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肿瘤流行病学和病因学研究对转化医学的重要贡献
进入21世纪以来,世界大多数国家肿瘤研究策略发生了重大调整,实行了战略性转移,更加强调将基础研究成果尽快转化为临床应用,即转化医学.例如,美国国立卫生研究院(NIH)成立了转化医学研究中心,强调从分子影像诊断技术到血清标志物的临床应用,从基因组学研究到寻找肿瘤化学治疗、放射治疗的分子靶点,取得了可喜成效.注重转化医学,加强基础应用性研究,从卫生经济学角度出发,可以将有限的资源大限度地投入到解决实际问题中.
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国医大师徐景藩治疗溃疡性结肠炎的用药规律分析和分子靶点预测
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种主要累及直肠、结肠黏膜的慢性非特异性炎症,严重影响患者的身体健康和生活质量,被世界卫生组织列为现代难治性疾病之一.国医大师徐景藩教授对于对溃疡性结肠炎的治疗积累了丰富经验.该研究通过收集徐老治疗溃疡性结肠炎的77例医案,通过数据挖掘,分析常用中药的使用频率和中药类别,应用系统聚类的方法探讨其用药规律.研究结果显示药物使用频率高的是清热药,其次是止血药、利水渗湿药等.同时挖掘出常用药对和药物组合.后,通过BATMAN-TCM生物信息学分析工具对高频中药进行GO富集分析和KEGG分子信号通路富集分析,预测其可能的分子作用靶点,结果表明中药复方可能通过活化PPAR-γ通路调节肠道炎症从而发挥治疗UC的作用.确切机制需要通过后续分子生物学实验加以验证.
关键词: 溃疡性结肠炎 中医传承 用药规律 分子靶点 BATMAN-TCM -
肺纤维化形成中的关键细胞及分子研究进展
肺纤维化(PF)是多种原因引起的慢性间质性肺疾病,严重危害人类健康.多种细胞及分子被确认参与了PF形成的复杂过程,成为PF发病中较为重要的细胞和关键的致纤维化因子.这些关键细胞及分子可能成为抗PF药物作用的重要靶点,并为抗PF药物的研发提供一定的参考价值.
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肿瘤分子靶向治疗药物及临床应用研究新进展
随着分子生物学的不断发展,人们对肿瘤发生、发展机制的了解也越来越深入.近年来,与该过程相关的一些特异性蛋白质,如生长因子受体、信号转导分子、细胞周期蛋白、细胞凋亡调节因子、血管内皮生长因子(VEGF)等被相继发现,并且都有可能成为肿瘤治疗的分子靶点,于是学者们提出了肿瘤分子靶向治疗的概念,即利用特异性分子(单克隆抗体、小分子物质)封闭或抑制这些分子靶点,从而抑制肿瘤细胞的生长、转移或诱导其凋亡[1].
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结直肠癌靶向治疗研究进展
结直肠癌是严重威胁人类生命健康的恶性肿瘤之一,目前其发病率已居所有恶性肿瘤的第3位[1]。在针对结直肠癌的治疗手段中,除了传统的手术和放化疗等,分子靶向治疗在特定患者人群中表现出显著的疗效和预后改善。在临床上选择适宜的靶向治疗药物前,都需要对肿瘤进行相应的分子靶点检测,虽然结直肠癌中相关基因分子的状态改变对药物的选择起到关键作用,但直至现在有效的靶点还较少,因此相关的研究仍需深入,为确立更加有效的疗效预测和预后生物标志以及开发新型靶向药物提供理论基础和支持。
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亮视野原位杂交技术在乳腺癌HER2检测中的应用
随着乳腺癌分子发病机制的快速发展,乳腺癌的治疗策略发生了极大变化.个体化治疗,尤其是分子靶向治疗的快速发展使得组织分子靶点的检测成为关键环节.分子检测需求量的增加使得多种原位杂交技术应用于临床实验室.亮视野原位杂交在这方面有很多优势,检测乳腺癌HER2基因状态已成为亮视野原位杂交技术发展的主要推动力.
