Her-2表达明显相关(P<0.05).Src阳性患者的总生存期(OS)低于Src阴性患者(P<0.05).淋巴结阴性患者中,Src阳性患者与Src阴性患者比较OS明显缩短(P<0.01).Luminal A型患者中,Src阳性患者的OS明显降低(P<0.05).Cox多因素分析显示Src阳性为乳腺癌不良预后的独立预测指标.结论 Src阳性表达预示着乳腺癌的不良预后;淋巴结转移阴性/Src阳性和Luminal A型/Src阳性的患者,早期使用Src抑制剂可能改善其预后.
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C-Abl在肿瘤发生及治疗中的重要作用
非受体酪氨酸激酶(cellular-abelsongene,C-Abl)属于非受体酪氨酸激酶Abelson超家族一员,具有酪氨酸激酶活性,可参与调控细胞的周期变化、凋亡及转化等途径,它的激活或突变与肿瘤细胞的恶性转化有重要的联系,是肿瘤发生、发展的一个重要原因.阐述C-Abl在肿瘤中的重要作用,可为肿瘤的发生与治疗提供理论基础及新的治疗途径.
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钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ δ RNA干扰对下游基因表达及破骨细胞分化的影响
目的 研究钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ δ(Ca2+/Calmodulin dependent kinase Ⅱ δ,CaMK Ⅱ δ)RNA干扰对下游基因表达及破骨细胞分化的影响,以证实其在破骨细胞分化中的作用.方法 应用慢病毒构建CaMK Ⅱ δ RNA干扰载体,并确定佳感染复数(multiplicity of infection,MOI)值及转染效率.小鼠RAW264.7细胞分为对照组、空白载体组和干扰组.转染5d后收获细胞,确定干扰效率;并检测RNA干扰对活化T细胞核因子蛋白c1(NFATc1)、抗酒石酸酸性磷酸酶(TRAP)、非受体酪氨酸激酶(c-Src)基因表达及破骨细胞分化的影响.结果 成功构建了CaMK Ⅱ δ RNA干扰载体,佳转染MOI值为30,转染效率可达78% (P <0.05).重组病毒对CaMK Ⅱ δ的干扰效率在mRNA水平超过78%,在蛋白水平超过70% (P<0.01).CaMKⅡ δ RNA干扰显著降低NFATc1、TRAP和c-Src基因,与对照组、空白载体组比较,其mRNA水平下降分别超过了47.8%、43.3%和48.5% (P <0.05,P<0.01),蛋白相对水平分别超过了61.1%、48.2%和39.6%%(P<0.01);免疫荧光细胞化学检测也得到相似结果.CaMK Ⅱ δ RNA干扰也显著降低了破骨细胞生成及骨吸收功能;与其他两组比较,干扰组破骨细胞数、牙本质吸收陷窝数目和面积下降分别超过了49.8%、47.6%和61.3% (P <0.01).结论 CaMKⅡδ RNA干扰可显著下调其下游NFATc1、TRAP、c-Src基因表达并抑制破骨细胞分化;CaMK Ⅱ δ在破骨细胞分化中可能发挥关键调控作用.
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七氟醚预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的机制研究
目的:了解非受体酪氨酸激酶 c-Src 在七氟醚预处理减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤中的作用。方法将健康雄性 Wistar 大鼠50只,随机分为5组(n=10),假手术组(Ⅰ组)、缺血再灌注组(Ⅱ组)、七氟醚预处理组(Ⅲ组)、七氟醚预处理加二甲基亚砜(DMSO)组(Ⅳ组)和七氟醚预处理加 c-Src 特异性抑制剂 SU6656组(Ⅴ组)。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组于再灌注前1 min 进行七氟醚后处理;Ⅴ组于再灌注前5 min 静脉注射 SU6656;Ⅳ组给予等容量 DMSO。再灌注120 min 后,采集动脉血样,检测血清乳酸脱氢酶(LDH)、肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)的活性。取小鼠心脏并分离左心室,计算心肌梗死面积;检测 Src、磷酸化 Src(p-Src)、心肌过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)的表达水平。结果与Ⅰ组比较,其余4组血清 CK-MB、LDH 的活性、心肌梗死面积、心肌 p-Src/Src、CAT、SOD 升高(P <0.05);与Ⅲ、Ⅳ组比较,Ⅱ、Ⅴ组血清 CK-MB、LDH 的活性、心肌梗死体积、CAT 升高,SOD 活性降低,同时心肌 p-Src/Src 显著下降(P <0.05)。结论c-Src-活性氧(ROS)信号通路可能介导了七氟醚预处理减轻大鼠心肌缺血再灌注损伤作用。
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粘着斑激酶--肿瘤治疗的新靶点
粘着斑激酶FAK(focal adhesion ki-nase)是一种非受体酪氨酸激酶,通过多种信号通路在细胞周期调控、细胞骨架组装、粘附、迁徙、运动能力、生长调节、生存、血管生成等多方面发挥了重要作用.研究发现FAK在多种上皮及血液肿瘤中高表达或过度激活,参与了肿瘤的发生、发展、侵袭转移、化疗耐药及放疗耐受.FAK已经成为新的肿瘤治疗靶点.本文将综述FAK在这方面的进展.
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c-Src参与RANKL诱导的乳腺癌BT-474细胞迁移的机制研究
目的:核因子-κB受体活化因子配体(RANKL)/核因子κB受体活化因子(RANK)通路在肿瘤骨定向性迁移中发挥重要的作用,但具体信号传导机制尚不清楚.本文探讨非受体酪氨酸激酶c-Src在RANKL诱导的乳腺癌BT474细胞迁移中的作用.方法:Western blot 检测BT-474细胞表面受体RANK蛋白的表达及RANKL刺激后细胞p-Src及c-Src的表达;Transwell法测定细胞迁移能力.采用SPSS 16.0统计学软件分析实验数据.结果:BT-474细胞表达RANK蛋白,RANKL诱导BT-474细胞迁移能力增强.应用RANKL的圈套受体OPG可阻断RANKL诱导的细胞迁移.RANKL刺激后BT-474细胞p-Src表达升高,应用c-Src激酶抑制剂PP2可显著抑制RANKL诱导的细胞迁移.结论:c-Src信号通路参与RANKL诱导的乳腺癌BT-474细胞迁移.
关键词: 非受体酪氨酸激酶 核因子κB受体活化因子配体 乳腺癌 迁移