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他克莫司治疗难治性类风湿关节炎疗效观察
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis ,RA )是一种以关节破坏为主要表现的常见疾病[1]。其治疗方案近年已日趋成熟,多种慢作用抗风湿药物和(或)细胞毒药物已应用于治疗RA ,并取得了较好的疗效,但仍有部分患者经2种或2种以上改善病情药物(DMARD)联合治疗6个月以上病情仍有活动,此类患者通常称为难治性类风湿关节炎(re‐fractory rheumatoid arthritis ,RRA )。他克莫司(TAC)是一种钙调神经磷酸酶抑制剂,主要通过抑制神经钙蛋白酶从而抑制 T 淋巴细胞免疫应答反应[2],具有免疫抑制的作用。以往的研究中,他克莫司主要应用于肾移植后及各种肾脏疾病。本文旨在探索他克莫司对于RRA患者的疗效。
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浅谈中医药治疗特应性皮炎之特色
特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)又名异位性皮炎,相当于中医的"四弯风".是一种慢性、复发性、瘙痒性皮肤病.多发于婴幼儿时期,并迁延至儿童期或成年期,严重影响患者的生活质量.局部给予糖皮质激素仍是治疗AD的一线药物,但存在的不足之处归纳如下:①局部糖皮质激素外用有一定副作用,患者及家属担心长期外用钙调神经磷酸酶抑制剂有潜在的癌症风险.
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乳腺癌骨转移治疗的药物研究进展
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一。全球范围内每9-10个女性中就会有1个罹患乳腺癌,每年约有120万女性诊断为乳腺癌,约有50万人死于晚期乳腺癌,发达国家发病率明显高于发展中国家。中国自1990年开始乳腺癌发病率以每年3%的速度增长,已成为我国女性发病率和死亡率高的恶性肿瘤,且城市发病率高于农村,并呈年轻化趋势。乳腺癌转移发病率很高,约有70%以上的乳腺癌患者伴有骨转移,转移多发于下肢骨,远超过次常见的肝、肺等部位转移。乳腺癌骨转移患者常见的表现为骨痛、病理性骨折、脊髓压迫、高血钙症等骨相关事件,严重影响了其生活质量。罹患骨转移后,中位生存期只有2年,5年生存率只有20%。乳腺癌骨转移应尽早发现尽早治疗,以控制疾病的发生以及骨转移时间。目前治疗乳腺癌骨转移的主要药物为双磷酸盐和RANKL特异性抗体狄诺塞麦等,可减少骨转移患者骨相关事件、骨折以及骨痛的情况。然而,这些药物并没有减弱骨转移的发生,不能刺激新骨的形成,还会引起药物性下颌坏死等副作用,患者的生存率没有明显改变,因此研究新的治疗乳腺癌骨转移的药物具有重要意义。 Salubrinal 为化学合成药物,是一种真核翻译起始因子eIF2α的特异性磷酸酶抑制剂,可以抑制内质网应激介导的细胞凋亡。我们研究发现Salubrinal通过抑制eIF2α去磷酸化,促进成骨细胞形成,抑制破骨细胞发育,刺激新骨形成,增强骨损伤愈合。另有研究表明,Salubrinal对乳腺癌细胞系凋亡有促进作用,抑制肿瘤细胞生长。但是,在体内Salubrinal对乳腺癌的作用国内外尚无报道。因此,我们下一步的工作将阐明Salubrinal治疗乳腺癌和乳腺癌骨转移的作用及其相关机制。
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蛋白磷酸酶抑制剂对离体海马组织tau蛋白磷酸化的影响
老年变性型痴呆(AD)患者神经元内出现神经原纤维缠结(NFT)、老年斑(SP)的形成及神经元的丢失为其主要病理学改变.NFT的核心是过度磷酸化的tau蛋白.我们于2001年11月至2003年8月年采用离体培养海马片,经用磷酸酶抑制剂冈田酸(okadaic acid)处理后,观察tau蛋白磷酸化的改变及其相关酶的变化,以期寻找一种适于研究的体外AD模型.
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雷帕霉素相关分子靶点mTOR与新型抗肿瘤药物研制
雷帕霉素(rapamycin,RPM)属于大环内酯类抗生素,能抑制许多细胞的增生,包括IL-2刺激的T细胞分化,血管内皮细胞,平滑肌细胞等,临床用于治疗器官移植后免疫排斥,心血管支架术后血管再狭窄.RPM与钙调神经磷酸酶抑制剂环孢菌素A联合使用能减少肾移植术后急性排斥反应的发生率.对于有低到中度免疫风险的器官接受者,前瞻性Ⅱ期Ⅲ期临床试验显示单独使用RPM能避免钙调神经磷酸酶抑制剂引起的进行性不可逆性移植肾损伤[1].西罗莫司释放冠状动脉支架(sirolimus-eluting stent)包被有RPM,利用其抑制血管平滑肌细胞增生的活性减少再狭窄的发生.
