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脱氧核糖核酸甲基化在阿尔茨海默病发病机制中的研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变,其典型病理改变是β-淀粉样蛋白(arnyloid-β,Aβ)沉积形成的老年斑和异常过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠结.然而至今,AD的发病机制尚未完全清楚.流行病学研究表明,AD是遗传因素和环境因素共同作用的结果.近年来,随着脱氧核糖核酸(DNA)甲基化研究的逐步深入,越来越多的证据表明DNA甲基化与AD关系密切.其中与早发家族性AD相关的β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein,APP)、早老素l、早老素2[1]及迄今为止惟一一个在多个不同种群中被证实了的主要AD风险因子ApoE等位基因(e)4[2]均在AD中发生了异常甲基化改变.异常的DNA甲基化通过影响基因的转录,进而影响相应蛋白的表达,产生相关病理变化.随着世界人口老龄化进程的加快,AD患病率呈逐年上升趋势,不仅给个人带来了极大的痛苦,而且给家庭和社会带来沉重负担,因此,明确AD的病理机制对未来AD的诊断及治疗有着重要的意义.现就近年来DNA甲基化在AD发病机制研究中所取得的进展做一综述.
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聚乙二醇减少脑外伤退变轴索内β淀粉样前体蛋白积聚
聚乙二醇(PEG)是一种可经静脉注射的无毒性分子,其在豚鼠脊髓内的神经保护作用已得到充分证实.近的研究显示,大鼠脑外伤后静脉注射的PEG亦可进入脑实质,并修复胼胝体区的细胞膜损伤.大脑外伤性轴索损伤(TAI)引起顺行性轴浆运输中断,造成β淀粉样前体蛋白(APP)的积聚.该现象提示由于轴索断裂导致的轴索变性,可引起神经元死亡.本实验中,研究者分析冲击加速度损伤致TAI动物模型脑组织内的APP表达情况,并检测损伤后静脉注射PEG这一膜修复药物能否减少轴索损伤区的APP积聚.
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加兰他敏抗β淀粉样蛋白的神经保护机制研究
目的 观察加兰他敏(Gal)对β淀粉样蛋白(Aβ)损伤人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)后β淀粉样前体蛋白(APP)代谢通路的影响,探讨Gal的神经保护机制.方法 采用5μMAβ1-40作用于SH-SY5Y细胞制备体外细胞损伤模型,0.3μM加兰他敏对Aβ1-40处理的细胞进行干预并与正常细胞进行对照研究.倒置显微镜下观察细胞形态,应用噻唑蓝比色法(MTT)检测细胞活力,Western-blot技术定量检测各组APP,sAPPα,β-淀粉样前体蛋白剪切酶-1(BACE1)表达水平.结果 Aβ1-40孵育细胞24h之后,细胞损伤明显,存活率从95.78.±2.5%降到62.93±2.1%,与对照组相比差异显著(P<0.01);Western-blot显示细胞内BACE1表达增加,APP表达无明显改变,细胞分泌sAPPα降低;在Aβ1-40孵育之前给予加兰他敏作用24h,细胞损伤程度减轻,细胞的存活率上升(85.26±5.3%)(P<0.01),细胞内BACE1表达较Aβ组下降,APP表达无明显改变,细胞分泌sAPPα升高.结论 加兰他敏通过抑制Aβ1-40诱导的APP的异常代谢发挥神经保护作用.
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芦荟提取物对血管性痴呆大鼠学习记忆障碍及Aβ、APP和NMDAR1表达影响随机平行对照研究
[目的]观察芦荟提取物对血管性痴呆大鼠脑β淀粉样蛋白(Aβ)、β淀粉样前体蛋白(APP)和N-甲基-D-天门冬氨酸受体1 (NMDAR1)影响.[方法]使用随机平行对照方法,将SPF级Wistar大鼠30只按随机数字表法分为3组:对照组、模型组、芦荟组,每组10只.建立4-血管阻断的血管性痴呆大鼠模型,检测干预前后各组Y-迷宫箱试验得分、海马区Aβ、APP、NMDAR1阳性细胞数的变化.[结果]芦荟提取物治疗后,Y-迷宫箱试验得分及Aβ、APP、NMDAR1阳性细胞数减少优于对照组和模型组(P＜0.05).[结论]芦荟提取物能减少或抑制A β、APP、NMDAR1过表达.
