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细胞色素CYP3A4 * 1G基因多态性与肾移植患者术后发生钙调神经蛋白抑制剂慢性肾毒性的相关性
目的 研究细胞色素CYP3A4 * 1G基因多态性与钙调神经蛋白抑制剂(CNI)的慢性肾毒性的相关性.方法 纳入200例肾移植后一直用钙调神经蛋白抑制剂进行抗排斥并出现慢性肾毒性的中国人种患者(试验组)和200例肾移植肾移植后一直使用钙调神经蛋白抑制剂进行抗排斥且至少12个月后未出现慢性肾毒性的中国人种患者(对照组).用聚合酶链反应一限制性内切酶片段长度多态性技术分别检测2组患者的CYP3A4 * 1G的突变位点基因型.基因型及等位基因患慢性肾毒性的风险率以优势比(OR)与95％可信区间(95％ CI)表示.结果 在试验组中,CYPA4基因型* 1/*1+*1/* 1G(慢代谢)和* 1G/*1 G(快代谢)分别占85.5％ (171/200)和14.5％ (29/200);在对照组中,CYP3A4基因型*1/*1+*1/* 1G和*1G/* 1G分别占94.5％ (189/200)和5.5％ (11/200).通过Logistic回归分析显示,CYt3A4 * 1G/* 1G是CNI引起慢性肾毒性的危险因素(P＜ 0.05,OR=2.914,95％CI=1.41～6.01).结论 CYP3A4* 1G/* 1G可能增加肾移植术后CNI致慢性肾毒性的发生率.
关键词： 慢性肾毒性 钙调神经蛋白抑制剂 CYP3A4 * 1G 基因多态性 -
西罗莫司在肾移植初始免疫抑制中的应用
肾移植术后现行的免疫抑制方案仍然以钙调磷酸酶抑制剂(CNI)为基础,但CNI类药物的不良反应影响了移植物的长期存活,包括急性和慢性肾毒性、心血管不良事件(高血压、高血脂)、机会性感染(CMV、EBV、BKV等),恶性肿瘤等.
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环孢素A慢性肾毒性患者的中医病机证候特点初探
目的:探讨环孢素A(CsA)慢性肾毒性的中医病机、证候特点.方法:对广州地区部分开展肾移植单位的30例肾移植术后CsA慢性肾毒性患者,采用流行病学调查方法,结合聚类分析总结该类患者的中医病机证候特点.结果:30例患者被聚为三类,第一类患者以肾阴虚及湿热证为主;第二类患者以肾阴虚及血瘀证为主;第三类患者无统计学意义.结论:CsA慢性肾毒性的中医病机主要为肾阴虚夹湿热、瘀血.
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苦参碱对大鼠慢性环孢素肾毒性模型TGF-β1和BMP-7表达的影响
目的:探讨苦参碱对大鼠慢性CsA肾毒性是否具有保护作用及其可能机制.方法:SD大鼠56只,随机分为对照组(橄榄油0.2 ml/d),CsA模型组(CsA 20 mg·kg-1·d-1),安博维组(CsA 20 mg·kg-1·d-1+安博维10 mg·kg-1·d-1)和苦参碱组(CsA 20 mg·kg-1·d-1+苦参碱10 mg·kg-1·d-1),实验共4周,于第2周和第4周末2次采集肾脏标本,行常规病理检查,免疫组化检测TGF-β1和BMP-7表达.结果:与对照组比较,CsA组小管间质损伤评分,TGF-β1表达明显增加,而BMP-7明显下降,P＜0.05.苦参碱能下调TGF-β1表达,促进BMP-7表达,减轻肾脏小管间质损伤,P＜0.05.结论:苦参碱对实验性大鼠慢性CsA肾毒性具有一定的保护作用.
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环孢素A所致中枢神经毒性3例
环孢素A(CsA)的副反应包括急慢性肾毒性、神经毒性、高血压及糖尿病等.国外文献报道其神经毒性发生率为10%～28%,仅次于肾毒性,其中5%的患者病情严重,但很少发生于非移植患者.国内再生障碍性贫血(以下简称"再障")患者服用常规剂量(3～5)mg/kgCsA时,严重的毒副反应鲜见,我科近年遇到3例,现报道如下.
