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tRNA的异常甲基化将细胞应激与神经发育异常相关联
遗传性智力障碍是一种全球发病率约2%的神经发育异常疾病。已报道NSun2基因的若干突变会导致人群中的Dubowi-tz样综合征,其主要征状包括智力障碍、小头畸形、语言迟缓、行为缺陷、生长发育迟滞等。部分上述征状在NSun2敲除小鼠模型中也有表现。同样,在缺失NSun2的果蝇中研究人员发现果蝇的短时记忆受损。已知NSun2是一种保守的RNA甲基转移酶,可对转运RNA(tRNA)和其他非编码RNA进行m5C修饰。那么这种转录后的修饰是如何影响疾病的发生比如神经发育异常的呢?对此本文的作者进行了研究,他们的研究结果发表在2014年7月25日在线出版的《欧洲分子生物学组织杂志》( EMBO Journal)杂志上。
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DNA甲基化在白血病中临床研究进展
越来越多研究表明DNA甲基化状态异常尤其是抑癌基因的高甲基化失表达在白血病的发生发展、诊断、检测微小残留病(minimal residual disease,MRD)、预测病情以及指导治疗方面都有重要作用[1].近年来DNA甲基化谱研究的进展以及尝试利用去甲基化药物辅助治疗白血病越来越引人注目[1].本文就近年来DNA异常甲基化在白血病临床意义研究及检测方法进展作一综述.
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去甲基化药物对骨髓增生异常综合征DNA甲基化水平的影响及临床疗效的研究进展
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组起源于造血系统的获得性克隆性疾病,以无效造血、外周血细胞减少及高风险向急性髓系白血病( acute myeloid leukemia,AML)转化为特点。其发病机制目前尚不明确,但是该类疾病表现出的对DNA甲基转移酶抑制剂独特的敏感性,表明表观遗传学改变,尤其是DNA的异常甲基化在该病的发生发展中起着重要的作用,因此,去甲基化药物成为近年来MDS治疗的新策略。尤其对于高危及年龄较大的患者,去甲基化治疗为该类患者目前主要的治疗措施。在应用去甲基化药物后,部分MDS患者取得较好的临床疗效,生存质量在一定程度上得以提高[1],但去甲基化药物的完全缓解率仅为10%~20%;且由于该病的异质性,MDS患者治疗反应具有极大的差异性。治疗相关的骨髓抑制、感染等并发症,以及药物费用高,见效时间长,需要多疗程强化巩固治疗等众多因素造成患者对治疗的依从性差。因此,明确何种MDS患者适合去甲基化治疗,何种指标可作为检测药物疗效的标志显得极为迫切。研究发现,部分基因启动子甲基化水平在应用去甲基化药物后,甲基化水平有所下降,沉默的基因得以表达,该变化与临床疗效有一定的相关性,这使得基因DNA甲基化水平有望成为去甲基化药物的检测指标。现就近年来MDS患者某些特定基因DNA甲基化水平在应用去甲基化药物前后变化与临床疗效的关系的研究进展综述如下。
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结直肠锯齿状病变中基因启动子异常DNA甲基化状态的研究现状
结直肠癌( colorectal cancer ,CRC)作为常见的恶性消化系统肿瘤之一,在世界范围内,其发病率居第三位,美国等发达国家CRC居第二位,我国CRC发病率呈逐年上升趋势,已经跃居常见恶性肿瘤的第五位[1]。既往认为几乎所有CRC都来自管状腺瘤( TA)。但据新报道,来自APC基因突变的管状腺瘤占CRC的60%,另外来自CpG岛甲基化表型( CIMP)的结直肠锯齿状腺瘤( SA)占35%左右,剩余5% CRC来自Lynch综合征突变基因[2]。 Makinen等[3]2007年报道10~15%CRC来自结直肠锯齿状病变,而到2011年结直肠锯齿状病变的发现率明显提高,美国Minnesota大学Snover教授明确提出其中35%CRC来自结直肠锯齿状病变通路。近年来,DNA甲基化与肿瘤的相关性研究成为热点。一系列研究表明,在结直肠锯齿状病变的发生发展过程中存在许多特异性的DNA异常甲基化。
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实时荧光定量PCR检测人肺癌p16基因启动子异常甲基化阳性参比物的研究
我国肺癌发病率较高,且5年生存率仅有6%~16%,早期发现和治疗可使5年存活率提高到60%~90%.研究证明,p16基因启动子区域的胞嘧啶鸟嘌呤二核苷酸岛(CpG岛)异常甲基化[1]在肿瘤发生组织增生和化生阶段已出现,故对肺癌的早期诊断具有很大价值[2].因此,本研究用实时荧光定量PCR方法检测p16基因甲基化,以寻找敏感、特异的肺癌诊断标志,这对肺癌早期诊断和预后观察以及高危人群筛查都有重要意义.