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食管鳞状细胞癌的分子生物学研究进展
食管癌是世界上常见的恶性肿瘤之一,发病率居第8位,而致死率居第6位[1]。由于食管癌早期症状不明显,现阶段早期诊断率低,50%患者在诊断时已无法手术切除,5年生存率不足20%[2]。食管癌主要分为两种类型:食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌( esophageal adenocarcinoma)。我国是食管癌的高发国家之一,全球大约70%病例发生在中国,中国食管癌约90%患者为ESCC[2-3]。近年,基于分子靶点的分子靶向治疗在多种肿瘤的治疗上获得了成功,如乳腺癌、肺腺癌、胃癌和结直肠癌等[4],但ESCC尚无有效的分子靶向药物。因此,寻找提高早期ESCC的诊断率、改善中晚期ESCC患者疗效的分子标志物已经成为目前临床与基础研究的热点。新近,研究者们加强了 ESCC 分子生物学研究,从染色体和基因组DNA、蛋白质、表观遗传学等不同水平对ESCC有了更进一步的认识,我们就近年来上述几个方面的研究成果予以综述,以期在今后的工作中进一步挖掘热点分子潜在的临床价值。
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肺鳞癌分子靶点研究进展
肺癌是全球范围内癌症相关性死亡的首位原因,导致全世界每年约150万患者死亡[1]。非小细胞肺癌( NSCLC)约占每年新诊断肺癌的85%,其组织学类型主要包括腺癌(50%)和鳞癌(30%)[2]。肺鳞癌是仅次于肺腺癌的NSCLC组织学类型,与吸烟紧密相关,导致全世界每年约40万患者死亡[3]。随着驱动基因的发现及其靶向抑制剂的临床应用,如表皮生长因子受体( EGFR)和间变性淋巴瘤激酶( ALK)融合基因等,肺腺癌的个体化治疗取得了显著的进展[4-6]。但迄今肺鳞癌尚无应用于临床的分子靶点。目前,肺鳞癌的治疗仍采用以铂类为基础的化疗,而针对肺腺癌的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂( EGFR-TKI)、ALK抑制剂、贝伐单抗等靶向药物均对肺鳞癌的疗效欠佳[7]。因此,寻找针对肺鳞癌的分子靶点成为目前研究的关键。
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乳腺癌HER2检测中的新问题
HER2在乳腺癌的预后判断、疗效预测中起着极为重要的作用,同时也是乳腺癌治疗中一个完美的分子靶点,准确可靠的HER2检测可确保乳腺癌患者得到理想的治疗.2007年美罔临床肿瘤学会(ASCO)/美国病理医师学院(CAP)联合颁布了"乳腺癌HER2检测指南"[1],2009年我国病理学家发布了"乳腺癌HER2检测指南(2009版)"(以下简称我国2009版指南)[2],强调了HER2检测结果判读标准的改变、检测中容易出现误差的重要环节、内部及外部质量控制和基本操作程序,对提高我国乳腺癌HER2检测的标准化起到了积极作用.
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葡萄糖6磷酸脱氢酶表达下调对皮肤鳞癌细胞系A431细胞凋亡和侵袭能力的影响
皮肤鳞癌是世界范围内第二大常见的皮肤癌[1]。具有侵袭表型的皮肤鳞癌能增加转移的风险,导致患者的存活率显著下降,具有淋巴结转移的皮肤鳞癌患者的5年生存率仅为26%~34%[2]。因此寻找新的分子靶点治疗皮肤鳞癌显得极为重要。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶( G6PD)是磷酸戊糖途径的第一个和关键的限速酶,定位于人染色体Xq28,由13个外显子和12个内含子组成,编码515个氨基酸。研究表明,G6PD在调节细胞的生长、存活、转化、衰老及凋亡中发挥重要的作用。目前,研究表明,许多肿瘤中均发现G6 PD的高表达,包括宫颈癌、胃癌、白血病等。重要的是,G6PD可能成为肿瘤潜在的分子治疗靶点。我们采用G6PD siRNA转染皮肤鳞癌A431细胞,研究G6PD表达下调对皮肤鳞癌细胞凋亡和细胞侵袭的影响,并初步探讨其可能的分子机制。该研究有望为以G6PD为靶点的皮肤鳞癌的分子靶向治疗提供理论依据。
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做好靶向病理诊断夯实肿瘤靶向治疗的基础
近30年随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,特别是对癌基因和肿瘤抑制基因、生长因子和生长因子受体、调解肿瘤细胞生长和分化及凋亡的信号分子、肿瘤血管形成以及大量非随机出现在各种肿瘤的染色体易位等方面的研究成果地不断涌现,已为针对这些关键分子靶点开展肿瘤靶向治疗奠定了基础.