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免疫抑制剂致药物性肾损害
免疫抑制剂与类固醇激素一起用于器官移植、自身免疫疾病等疾病的治疗.目前作为免疫抑制剂应用的药物有硫唑嘌呤、环磷酰胺、环孢菌素(CyA)和他克莫司,还有日本开发、广泛应用的咪唑立宾(mizoribine,MZB).近来,免疫抑制剂不仅用于器官移植,也成为肾脏领域肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗中不可或缺的一部分.其中钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineulin inhibitor,CNI)类免疫抑制剂的共同副作用为肾损害,特别是长期应用导致的慢性肾毒性已成为严重问题.与器官移植这类性命攸关的疾病的免疫抑制疗法不同,在自身免疫性疾病以及肾病综合征应用该类药物时须权衡利弊,慎重选择治疗方法.在肾移植时要调控CyA和他克莫司的血药浓度以发挥该药的大药效,从治疗经验总结其肾损害的特征、如何预防药物性肾损害、新型代谢拮抗药物MZB的肾损害预防及注意事项等, 本文就以上内容进行讨论.
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环孢素致慢性肾毒性研究进展
环孢霉素A一种真菌代谢产物,由11个氨基酸组成,能够有效减轻排斥反应,延长移植物半衰期,是临床应用的主要免疫抑制剂,被广泛应用于器官移植及一些免疫性疾病,明显改善了器官和骨髓移植者的生存率,然而也伴随着严重的副作用,慢性肾毒性尤为突出,发生率高(30%～74%),对肾脏而言,将损害移植肾脏本身.慢性肾毒性的终表现为肾小管萎缩,肾小球硬化,间质纤维化等,但其分子机制目前仍不清楚.
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丹参对大鼠环孢素A慢性肾毒性的保护作用
目的：为提高同种肾移植术后患者的长期存活率，研究丹参对环孢素A(CsA)慢性肾毒性的防护作用。方法：观察大鼠灌服CsA及低盐饮食28d，肾功能、病理和转化生长因子-(TGF-β1)免疫组化的改变及复方丹参注射液对上述改变的防护作用。结果：CsA能诱导大鼠肾小球滤过率下降，增加尿中N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)的排泄，引起肾间质纤维化和小动脉病变等。丹参能改善上述病变，减低肾内TGF-β1的表达。结论：丹参对CsA的慢性肾毒性有明显的防护作用。
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关注肾移植术后远期出现移植肾功能丧失的真正原因
自上世纪80年代环孢素A(CsA)进入临床肾移植后,受者及移植肾的近期存活率获得了显著改善,但其长期存活率的改善仍不满意.因此,如何提高受者及移植肾的长期存活是目前临床面临的主要挑战和研究热点.在往期专栏中,我们曾探讨过钙调磷酸酶抑制剂(CNI)的应用与受者长期肾功能的关系,发现远期移植肾损伤并没有所谓的“CNI慢性肾毒性”的特异性组织学表现,因而不能简单归因于CNI治疗.本文将结合近期发表的研究继续剖析撤除或无CNI方案对远期移植肾功能的影响,以及导致晚期移植肾功能丧失的主要原因.
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187 锂肾病引致的进行性肾衰竭
作者研究了锂治疗对肾脏的影响,了解锂所引致的慢性肾毒性是否可促发进行性肾病,导致晚期肾衰竭而需定期透析.
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曲尼司特对环孢素A慢性肾毒性大鼠肾脏TGF-β1、Ang Ⅱ及col Ⅲ的影响
目的:探讨曲尼司特(tranilast,TNL)对环孢素A(CsA)慢性肾毒性大鼠血清及肾脏血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)及肾脏转化生长因子β1(TGF-β1)、Ⅲ型胶原(ColⅢ)的影响.方法:雄性SD大鼠24只,随机分成正常对照组、模型组、TNL治疗组、安博维治疗组.采用低盐饮食加CsA 20 mg/(kg·d)灌胃的方法建立CsA慢性肾毒性肾脏模型.观察TNL对大鼠肾脏病理及肾组织Ang Ⅱ、TGF-β1、Col Ⅲ的影响.结果:TNL能下调CsA慢性肾毒性大鼠血清及肾组织中Ang Ⅱ的水平及肾组织TGF-β1、ColⅢ在肾脏的表达.结论:TNL可能通过抑制Ang Ⅱ、TGFβ1及Col Ⅲ的表达而发挥其抗纤维化作用.
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苦参碱对大鼠慢性环孢素肾毒性的保护作用的实验研究
目的 探讨苦参碱对大鼠慢性环孢素A(CsA)肾毒性是否具有保护作用及其可能机制.方法 采用大鼠慢性CsA肾毒性模型,将56只SD大鼠随机分为对照组、CsA模型组(CsA 20 mg/kg)、安博维组(安搏维10 mg/kg+CsA 20 mg/kg)和苦参碱组(Matrine 100 mg/kg+CsA 20 mg/kg),经胃管灌胃,每天1次,实验共4周.于第2周和第4周末两次采集血尿标本进行生化检测,肾组织行常规病理检查和免疫组化检测骨桥蛋白(OPN)、Ectodermal Dysplasia 1(ED-1)表达.结果 与对照组比较,CsA组24 h尿量、小管间质损伤评分、OPN表达和ED-1阳性细胞计数均增加,内生肌酐清除率(Ccr)下降(P均＜0.05).与CsA组相比,苦参碱能下调OPN表达,减少ED-1阳性细胞在肾组织的浸润,减轻肾脏病理改变(P＜0.05).结论 苦参碱对实验性大鼠慢性CsA肾毒性具有一定的保护作用.