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脑复康与氯酯醒配伍应用对学习记忆的改善作用
目的 考察脑复康与氯酯醒配伍应用对学习记忆的改善作用.方法 采用小鼠记忆获得、巩固、再现障碍模型,小鼠衰老模型以及大鼠痴呆模型,考察了两药配伍的药理学作用.结果 脑复康与氯酯醒配伍以给药剂量为17.5和60 mg·kg-1,35和120mg·kg-1连续腹腔注射2周,可以显著地改善东莨菪碱致小鼠记忆获得障碍和亚硝酸钠致小鼠记忆巩固障碍;也可显著改善乙醇致小鼠记忆再现缺失和半乳糖致小鼠记忆衰退;脑复康与氯酯醒配伍以给药剂量为12.25和42 mg·kg-1,24.5和84 mg·kg-1连续腹腔注射30 d可显著提高三氯化铝致大鼠主动回避与被动回避的达标率,显著降低大鼠海马内β淀粉样前体蛋白阳性神经元的数量.结论 脑复康与氯酯醒配伍应用能够更好地改善学习记忆的衰退,降低海马β-APP阳性脑神经元的数量.
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兔脑创伤后早期血清β淀粉样前体蛋白动态变化的实验研究
目的 探讨兔脑创伤后血清β淀粉样前体蛋白(β-APP)含量与损伤程度及其时间动态变化相关性.方法 将24只大白兔随机分为对照组和轻、中、重度脑损伤组,各组于不同时间点(0.5 h、2 h、6 h、24 h)采集标本,检测血清β-APP的含量.结果 采用完全随机设计多因素重复测量方差分析和组间两两比较的LSD检验进行统计学分析.结果 脑损伤后血清β-APP均升高.中、重度损伤组各时间点血清β-APP含量较对照组和轻度损伤组升高(P＜0.05),重度损伤组血清β-APP含量各时间点均高于同时间点的中度损伤组,但差异无统计学意义(P＞0.05);轻度损伤组血清β-APP含量与对照组相比在统计学上无显著性差异(P＞0.05).结论 脑损伤后血清β-APP含量升高,且损伤越重血清β-APP含量越高.血清β-APP含量可作为早期判断颅脑损伤程度指标之一.
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铜与阿尔茨海默病
铜是维持人体组织细胞正常生理功能所必需的微量元素,铜代谢紊乱可导致多种疾病.研究发现金属元素尤其是铜与阿尔茨海默病的发病密切相关.本文综述近年来国内外铜与阿尔茨海默病研究相关资料,特别论述铜与阿尔茨海默病危险因素、自由基、β淀粉样蛋白、β淀粉样前体蛋白及阿尔茨海默病样行为学改变的关系,希望以此阐明铜的阿尔茨海默病病因学意义.
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氧化损伤与阿尔茨海默病致病网络
本文结合近年来国外提出的阿尔茨海默病"有害网络"致病假说,就活性氧在β淀粉样前体蛋白表达异常、β淀粉样蛋白的聚集与毒性、钙稳态失衡、能量代谢障碍及神经元纤维缠结的形成等方面的作用以及致病网络中的信号传导作一综述,提示活性氧在阿尔茨海默病的致病过程中起重要作用.
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二苯乙烯苷对APP/PS1双转基因阿尔茨海默病小鼠脑内β淀粉样前体蛋白及分拣蛋白相关受体1mRNA表达的影响
目的 研究二苯乙烯苷(TSG)对APP/PS1双转基因小鼠脑内β淀粉样前体蛋白(APP)及分拣蛋白相关受体(SORL)1表达的影响.方法 3月龄APP/PS1双转基因鼠50只,随机分为模型组、阳性药石杉碱甲组、TSG高、中及低(0.3,0.1,0.033 g/kg)剂量组,另取同龄C5B7L/6J鼠10只为正常对照组.各组给予相应药物60d后,采用苏木素-伊红(HE)染色法观察小鼠海马神经元的一般结构;免疫组化SABC法检测各组小鼠脑组织APP蛋白的表达.FQ-PCR法检测SORL1 mRNA表达情况.结果 与模型组比较,各组小鼠大脑皮层及海马区形态均有不同程度恢复;APP表达量均下降(P＜0.01,P＜0.05);SORL1 mRNA表达均有所上调(P＜0.05).结论 TSG治疗阿尔茨海默病(AD)的机制可能与促进SORL1 mRNA生成、抑制APP异常代谢、减少老年斑的生成等机制有关.