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食管癌患者外周血N-甲基-D-天冬氨酸受体2B基因异常甲基化水平及其临床意义
缺乏早期诊断和转移监测的特异性指标是食管癌术后复发和转移的高死亡率的关键原因,因此临床上迫切需要寻找取材方便、微创且可实时追踪监测的外周血肿瘤标志.2006年Kim等[1]通过基因启动子区药物处理和芯片表达分析等研究发现,神经氨酸酶受体家族成员--N-甲基-D-天冬氨酸受体2B(NMDAR2B)在食管癌癌组织及其癌细胞系中具有很高的异常甲基化率;启动子甲基化是该基因失活的主要原因,且与肿瘤细胞凋亡抑制相关.为此,我们对食管癌癌组织,特别是外周血NMDAR2B的异常甲基化情况进行了检测分析.以探讨其作为食管癌复发和预后监测指标的临床应用价值.
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甲基化特异性PCR检测脆性X综合征患者FMR1基因甲基化的应用价值
脆性X综合征95%以上患者的致病分子机制是由于脆性X智力低下基因1(Fragile X mental retardation 1 gene,FMRI)5'端非翻译区一段不稳定的三核苷酸重复序列(CGG)异常扩增;和该基因上游启动子区域CpG岛的异常甲基化,使FMR1基因失活,而产生智力低下等系列脆性X综合征临床症状的疾病.我们用甲基化特异性PCR检测先天性智力低下患儿FMR1基因CpG岛的甲基化状况,并分析其在诊断脆性X综合征中的价值.现报告如下.
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肝癌缺失因子1在膀胱癌中的异常甲基化与肿瘤病理特征的关系
膀胱肿瘤是我国常见的泌尿系统恶性肿瘤,其中膀胱移行细胞癌(Bladder transitional cell carcinoma,BTCC)占膀胱肿瘤的90%以上.肿瘤的发生是癌基因激活、抑癌基因失活和基因组不稳定性增加共同作用的结果;甲基化是抑癌基因失活的主要原因之一,且在肿瘤发生发展中起重要作用.
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胰癌组织p15、p16抑癌基因CpG岛甲基化
目的:检测胰腺癌中p15、p16基因CpG岛的异常甲基化情况,分析其与胰腺癌发生、发展的关系;探索其在临床早期基因诊断和治疗中的意义以及与胰腺癌病理生理特征的相关性.方法:运用甲基化特异性PCR(methylation-specific PCR,MSP),对29例胰腺癌和3例慢性胰腺炎的石蜡组织、2例正常肝组织、以及12例正常成人外周血白细胞DNA的p15、p16抑癌基因启动子区CpG岛甲基化状态进行了检测.结果:对照组p16、p15基因CpG岛甲基化扩增均呈阴性,非甲基化扩增均阳性.胰腺癌中p16、p15基因CpG岛甲基化阳性率分别为37.9%和27.5%,p16、p15基因CpG岛甲基化总检出阳性率为:44.8%.癌组织中同时存在p16、p15基因CpG岛异常甲基化为6例.结论:胰腺癌p15、p16基因CpG岛甲基化是早期事件,可试作为早期基因诊断的分子标志,有可能尝试进行基因治疗.p16、p15基因CpG岛异常甲基化,同患者的病理特征无明显的相关关系.
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肺癌组织p16基因启动子区甲基化的研究
DNA甲基化可以引起染色体结构、DNA构型和稳定性及DNA与蛋白质分子相互作用方式的改变,从而控制基因表达[1].研究发现,基因缺失和启动子区异常甲基化是p16基因失活的主要原因[2].我们联合应用甲基化特异性聚合酶链反应(methylation specific PCR,MSPCR)、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)及免疫组化方法检测肺癌组织中p16基因的异常改变,以了解p16基因在肺癌发生发展中的作用.
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肺癌组织中DNA错配修复基因hMLH1及hMSH2启动子区异常甲基化的研究
DNA错配修复基因hMLH1及hMSH2启动子区(cpG岛)异常甲基化可导致抑癌基因失活,促进肿瘤发生[1].本研究中检测肺癌组织中hMLH1及hMSH2 CpG岛异常甲基化状态并分析特异性甲基化酶抑制剂5-氮-2'-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)对肺癌A549和PG细胞中hMLH1及hMSH2 mRNA表达的影响,探讨肺癌的发生机制,寻找新的治疗方法.
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Ras相关基因在非小细胞肺癌中的异常甲基化研究
基因启动子中CpG岛的异常甲基化常导致抑癌基因表达沉默,已被证实在众多肿瘤的发牛中扮演重要角色.Ras 相关区域家族1A基因(RASSFlA)作为新型抑癌基因,已被发现在肺癌和多种恶性肿瘤中具有较高的甲基化率和表达缺失.
