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2-氨基苯并咪唑类BACE1抑制剂的设计和合成
基于片段的药物设计(FBDD)在天冬氨酰蛋白酶抑制剂的研究中有广泛的应用.本文针对可与BACE1催化活性中心Asp228和Asp32形成氢键作用的2-氨基苯并咪唑这一分子片段,通过对其结合模式的分析以及相关文献晶体结构的指导,进行了一系列的结构修饰.在设计合成的12个化合物中有三个化合物在10 μM水平的体外酶水平抑制实验中显示了大于50％的抑制活性.分子对接显示这一系列化合物可以形成多重的氢键作用并占据BACE1活性中心的S1和S2’口袋,未来可能会成为研究潜在新型BACE1抑制剂的良好开端.
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甲基异噁唑/异噻唑酰胺衍生物类BACE1抑制剂的设计,合成和体外生物评价
本文在先前的虚拟筛选发现的命中化合物B51 (IC50 =37.4 μM)的结构基础上,设计并合成了一系列新型甲基异噁唑/异噻唑衍生物类BACE1抑制剂.分子对接结果显示,将B51结构中的氰基嘧啶酮片段转化为甲基异恶唑/异噻唑,同时缩短连接氰基嘧啶酮环和酰胺键另一侧咪唑环之间的连接链长度,可以使分子与BACE1的S1'和S2'口袋的契合程度更好,从而提高活性.因此本文设计合成了20个甲基异噁唑/异噻唑类衍生物并对其抑制BACEl酶活性进行了初步构效关系研究.在这些化合物中,5t显示出比B51提高了近10倍的效力.SPR实验结果显示,其与BACE1结合动力学呈现“快结合,慢解离”的特征.所获得的活性甲基异噻唑类化合物分子量小,对正常细胞安全无毒,经PAMPA实验测试具有透过BBB的可能,可作为BACE1抑制剂类抗AD药物设计的新结构骨架.
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苯甲脒类BACE1抑制剂的设计和合成
本文通过对已有小分子库进行虚拟筛选,得到了可与BACE1活性中心Asp228、Asp32形成氢键作用的苯甲脒片段,并在其基础上,设计出了3-苯乙基苯甲脒类BACE1抑制剂.虽然活性测试结果显示这些化合物对BACE1的抑制活性较弱,但是可以通过进一步的结构优化3-苯乙基苯甲脒类化合物来提高对BACE1的抑制活性.
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阿尔茨海默病重要分泌酶BACE1及其抑制剂
阿尔茨海默病(AD)是一种为普遍的痴呆.其病理特征是神经细胞外不溶性淀粉样蛋白Aβ以及胞内由过磷酸化tau形成的纤维缠结.这种胞外聚合物主要由Aβ4两组成,它是由淀粉样前体蛋白APP依次经β分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)剪切所产生的.因此,通过抑制此两种酶很有可能能够减少Aβ的产生从而延缓病程.由于γ分泌酶有众多重要的生理功能,被抑制后会产生很多较为严重的副作用,因此β分泌酶的抑制剂可能是对抗AD药物研发的更有效切入点.本文主要对影响BACE1的表达及活性的相关因素和新研制成功的β分泌酶抑制剂做简要综述.