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广东海风藤提取物对痴呆鼠脑内β淀粉样前体蛋白基因表达的影响
目的研究老年痴呆鼠脑内β淀粉样前体蛋白基因(β-APP)表达的改变;及广东海风藤提取物(HS2)对老年痴呆鼠学习记忆及脑内β-APP基因表达的影响.方法选用昆明种小鼠,腹腔注射D-半乳糖和灌胃三氯化铝制备老年痴呆小鼠模型,三个治疗组在造模的同时分别灌胃低、中、高剂量的HS2.通过Morris水迷宫和半定量反转录聚合酶链反应(RT-PCR)来测定HS2对老年痴呆模型小鼠学习记忆和脑内β-APP mRNA含量的影响.结果老年痴呆模型小鼠学习记忆成绩下降,脑内β-APP基因表达增强.模型小鼠口服低、中、高剂量HS2能提高其学习记忆成绩,降低脑内β-APP mRNA含量并呈现一定的量效关系.结论 HS2能改善老年痴呆鼠学习记忆能力并下调β-APP基因的表达.
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脑梗死后海马神经元β-APP及其产物与ApoE的表达
目的:应用常规HE染色和免疫组织化学染色方法,观察人脑梗死后海马CA1区和CA3区神经元中β-APP、Aβ1-40、Aβ1-42及ApoE的表达,探讨它们表达变化的时间规律,以期对临床治疗提供可靠的实验资料.方法:分脑缺血组和对照组,脑缺血组按缺血时间分为缺血2 h-6 h组、7 h-24 h组、25h-48 h组、49h-72 h组、73h-96 h组、97h.144 h组和145h.168 h组.采用HE染色方法观察神经细胞损伤情况;免疫组织化学染色检测β-APP、Aβ1-40、Aβ1-42与ApoE在尸检脑标本海马CA1区、CA3区神经元的表达,在显微镜下对免疫组织化学染色阳性细胞计数,实验结果应用SPSS12.0统计软件进行分析.结果:与对照组相比,Aβ1-40的表达在缺血2h后明显增加,73h-96h达高峰,以后有所回落,但仍高于对照组;β-APP在缺血2h-6h表达呈峰值,49h-96h呈现第二次高峰,96h以后下降,但仍高于对照组;于缺血24h后,β-APP和Aβ1-40的增加呈显著的正相关.缺血2h后,Aβ1-42表达开始增加,25 h-48 h达高峰;缺血6 h后,ApoE表达开始增加,但97 h-144 h为高峰期.结论:人脑梗死后β-APP、Aβ1-40和Aβ1-42表达增加,它们可协同加重脑缺血性损伤;而ApoE脑保护作用可能增强.
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β淀粉样蛋白及其前体在脑缺血性损伤中的机制研究进展
传统观念认为β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要致病物质,具有神经毒性,启动了阿尔茨海默病的病理过程.而近年来研究发现,它同时参与了脑缺血性损伤的过程.本文综述了β淀粉样蛋白在脑缺血性损伤中的机制.
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阿尔茨海默病重要分泌酶BACE1及其抑制剂
阿尔茨海默病(AD)是一种为普遍的痴呆.其病理特征是神经细胞外不溶性淀粉样蛋白Aβ以及胞内由过磷酸化tau形成的纤维缠结.这种胞外聚合物主要由Aβ4两组成,它是由淀粉样前体蛋白APP依次经β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)剪切所产生的.因此,通过抑制此两种酶很有可能能够减少Aβ的产生从而延缓病程.由于γ分泌酶有众多重要的生理功能,被抑制后会产生很多较为严重的副作用,因此β分泌酶的抑制剂可能是对抗AD药物研发的更有效切入点.本文主要对影响BACE1的表达及活性的相关因素和新研制成功的β分泌酶抑制剂做简要综述.
