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计算机辅助药物设计在天然产物多靶点药物研发中的应用
多靶点药物能同时调节多靶点、调节疾病网络的多个环节,在获得较高疗效的同时可降低单靶点引起的毒副作用,是治疗复杂性疾病的理想药物,因此已成为药物研发的主要方向.而天然产物凭借其结构的多样性,较高的多靶点活性和较小的毒副作用等优势,是多靶点药物开发的重要来源.计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)是常用的多靶点药物研发方法,其主要包括虚拟筛选和药效团设计.该文对其进行了系统梳理,探讨了各方法用于天然产物多靶点药物研发的前景与优势.
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血管内皮细胞生长因子及其受体--抗血管生成抗肿瘤药物的新靶点
血管生成是肿瘤发展、转移所必需的,抗血管生成是目前基于生物靶点的抗肿瘤研究热点之一.血管内皮细胞生长因子(VEGF)在肿瘤血管生成中处于核心地位,因此阻断VEGF的作用可以达到抗血管生成的目的.VEGF及其受体的结构特征和生物学特性,以及结合后产生的作用机制目前已经比较清楚,已有多种作用于不同环节的阻断手段在临床试验,但均有缺陷.计算机辅助药物设计可以根据生物靶分子的晶体结构设计出结合力高、专属性强的小分子抑制剂已有成功应用.因此,选择不同的部位设计作用更强更优的小分子抑制剂是新药创制的重要方向.
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计算机辅助药物设计中的QSPR,QSAR和QSMR研究
计算机辅助药物设计是以计算机为工具，采用各种理论计算方法和分子模建技术，根据累积的大量结构和功能信息，设计出具有一定药效的新分子。本文简要介绍基于结构与性质的药物设计，以及定量参数、Hansch模型、Free-Wilson模型、神经网络、定量结构—性质关系、定量构效关系、定量结构-代谢关系等内容。
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阿奇霉素新衍生物的设计、合成及抗病毒活性
目的利用阿奇霉素的体内分布特点,设计了新的阿奇霉素衍生物,寻找具抗病毒活性的新化合物.方法利用O2计算机辅助药物设计工作站,设计并合成新阿奇霉素衍生物,用抗乙肝病毒药物筛选模型进行了药理活性研究.结果设计合成了3个新的阿奇霉素衍生物和两个新中间体,目的物4a,4b,5经波谱分析结构准确.药理活性结果表明化合物具抗病毒活性.结论化合物4b具很好的抗病毒活性.证实化合物设计思路正确,可以指导类似化合物的设计.
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多靶点作用药物及其设计
疾病起因的多因素性导致单靶点作用药物活性的降低或副作用的增加,利用多靶点作用的药物有可能有利于解决这些问题,本文就多靶点作用药物设计所存在的问题和解决方法进行探讨,提出利用药效团模型法设计多靶点作用药物的理念.
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聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂药效团模型的建立
建立聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]抑制剂的药效团模型,探讨其与PARP-1的作用机制.利用Catalyst软件系统,选择具有较高体外抑制活性的8种结构类型的38个化合物作为训练集,经构象分析,分子叠合等过程构建出药效团模型.结合PARP-1的作用机制等因素,得到一个含有两个氢键接受体和两个芳香疏水性基团的PARP-1抑制剂药效团模型.本文建立的药效团模型的可靠性较高(RMS=0.46,Correl=0.91,Weight=2.06,Config=15.97),不但给出了作用位点的相关信息,而且具有良好的活性预测能力,有助于新型结构的PARP-1抑制剂的设计.
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乙酰胆碱酯酶抑制剂药效团模型的构建
利用CATALYST系统,由具有相同作用机制,不同结构特征的93个已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)构建出了含有3个疏水单元,1个环芳香性单元和1个氢键受体单元的药效团模型,优化的模型(RMS=0.53, correl=0.93, weight=3.29, config=19.05,total cost-null cost=62.75)可分别作用于乙酰胆碱酯酶的双活性作用部位,并能准确预测用于临床的阿尔茨海默病(AD)治疗的乙酰胆碱酶抑制剂的活性,有利于设计和改造具有新结构的用于AD治疗的乙酰胆碱酶抑制剂.
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苯甲酰脲类抗肿瘤β微管蛋白抑制剂药效团模型的构建与应用
采用Catalyst软件包,选择抗急性淋巴白血病细胞系活性相差较大的2种结构类型的17个苯甲酰脲类β微管蛋白抑制剂化合物作为训练集,经构象分析,构建出佳药效团模型,该模型含有2个疏水中心(HP)和2个氢键受体(HBA),具有良好的活性预测能力(RMS=0.43,Correl=0.98,Weight=2.06,Config=15.97),有利于设计和改造具有新型结构的β微管蛋白抑制剂.