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选择性磷酸酶抑制剂Salubrinal对急性百草枯中毒大鼠肺组织细胞自噬和凋亡的影响
目的 观察选择性磷酸酶抑制剂Salubrinal治疗对急性百草枯(PQ)中毒大鼠肺组织细胞自噬和凋亡的影响,并探讨其治疗机制.方法 将200只Wistar大鼠按计算机生成的随机排列表分为4组,每组50只.一次性灌胃40 mg/kg PQ溶液1 mL制备PQ染毒模型,之后每日1次腹腔注射1 mL生理盐水(NS);对照组一次性给予1 mL NS灌胃,之后每日2次腹腔注射1 mL NS;Sal 0.5和Sal 1.0组分别于PQ染毒后1、3、5d腹腔注射0.5 mg/kg或1.0 mg/kg Salubrinal 1 mL,每日1次.染毒后7d取肺组织,苏木素-伊红(HE)染色后观察肺组织形态学改变;免疫组化染色观察肺组织自噬相关蛋白LC3-Ⅱ阳性表达;蛋白质免疫印迹试验(Western Blot)检测肺组织LC3-Ⅱ和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶3(caspase-3)的蛋白表达.结果 HE染色结果显示:PQ染毒组肺组织结构部分破坏,肺泡壁塌陷,肺泡腔扩大,局部炎性细胞浸润,肺泡隔显著增厚,局部明显出血;Sal 0.5组和Sal 1.0组肺组织病理改变较PQ染毒组明显减轻.免疫组化染色显示:与对照组比较,PQ染毒组、Sal 0.5组和Sal 1.0组肺组织LC3-Ⅱ阳性表达均明显降低(A值:78.34±10.71、76.52±8.21、77.48±9.11比117.58±15.26,均P<0.05);而后3组间两两比较差异无统计学意义(均P>0.05).Western Blot结果显示,与对照组比较,PQ染毒组肺组织LC3-Ⅱ、caspase-3蛋白表达均明显升高[LC3-Ⅱ(A值):0.22±0.05比0.14±0.03,caspase-3(A值):0.115 ±0.013比0.023±0.006,均P<0.05].与PQ染毒组比较,Sal 0.5组和Sal 1.0组肺组织LC3-Ⅱ、caspase-3蛋白表达均明显降低[LC3-Ⅱ(A值):0.19±0.05、0.18±0.04比0.22±0.05,caspase-3(A值):0.078±0.012、0.076±0.010比0.115±0.013,均P<0.05].结论 急性PQ中毒大鼠肺组织发生了内质网应激-自噬;Salubrinal可降低急性PQ中毒大鼠肺组织发生细胞自噬,抗细胞凋亡,从而起到治疗作用.
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免疫抑制剂致药物性肾损害
免疫抑制剂与类固醇激素一起用于器官移植、自身免疫疾病等疾病的治疗.目前作为免疫抑制剂应用的药物有硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素(CyA)和他克莫司,还有日本开发、广泛应用的咪唑立宾(mizoribine,MZB).近来,免疫抑制剂不仅用于器官移植,也成为肾脏领域肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗中不可或缺的一部分.其中钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineulin inhibitor,CNI)类免疫抑制剂的共同副作用为肾损害,特别是长期应用导致的慢性肾毒性已成为严重问题.与器官移植这类性命攸关的疾病的免疫抑制疗法不同,在自身免疫性疾病以及肾病综合征应用该类药物时须权衡利弊,慎重选择治疗方法.在肾移植时要调控CyA和他克莫司的血药浓度以发挥该药的大药效,从治疗经验总结其肾损害的特征、如何预防药物性肾损害、新型代谢拮抗药物MZB的肾损害预防及注意事项等, 本文就以上内容进行讨论.
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新的细胞凋亡诱导剂研究
许多重要的生物现象均受控于细胞分裂和生理性细胞死亡之间的平衡.生理性细胞死亡也经历一般的细胞凋亡过程,其特征为DNA断裂及凋亡小体的形成.凋亡可由生理性刺激即通过刺激Fas、TNF受体、TGF β1受体、TCR/CD3复合物及糖皮质激素受体引起,也可由病理性刺激如免疫细胞杀伤、辐射、某些毒素及生长因子缺乏等引起.近年来,人们研究了蛋白磷酸酶抑制剂,包括thyrsiferyl 23-acetate(TF-23A),互变霉素(tautomycin)及其相关化合物的凋亡诱导活性.