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β-APP在人脑缺血后海马神经元表达的研究
目的观察人脑缺血后β淀粉样前体蛋白(β-APP)在海马CA1区和CA3区神经元的表达变化.方法采用HE染色方法观察神经细胞损伤情况,免疫组化技术检测β-APP在2例非脑缺血性损伤(对照组)和46例脑缺血性损伤后海马CA1区和CA3区神经元的表达,按发病致死时间分为对照组、缺血2h～6h组、7h～1d组、2d～组、3d～组、4d～组、5～6d组和7d～组.在高倍镜下对免疫组化染色阳性细胞计数,应用SPSS 11.5统计软件进行分析.结果β-APP在缺血2h～6h组表达明显,4d～组达高峰;4d以后下降,但仍高于对照组.结论人脑缺血后β-APP的脑保护作用先增后降,β-APP表达上调有可能加重脑缺血性损伤.
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线粒体相关性β淀粉样前体蛋白及线粒体相关性β淀粉样蛋白针对阿尔茨海默病致病机制的研究
线粒体相关性β淀粉样前体蛋白(APP)和线粒体相关性β淀粉样蛋白(Aβ)正逐渐成为研究阿尔茨海默病(AD)病理生理学改变的热点.线粒体相关性APP和线粒体相关性Aβ是指以线粒体为特异性靶点,存在于线粒体膜上或沉积于线粒体基质内的APP和Aβ.文中将分别介绍线粒体相关性APP和线粒体相关性Aβ的来源、结构、功能等方面的研究进展,揭示其与AD发病的密切关系.
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淀粉样前体蛋白β切割的调控
阿尔茨海默病是造成老年人痴呆的首要因素.淀粉样蛋白级联假说认为β淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的致病因子,其在大脑中的含量高低对疾病的发生有重要意义.β淀粉样蛋白由淀粉样前体蛋白相继经β和γ分泌酶切割产生,而α分泌酶的切割既排除了β淀粉样蛋白的形成,又能产生具有神经保护作用的片段.因此,抑制β或γ切割,或者增强α切割,都可以减少β淀粉样蛋白的积累,改善阿尔茨海默病的病理表现.淀粉样前体蛋白切割的调控机理,目前已被广泛研究.本文就淀粉样前体蛋白β切割的调控机理作一综述.
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EGCG对铅暴露C57BL／6仔鼠海马Aβ蛋白及NEP酶表达的影响
目的：探讨不同剂量的表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）对哺乳期铅暴露仔鼠海马学习记忆能力损伤的作用，及对β淀粉样蛋白、脑啡肽酶的影响。方法选取SPF级C57BL／6孕鼠，随机分为对照组和铅暴露组。铅暴露组孕鼠在哺乳期饮用0．5％醋酸铅水溶液，对照组饮用蒸馏水。染铅结束后，取40只染铅雄性仔鼠（分为低、中、高剂量EGCG干预组、铅暴露模型组，每组各10只），对照组10只雄性仔鼠，分别用不同浓度的EGCG溶液和生理盐水等体积灌胃21 d，采用Morris水迷宫实验检测各组小鼠学习记忆能力，石墨炉原子吸收光谱法测定各组小鼠血铅含量，并对海马组织中Aβ1-40、Aβ1-42、AβPP mRNA、AβPP、脑啡肽酶（Nep）的蛋白含量进行测定。结果铅暴露模型组，低、中、高剂量EGCG干预组的血铅含量明显高于对照组（P＜0．001），低、中、高剂量EGCG干预组和铅暴露模型组血铅含量比较差异无统计学意义（P＝0．174，0．086，0．071）；铅暴露模型组逃避潜伏期高于对照组（P＜0．001），中、高剂量EGCG干预组的逃避潜伏期低于铅暴露模型组（P＜0．001）；铅暴露模型组小鼠海马内Aβ1-40、Aβ1-42的含量与对照组比较明显升高（P＜0．001），Nep含量明显降低（P＜0．001），中、高剂量EGCG干预组Aβ1-40、Aβ1-42的含量与铅暴露模型组比较明显降低，Nep含量明显升高（P＜0．001），其中以高剂量EGCG干预组效果佳。结论 EGCG干预能明显提高小鼠的学习记忆能力，且EGCG能够降低小鼠海马组织中Aβ1-40、Aβ1-42的含量，抑制Aβ相关基因AβPP的表达，上调Nep蛋白的表达。