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第七届全国诊断病理暨肿瘤治疗相关的病理指标检测学术研讨会纪要
随着对肿瘤发生和发展的分子机制了解加深,肿瘤靶向治疗已开始在肿瘤治疗领域发挥着越来越重要的作用.由于应用靶向治疗肿瘤的效果取决于靶向药物自身的特性和肿瘤是否存在靶向药物作用的相应分子靶点及其改变,因此,药物病理学应运而生.在靶向治疗的新模式中,病理医师不仅要做出疾病的诊断,提供肿瘤的预后指标,而且还要检测肿瘤中是否存在靶向药物相应的分子靶点,以作为临床医师实施靶向药物治疗的依据.
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泛素样蛋白D在肝癌中的表达及临床意义
目的:观察UBD蛋白在肝癌及其癌旁组织中的差异表达,探讨UBD对肝癌预后判断的指导意义。方法应用Realtime PCR和免疫组织化学染色等方法从基因水平和组织学水平对肝癌及癌旁组织进行UBD表达分析,并结合患者临床资料进行回顾性分析。结果通过基因水平和组织学水平检测发现UBD在肝癌中表达显著高于癌旁组织中的表达(P=0.001),进一步分析发现UBD表达与肝癌患者预后密切相关(χ2=3.955,P=0.047)。结论首次发现UBD在肝癌中高表达,且其表达水平影响肝癌患者的预后,是肝癌潜在的预后判断指标。
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肿瘤分子靶点检测的方法学
随着生物技术在肿瘤研究领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识,肿瘤治疗已进入了一个全新的靶向时代.由于靶向治疗药物是依据肿瘤发生发展中已知的异常分子或基因设计和研制的,然而并非所有患者均存在药物作用靶点,即使存在药物靶点,其异常状况亦不完全相同,药物的治疗效果也存在差异.因此,临床医师在选择靶向药物之前,必须了解患者的分子靶点状况,才能筛选出合适的对象给予针对性的治疗.由于肿瘤的异常靶点可以是基因突变、扩增、融合,多态性以及过表达等,故检测方法和结果判断标准亦有所不同.现对目前临床常见的肿瘤分子靶点及其检测方法进行介绍,以期为靶点检测的规范化、标准化平台建立提供依据.
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非小细胞肺癌EML4-ALK融合基因检测的临床意义
近年来,靶向药物治疗成为肺癌治疗热点,越来越多的分子靶点的发现及靶向药物的研发给肺癌患者长期生存带来希望.2007年棘皮动物微管结合蛋白4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4)与间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)融合基因EML4-ALK在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)临床价值中的发现[1],堪称NSCLC研究史上又一里程碑事件.
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针对端粒酶蛋白催化亚单位的肿瘤免疫治疗研究
端粒酶蛋白催化亚单位(hTERT)相对分子质量Mr 127000,包含1132个氨基酸,其基因位于5号染色体短臂的末端(5p15.33),在90%以上的人类肿瘤中高表达,而正常成熟组织中则基本没有表达,可作为广谱的抗肿瘤治疗分子靶点.DC是已知体内激活静息T细胞功能强的专职抗原递呈细胞,经DC递呈hTERT抗原表位信息后,CTL能识别从hTERT提取的多肽表位,并在体外杀伤多种组织来源的hTERT阳性的肿瘤细胞.因此hTERT是迄今发现的一个具应用前景的肿瘤广谱相关抗原,针对hTERT的肿瘤免疫基因治疗有可能成为肿瘤免疫治疗的又一研究热点.