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慢性环孢素肾病大鼠模型制作体会
目的 总结慢性环孢素肾病大鼠模型制作体会.方法 将SD大鼠分为四组:环孢素模型组(环孢素+橄榄油),溶剂对照组(橄榄油),低盐对照组,正常对照组.前三组均给予低盐饮食,慢性环孢素肾病模型组采用橄榄油稀释后的环孢素溶液灌胃,并定期测定环孢素血药物浓度,各组分别于灌药4周、6周后处死,测定大鼠体重等一般情况,尿蛋白,血肌酐等肾功能变化；HE和Masson染色观察肾组织病理改变；免疫组化检测肾脏组织TGF-β1、α-SMA的表达情况.结果 ①环孢素模型组大鼠4、6周均出现体重下降、血肌酐升高和尿蛋白排泄量增加,肾小管空泡变性,小管萎缩等损害,间质纤维化.与正常对照组相比,溶剂对照组与低盐对照组以上指标均无明显改变(P＞0.05)；②环孢素模型组4周即可出现慢性环孢素肾病典型病理组织学改变；6周小管间质纤维化进行性加重(P＜0.01)；③与对照组相比,环孢素模型组4、6周均可见肾组织TGF-β、α-SMA表达明显上调(P＜0.01).结论 在低盐饮食下,给予环孢素灌药4周后可建立慢性环孢素肾病大鼠模型.
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槲皮素对大鼠慢性环孢素肾病的保护作用
目的 建立慢性环孢素A肾病大鼠模型,观察槲皮素对环孢素A导致慢性肾损害的影响.方法 在低盐饮食基础上将SD大鼠分为四组:环孢素模型组、槲皮素干预组素、正常对照组、溶剂对照组.慢性环孢素肾病采用橄榄油稀释环孢素A灌药造模,槲皮素灌药干预.4周后处死,分别测定肾功能、尿蛋白和体重变化；HE、Masson染色评判肾脏组织病理学改变及纤维化程度；免疫组化检测肾脏组织TGF-β1的表达情况.结果 ①环孢素模型和槲皮素干预组大鼠体重明显下降,其血肌酐水平和尿蛋白排泄量均较两对照组明显升高(P＜0.01),但槲皮素干预组上述指标改变明显低于环孢素模型组(P＜0.05).②环孢素模型组肾脏病理组织学改变主要为小管间质损伤,间质纤维化,小管萎缩；槲皮素干预后肾小管损伤以及间质纤维化积分明显低于环孢素模型组(P＜0.01).③环孢素模型和槲皮素干预组肾组织TGF-β1较两对照组明显上调(P＜0.01),但槲皮素干预组肾组织TGF-β1表达明显低于环孢素模型组(P＜0.05).结论 槲皮素对慢性环孢素肾病有一定的保护作用,可能与降低尿蛋白排泄、下调肾组织TGF-β1的表达,延缓肾小管间质纤维化进程有关.
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转化生长因子-β1在大鼠CsA慢性肾毒性中作用的研究
目的探讨TGF-β1在CsA慢性肾毒性中的作用. 方法低盐饮食的条件下,给SD雄性大鼠腹腔注射CsA (15 mg*kg-1*d-1),持续28 d;另外两组在腹腔注射CsA的同时,于第15、20天分别予以TGF-β1硫代AODN、阳离子脂质体包裹的TGF-β1硫代AODN尾静脉注射, 免疫组化法及逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)检测TGF-β1蛋白及其mRNA在组织的表达,检测各组组织形态学的变化.结果建立大鼠CsA慢性肾毒性模型,显示了CsA慢性毒性的病理改变;在CsA慢性肾毒性组织中,TGF-β1的mRNA及蛋白表达显著增加;阳离子脂质体介导的TGF-β1硫代AODN可以显著抑制TGF-β1的表达(P＜0.01),减轻CsA慢性肾毒性的病理改变.结论①阳离子脂质体介导的TGF-β1硫代AODN可以显著抑制TGF-β1的表达,减轻CsA慢性肾毒性病理改变,改善肾功能;②CsA慢性肾毒性与TGF-β1的表达显著增加有关.