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手术创伤对大鼠海马中β淀粉样前体蛋白和β淀粉样蛋白表达的影响
目的 探讨手术创伤对大鼠海马中β淀粉样前体蛋白(App)、β淀粉样蛋白(Aβ)表达的影响.方法 49只SD大鼠随机分成对照组(A组,n=7)、假手术组(B组,n=21)、肝部分切除术组(C组,n=21),B、C组大鼠分别在术后24 h、3 d、7 d三个时间点取左侧海马(n=7),放射免疫法测Aβ,取右侧海马热启动荧光定量PCR测AppmRNA.结果 (1)肝部分切除术后24h大鼠海马中App770(Ct)/GAPDH(Ct)为(1.39±0.05),低于对照组和假手术组(P＜0.05),说明此时App770mRNA的表达增加.但是手术对于App695mRNA、App751mRNA以及App770mRNA在其他时间的表达没有影响.假手术组App695mRNA、App751mRNA、App770mRNA的表达与对照组差异无显著性(P＞0.05).(2)肝部分切除术组大鼠海马中Aβ的表达在术后24h、3d、7d分别为(58.3±2.6)pg/ml、(48.0±3.7)pg/ml、(27.2±3.6)pg/ml,明显高于对照组和假手术组,(P＜0.05).在相应的时间点中,假手术组与对照组没有差异(P＞0.05).结论 肝部分切除术后大鼠海马中App770mRNA的表达增加,Aβ表达水平上调.
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β淀粉样前体蛋白在难治性癫痫患者脑组织中的表达及其临床意义
目的 探讨β淀粉样前体蛋白在难治性癫痫患者脑组织病灶中的表达及临床意义.方法 将32例难治性癫痫患者设为研究组,另选取因意外死亡需开颅的32例患者设为对照组,采用免疫组化检测脑组织中β淀粉样前体蛋白的表达.结果 研究组可见病变处神经元丢失、变性、胶质细胞增生和轴突走向紊乱,可见大量棕黄色β淀粉样前体蛋白阳性细胞,在细胞胞浆和神经元轴突处均有沉积,阳性表达率为78.1%,对照组为15.6%,研究组阳性率显著高于对照组(P<0.01).结论 β淀粉样前体蛋白在难治性癫痫脑组织中表达增高,导致癫痫反复发作,可能是难治性癫痫发病的重要原因之一.
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脑益康对阿尔茨海默病模型大鼠脑组织内β淀粉样蛋白及其产生通路的影响
目的 通过建立阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)大鼠模型,观察脑益康对AD大鼠学习记忆能力、β淀粉样前体蛋白(β-amyloid precursor protein, β-APP)裂解途径的影响,探讨脑益康改善AD模型大鼠症状的机制.方法 采用β淀粉样蛋白毒性片段-(β-amyloid protein25-35,Aβ25-35)海马注射建立AD大鼠模型,用电迷宫刺激器检测大鼠学习记忆能力;免疫组织化学.方法 观察大鼠脑组织Aβ40/42表达的变化;逆转录-聚合酶链式反应(reverse transcription polymerase chain reaction ,RT-PCR).方法 检测大鼠海马β-APPmRNA表达情况;Western-Blot.方法 测定大鼠皮层组织β位点剪切酶(β-amyloid precursor protein cleaving enzyme,BACE1)的表达.结果 脑益康能提高AD模型大鼠的学习、记忆能力;抑制AD大鼠脑组织Aβ40/42的生成;下调 AD大鼠海马β-APPmRNA的表达;减少AD大鼠脑皮层内BACE1蛋白的含量.结论 脑益康减少脑内Aβ的沉积可能是通过抑制BACE1从而下调β-APP的表达而实现的.