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调控胰腺癌侵袭和转移分子靶点研究新进展
胰腺癌是恶性程度高的消化道肿瘤之一.侵袭和转移是胰腺癌的重要生物学特性,也是导致胰腺癌预后不良的重要因素.近年来,大量研究证明多种分子、基因和蛋白参与调控胰腺癌细胞的侵袭和转移,因此,深入揭示和研究胰腺癌侵袭转移的分子机制,不仅有助于发现新的肿瘤标志物和胰腺癌早期诊断,还可以用来制定新的有效治疗策略以及判断预后.本文就影响胰腺癌侵袭和转移的分子靶点和机制的新进展作一综述.
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胆囊癌的靶向治疗
胆囊癌(gallbladder carcinoma,GBC)作为侵袭性较高的胆道系统恶性肿瘤,手术是其唯一获得痊愈的治疗方式;但是仅10%的GBC有机会接受手术治疗;术后仍面临着高复发率的问题.目前没有针对GBC有效的综合治疗方案,因此晚期GBC患者预后极差.分子靶向治疗有可能突破这一治疗的瓶颈;目前关于GBC发生、发展的分子机制研究已经逐步深入开展,研究发现相关的重点分子可能成为治疗靶点,其中针对GBC血管生成以及表皮生长因子受体信号通路相关机制等的靶向治疗已经进入临床研究,更深入的GBC分子机制研究将更有助于GBC靶向治疗的选择和疗效判定.
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Stat3反义寡核苷酸对人胃腺癌MKN45细胞相关信号传导影响的研究
目的:通过研究Stat3反义寡核苷酸对人胃腺癌MKN45细胞增生活性的影响,寻求胃癌治疗中相关信号传导途径的新靶点.方法:Stat3反义寡核苷酸是一种混合骨架寡核苷酸(MBO),采用脂质体介导的方式将其转染人胃腺癌细胞株MKN45;通过MTT法观察转染前后对细胞增生状态的影响;凝胶阻滞电泳(EMSA)和Western blot方法观察转染前后Stat3DNA的结合活性和磷酸化Stat3蛋白表达的变化.结果:Stat3反义寡核苷酸对MKN45细胞的增生有明显抑制作用;转染反义寡核苷酸后MKN45细胞中Stat3信号的组成性激活水平和磷酸化Stat3蛋白的表达分别下降了50.65%及78.86%.结论:Stat3反义寡核苷酸能显著抑制MKN45细胞中Stat3信号的传导,胃癌细胞株中活化的Stat3信号可作为胃癌治疗新的分子靶点.
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棘皮动物微管结合蛋白4-间变淋巴瘤激酶融合基因与非小细胞肺癌的关系
近年来,针对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)已成为非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗方面的里程碑性进展,但对EGFR突变阴性者疗效欠佳,且部分病例存在获得性耐药,因此,寻找新的分子靶点成为NSCLC治疗中的关键问题.棘皮动物微管结合蛋白4-间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase with the echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4-ALK)是在肺癌患者中发现的新型融合基因,其与EGFR及v-Ki-ras2大鼠Kirsten肉瘤病毒癌基因同源基因(v-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)突变不共存,且含有该融合基因的肺癌患者具有特定的临床特征,提示该基因是肺癌特异性较高的分子标志物.除此之外,Ⅱ期临床试验结果表明,ALK-TKI对EML4-ALK阳性的NSCLC患者有显著的抗肿瘤作用.基于以上两点,EML4-ALK可能成为继EGFR之后的又一分子靶点,其分子特点、临床特征、检测方法及临床试验等多方面均引起了人们的广泛关注.现将EML4-ALK融合基因的有关内容综述如下.