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降压新药血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂的研究
高血压会严重损害心脏、大脑和肾脏等靶器官.血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( angiotensinⅡreceptor blockers,ARB)是继血管紧张素转换酶抑制剂(angiotension converting enzyme inhibitors,ACEI)后发展起来的一类新型降压药,其降压作用显著,效果持久,能够逆转高血压引起的靶器官损害,并有效降低心血管疾病发生的几率,每天服用一次可以24 h良好控制血压.此外,它克服了ACEI具有的致咳、血管性水肿等不良反应,是目前临床应用的一线降压药.本文对近年来文献报道的活性较高的ARB进行了介绍,并对其分子设计和构效关系进行了阐述,同时介绍了计算机辅助设计在该类药物研发中的应用.
关键词： 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 高血压 构效关系 计算机辅助药物设计 -
基质金属蛋白酶抑制剂研究进展
基质金属蛋白酶(MMPs)家族是细胞外基质降解过程中的重要酶类,与多种病理过程尤其是肿瘤侵袭和转移有重大关联,因此成为肿瘤治疗的新靶点.基于MMPs的种类、结构和作用方式,已经发现了多种抑制剂,均处于临床前或临床研究阶段.目前,尝试用计算机辅助药物设计等方法来寻找其抑制剂.
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蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B抑制剂的研究进展
蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B(PTP-1B)是蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP)家族中具代表性的成员,因其参与多种生理过程尤其是与机体对胰岛素的敏感性紧密相关,目前已经成为糖尿病和肥胖症治疗的新靶点.现从PTP简介、PTP-1B的结构、生理功能以及6类抑制剂的结构性质等方面进行综述.
关键词： 蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B 糖尿病 肥胖症 抑制剂 计算机辅助药物设计 -
苯甲脒类BACE1抑制剂的设计和合成
本文通过对已有小分子库进行虚拟筛选,得到了可与BACE1活性中心Asp228、Asp32形成氢键作用的苯甲脒片段,并在其基础上,设计出了3-苯乙基苯甲脒类BACE1抑制剂.虽然活性测试结果显示这些化合物对BACE1的抑制活性较弱,但是可以通过进一步的结构优化3-苯乙基苯甲脒类化合物来提高对BACE1的抑制活性.
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计算机辅助药物设计在新药研发中的应用进展
目的 综述在新药研发中计算机辅助药物设计(computer aided drug design,CADD)的应用进展,探讨CADD的重要性和局限性.方法 查阅近年来国内外代表性文献,对新药研发不同阶段应用CADD技术的成功实例进行分析、归纳和总结.结果 CADD在药物靶点的发现与确证、先导化合物的发现与优化、药物的药动学以及毒理学性质预测中发挥了重要作用,但仍存在一定的局限性.结论 CADD已广泛应用于新药研发的各个环节,对于新药的研发已产生深远影响,但其计算理论和技术仍需要不断改进与发展,以期更好地推进新药研发.
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生物信息学与药物设计
生物信息学是综合运用生物学、数学、物理学、信息科学以及计算机科学等学科的理论方法而形成的交叉学科，它为药物设计提供了新的方法。本文结合药物设计的现状与发展对生物信息学在药物设计中的应用进行综述。
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基于计算机辅助设计的竹节参总皂苷改善HepG2细胞脂质代谢的作用及机制研究
目的 研究竹节参总皂苷(TSPJ)改善人肝癌HepG2细胞脂质代谢的作用,基于计算机辅助药物设计,预测并验证TSPJ可能的作用靶点.方法 应用棕榈酸(PA)诱导HepG2细胞脂肪变性模型,实验分为对照组、模型组、TSPJ (50.0、25.0、12.5 mg/L)组.5组细胞均培养24 h后,分别采用油红O染色和尼罗红染色定性、定量检测细胞内脂质积累情况;采用试剂盒检测细胞内三酰甘油(TG)的含量;采用计算机辅助药物设计预测TSPJ可能的作用靶点,用免疫荧光检测相关蛋白的表达.结果 PA浓度为100 μmol/L处理细胞24 h可以造成HepG2细胞脂质积累模型,TSPJ可以显著改善HepG2细胞脂质积累(P＜0.01),降低TG含量;利用计算机辅助药物设计预测TSPJ的作用靶点可能是雌激素相关受体;与对照组比较,模型组雌激素β受体(ERβ)表达水平降低,与模型组比较,用药组ERβ表达水平均升高.结论 TSPJ可以显著改善HepG2细胞脂质代谢,其作用靶点可能是ERβ.