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肺癌患者血浆MGMT基因异常甲基化检测方法的初步研究和临床意义
目的 探讨MGMT(O6-methylguanine-DNA methyltransferase)基因异常甲基化的血浆检测方法和临床意义.方法 首先对SYBR GreenⅠ荧光定量PCR方法进行改良设计研究,寻求佳的实验方法和条件,然后利用改良的SYBR GreenⅠ荧光定量PCR方法分别对肺癌患者和正常人的血浆进行异常甲基化MGMT基因检测.结果 在反应体系中增加75℃ 30s这一步骤可有效消除非特异性扩增产物,使测量定量结果更加精确.18例肺癌患者中,鳞癌1例为阳性,占20%;小细胞肺癌1例阳性,占33.33%;腺癌4例阳性,占40%.结论 利用改良的SYBR GreenⅠ荧光定量PCR方法可以检测到肺癌患者血浆异常甲基化MGMT的存在;肺腺癌阳性率高,提示不同肿瘤细胞基因表达存在很大差异;同时也为无创伤性诊断肺癌提供了一种具有临床实用价值的方法.
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急性髓性白血病p15INK4B基因表达和基因甲基化状态的研究
p15INK4B(p15)基因被认为是一个重要的肿瘤抑制基因,对细胞周期起负调控作用[1].p15基因的启动区中有一CpG岛,许多血液系统恶性病变表现为CpG岛异常的高甲基化状态[2].虽然有关急性白血病p15基因启动区中CpG岛甲基化异常已有不少的研究报道,但主要见于成人,CpG岛异常甲基化与该基因表达水平的关系研究则较少见.本研究同时检测儿童急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)p15基因表达水平和甲基化状态,以探讨两者之间的相互关系以及在急性白血病发病中的作用.
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脱氧核糖核酸甲基化在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,其典型病理改变是β-淀粉样蛋白(arnyloid-β,Aβ)沉积形成的老年斑和异常过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结.然而至今,AD的发病机制尚未完全清楚.流行病学研究表明,AD是遗传因素和环境因素共同作用的结果.近年来,随着脱氧核糖核酸(DNA)甲基化研究的逐步深入,越来越多的证据表明DNA甲基化与AD关系密切.其中与早发家族性AD相关的β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)、早老素l、早老素2[1]及迄今为止惟一一个在多个不同种群中被证实了的主要AD风险因子ApoE等位基因(e)4[2]均在AD中发生了异常甲基化改变.异常的DNA甲基化通过影响基因的转录,进而影响相应蛋白的表达,产生相关病理变化.随着世界人口老龄化进程的加快,AD患病率呈逐年上升趋势,不仅给个人带来了极大的痛苦,而且给家庭和社会带来沉重负担,因此,明确AD的病理机制对未来AD的诊断及治疗有着重要的意义.现就近年来DNA甲基化在AD发病机制研究中所取得的进展做一综述.
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一种快速检测CpG胞嘧啶甲基化的方法
脊椎动物基因5'端的CpG岛甲基化状态能够调控基因的转录,几乎所有的看家基因和近一半的组织特异性表达基因的表达受CpG岛甲基化调控.在正常生理条件下,大部分CpG岛处于非甲基化状态.DNA修复基因、肿瘤抑制基因都是看家基因,在肿瘤组织中其CpG岛常常处于异常甲基化状态,导致基因转录失活.肿瘤抑制基因的异常甲基化成为继基因结构变异之外的又一种重要基因失活方式.
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雄激素受体在白血病细胞中的表达异常与基因甲基化的关系
性激素受体是类固醇受体之一,通过信号传递途径调控细胞的增殖分化,随着DNA甲基化与肿瘤关系的深入研究,发现性激素受体超家族在许多肿瘤中存在DNA异常甲基化现象,但在白血病中的研究尚少.
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白血病等恶性血液病中p15基因甲基化的检测及临床意义
p15基因位于染色体9p21,是一种肿瘤抑制基因,其编码产物p15蛋白特异地抑制细胞周期素依赖激酶4/6(CDK4/6), 使细胞不能通过G1期和S期间的监测点,从而停留在G1期.血液系统恶性肿瘤有高频率的p15基因失活[1],研究发现5′启动子及转录启始区域内的CpG岛的异常甲基化是p15基因的主要失活方式[2].Herman等[3]研究出甲基化特异性聚合酶链反应(MSP),为基因CpG岛甲基化研究提供了有效的方法.
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甲基化特异性微阵列法定量检测恶性血液病患者p16基因甲基化
DNA甲基化是细胞的一种表观遗传现象,也是一种重要的影响基因表达的机制.当DNA异常甲基化时会导致癌基因的激活和抑癌基因的沉默,促使肿瘤的发生[1].
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骨髓增生异常综合征(MDS)去甲基化治疗的研究新进展
《中国肿瘤临床》2015年第18期“特约综述”栏目特邀天津医科大学总医院血液内科主任邵宗鸿教授撰写,介绍骨髓增生异常综合征(MDS)去甲基化治疗的研究新进展。DNA甲基化异常是MDS常见的表观遗传学改变。抑制DNA异常甲基化可以改善部分MDS患者的病情,延长其生存期,改善生存质量,使更多患者获益。目前被批准用于MDS临床治疗的去甲基化药物主要有阿扎胞苷和地西他滨。