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他克莫司软膏在皮肤科的应用进展
他克莫司(tacrolimus)是从链霉菌产物中提取得到的一种具有免疫调节活性的钙调神经磷酸酶抑制剂,其分子量较环孢素(CsA)小,但免疫活性是CsA的10~100倍.他克莫司早用于器官移植,后来发现它对多种免疫相关疾病有效,且局部外用较CsA具有更好的透皮性.他克莫司软膏已被批准短期或以长期间歇性给药方案治疗中、重度特应性皮炎.除此之外,它还被用于其它皮肤科疾病治疗.下面就他克莫司软膏的临床应用进展作一综述.
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他克莫司软膏用于白癜风的治疗
他克莫司(tsvtolimus,FK506)是1984年由日本藤泽制药公司从土壤真菌(链霉菌)中提取的一种大环内酯类化合物,属于钙调神经磷酸酶抑制剂,具有较强的免疫抑制作用,此作用无论在体外还是在体内试验都较环孢素强数十倍到数百倍.
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他克莫司软膏治疗特应性皮炎的共识
特应性皮炎(AD)是一种慢性炎症性皮肤病,常可伴有哮喘和过敏性鼻炎,其发病率正逐步上升,瘙痒是AD的主要症状.目前对AD处理的共识是综合治疗,根据皮损范围和严重程度的不同,选用包括润肤剂、糖皮质激素制剂(外用和口服)、抗组胺药、外用钙调神经磷酸酶抑制剂(又称免疫调节剂)、免疫抑制剂、紫外线照射、避免触发因素以及心理疗法等方法治疗.由于该病不仅对患者的心身健康造成严重的影响,而且还严重影响患者及其家人的生活质量.目前治疗仍以缓解症状和减少复发为主.长期以来,外用糖皮质激素是控制AD急性发作或治疗慢性期苔藓样皮损常用的有效方法之一,与其他疗法联合,可快速有效地缓解AD的症状和体征.
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钙调神经磷酸酶抑制剂治疗特应性皮炎的进展
特应性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一种炎症性、免疫介导的皮肤病.辅助性T细胞(Th)在AD发病机制中起重要作用,不同的只是不同阶段浸润的T细胞亚型不同,不同的细胞亚型释放其特殊的促炎症介质,导致临床症状不同[1].新研究显示,AD患者真皮乳头浸润的CD4+/CD8+T细胞的比率增高,而表皮中浸润的比率降低[2].
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外用吡美莫司治疗18岁以下特应性皮炎患者的Meta分析
吡美莫司为钙调神经磷酸酶抑制剂,具有免疫抑制作用,在皮肤科可以代替糖皮质激素(简称激素)治疗特应性皮炎(AD).目前已有外用吡美莫司治疗成人AD的系统评价,但吡美莫司治疗<18岁AD患者的疗效及安全性尚无明确循证医学证据.AD患病人群主要为<18岁(包括婴儿、儿童等),且吡美莫司治疗< 18岁AD患者日渐普及,我们运用Cochrane系统评价方法,对外用吡美莫司治疗<18岁AD患者的随机对照试验进行系统评价,评价其疗效及安全性.
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他克莫司胶囊引发癫痫发作1例报告
他克莫司为钙调节神经磷酸酶抑制剂,是一种新型免疫抑制药,剂型多为胶囊,肾内科近年来应用于难治性狼疮性肾病,主要的不良反应足高血压和一过性血肌酐升高,对神经系统的毒性主要表现在失眠、震颤、头痛头晕,本院发现1例服用他克莫司胶囊后引发癫痫发作.报告如下.
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中医药治疗特应性皮炎的研究进展
现代医学多外用钙调神经磷酸酶抑制剂及糖皮质激素治疗特应性皮炎(AD),而严重性或难治性AD可用紫外线疗法或系统应用免疫抑制剂,同时维持治疗应长期外用保湿剂等.近年来中药复方及单体的实验和临床等研究也备受关注,现将近5年来中医药治疗AD的研究进展综述如下.
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选择性磷酸酶抑制剂能够有效抑制急性百草枯中毒大鼠肺组织自噬及凋亡
目的:本研究是为了研究选择性磷酸酶抑制剂是否能够抑制急性百草枯中毒大鼠肺组织自噬和凋亡及其机制的研究。
方法:将200只wistar系大鼠编号,并随机分成四组,每组50只。模型组(PQ组)大鼠每天一次按40mg/kg比例即1ml百草枯洗胃,同时用1ml生理盐水腹腔注射。对照组大鼠每天2次用等量的1ml盐水洗胃,同时用1ml盐水腹腔注射。其余两组大鼠每天一次按上述毒物浓度洗胃,并在第1天、第3天、第5天用磷酸酶抑制剂1ml进行腹腔注射,分别按0.5kg/kg(sal 0.5)、1.0kg/kg(sal 1.0)。我们收集第7天的肺组织标本,通过HE染色观察其组织形态学的改变。通过免疫组化观察自噬相关蛋白LC-3Ⅱ阳性表达,然后用WB检测LC-3Ⅱ和caspase-3蛋白表达量。