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定量构动关系及其在中药药效成分药动学研究中的应用与展望
在查阅国内外相关文献的基础上,初步讨论了定量构动关系研究与计算机辅助药物设计的相关关系,同时对其研究内容、研究方法以及影响其模型预测的因素进行了分析总结;着重论述了分子结构描述符的类型及其计算方法以及定量构动关系在中药活性成分药动学中的研究;对当前中药及其复方药动学的研究思路进行了简要概述,同时提出定量构动关系应用于中药复方药动学的研究思路,以期有助于推动中药的研究步伐.
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咪唑烷二酮类PTP1B抑制剂的分子对接研究
目的:设计蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制剂.方法:利用ChemOffice 2008绘制出70个具有咪唑烷二酮结构母核的小分子化合物平面结构,然后利用Schrodinger Suite 2007构建小分子化合物库、蛋白结构优化、分子对接.结果:分子对接研究表明,设计的小分子化合物大部分对接得分优于原始配体,都可与活性位点底部和顶部的残基形成氢键,而原始配体只能与活性位点顶部的残基形成氢键.结论:设计小分子与PTP1B的结合能力理论上优于原始配体.
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基于神经氨酸酶结构的流感病毒抑制剂的计算机辅助药物设计
目的:虚拟筛选更高活性的神经氨酸酶(NA)抑制剂,提高抵抗变异病毒的能力,为以后相关疾病治疗新药的设计提供科学依据.方法:利用Schrodinger Suite2009中的Glide模块对Leadnow数据库进行高通量虚拟筛选,对选出的结构用“Core Hopping”模块改造结构;利用Desmond2.4软件包进行分子动力学模拟研究,将NA的空载蛋白及靶点与筛选结果较好的配体小分子复合物共3个模型分别进行10 ns的分子动力学模拟.结果:高通量虚拟筛选得到一个五元环结构的化合物ZINC 13219479,并以此为核心向150-cavity延伸,得到8个能很好进入的结构.建立了靶向这些位点的配体库,方便后续有关研究的进行.分子动力学结果表明模拟过程中各靶点与配体复合物体系稳定,结合位点正确.作为抑制剂,小分子配体与NA酶的150-cavity区域残基形成稳定的氢键作用,牢牢占据NA的催化位点.结论:通过计算机辅助设计得到的小分子与NA的结合能力理论上优于抑制剂达菲.在动力学模拟这些化合物后,更加确定了这些化合物的有效性,具有一定的科研价值.
关键词： 神经氨酸酶 流感病毒 计算机辅助药物设计 达菲 150-cavity -
计算机辅助选择性CDC25B抑制剂的设计
目的:设计出针对CDC25B的抑制剂,证明其理论活性.方法:以CDC25B为靶点,利用计算机辅助药物设计的方法设计出抑制剂,应用分子对接证明其理论活性.结果:设计出了一个全新的化合物,运用理论证明其抑制活性高于已有化合物4f.结论:进一步探索了CDC25B抑制剂在治疗癌症中的前景,为CDC25B抑制剂的结构改造及活性测定奠定基础.
关键词： 计算机辅助药物设计 选择性CDC25B抑制剂 癌症 -
SHP-2抑制剂药效团模型的构建与应用
目的:构建并应用蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂药效团模型.方法:应用Discovery Studio 3.5软件包中的基于分子共同特征HipHop和基于配体-受体晶体复合物CPB两种算法构建出SHP-2抑制剂药效团模型,应用Receiver-operating curve(ROC)分析方法对产生的药效团模型进行验证并对ZINC数据库进行筛选,后应用Schrodinger Suite 2009中的Qikprop模块预测这些化合物的吸收、分布、代谢、排泄的性质,并与已报道的部分化合物作比较.结果:应用HipHop和CPB两种算法分别构建了识别活性与非活性分子能力强的药效团模型,并且通过这两个模型筛选出了35个具有潜在SHP-2抑制活性的化合物,通过ADME预测得出设计出的化合物具有较好的ADME性质.结论:该两种药效团模型可以用于后续SHP-2小分子药物的筛选和优化,且采用两种药效团联合筛选的方法为计算机辅助药物设计提供了一个新的思路.
