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遗传学有助预测心脏病和他汀药类药物疗效
在美国,冠心病目前是死亡的主要原因.冠心病是蜡样斑块在心血管内积聚所致,其危险因素包括不健康的血液胆固醇水平、高血压、吸烟、糖尿病、缺乏运动、不健康的饮食以及超重.改变生活方式,如戒烟、健康饮食、多运动通常有助于预防或治疗疾病.如果生活方式改善不能取得良好效果,医生会让患者服用降低低密度脂蛋白胆固醇的他汀类药物.遗传学改变在心脏病危险中起作用.许多遗传变异,像单核苷酸多态性(SNPs)就与心脏病有关系.美国华盛顿大学医学院布莱根女子医院和麻省总医院的一个研究小组力图阐明SNPs合成物是否能预测哪些人具有心脏病并发症危险,哪些人有可能从他汀类药物中获益.
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免疫组织化学在外科病理诊断中的应用
传统的外科病理只侧重于疾病和肿瘤的诊断;而现代的外科病理学,在注重诊断的同时,还对疾病和肿瘤的病因、治疗、预后、化疗药物敏感性、遗传学改变等方面全面介入,力求获得更多的信息,为临床治疗服务.1.肿瘤的组织来源、转移性肿瘤原发部位的判定及鉴别诊断
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DNA甲基化与心力衰竭
心力衰竭(简称心衰)是危害人类健康的一类重要疾病,可明显缩短寿命、降低患者生活质量.虽然药物治疗可缓解患者症状,延长患者生命,但其发病率和病死率仍然居高不下.因此,探究心衰的分子机制及特异性治疗措施已成为当今研究热点,尤其是心衰表观遗传学改变的研究越来越受到重视,其中DNA甲基化备受关注.以往研究发现动脉粥样硬化患者雌激素受体α (ER-α)等抗增殖基因高甲基化,使血管平滑肌异常增生,促进动脉粥样硬化的发生[1].
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淋巴瘤分子诊断研究进展
正确识别淋巴瘤的组织学类型是临床选择正确治疗方案和判断预后的重要依据,但淋巴瘤组织学类型的鉴定一直是临床病理诊断的难题.随着分子诊断研究的逐步深入和新技术的不断发展,造血与淋巴组织肿瘤的遗传学基础被揭示,人们对淋巴瘤组织形态学亚型的认知也不断深入.2001年WHO 发表的造血与淋巴组织肿瘤新分类标准中,将肿瘤的形态学表征、免疫表型、遗传学改变构架为淋巴瘤诊断标准的完整体系,与此同时,国外血液病学实验室也逐步建立起了新的诊断程序[1],将遗传学分析确立为平行于组织病理形态改变和免疫表型特征的鉴别诊断依据,其中通过分子诊断技术研究肿瘤的遗传学改变是重要的更新内容.
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DNA去甲基化与肿瘤治疗的研究进展
近年来大量的研究结果显示,肿瘤的发生不但存在遗传学上的改变,而且存在表观遗传学的改变[1].遗传学改变是指基于基因序列改变而导致基因表达水平的变化,如基因突变、杂合性缺失、微卫星不稳定性等.表观遗传学是非基因序列改变所导致的基因水平的变化,如组蛋白修饰、染色质重塑、DNA甲基化等染色质结构上的变异.其中DNA甲基化异常已成为DNA突变、缺失以外导致抑癌基因失活的第三大机制,主要表现为肿瘤细胞中普遍性低甲基化和CpG岛区域性高甲基化.研究提示肿瘤抑癌基因启动子区域性高甲基化是肿瘤抑癌基因失活的重要途径,而抑癌基因的去甲基化已成为近年来研究和开发抗癌药物的新靶点.
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DNA甲基化与胃癌关系的研究进展
胃癌是我国常见的恶性肿瘤,多种研究表明,p53、p21、c-erbB-2、c-myc等基因的突变、缺失等遗传学改变与胃癌的发生、发展密切相关.然而,只有部分或少部分胃癌中检测到有重要基因的突变,近人们逐渐认识到基因表达的异常与肿瘤关系甚为密切.1999年,在 <自然>杂志上发表了一篇题为"癌症的epigenetics时代来临"[1].
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髓母细胞瘤16号染色体的杂合性丢失分析
传统的细胞遗传学显示17号等臂染色体(isochromosome 17q)是髓母细胞瘤常见的遗传学改变,占该肿瘤的50%~70%[1].近年来,随着比较基因组杂交(comparative genomic hybridization,CGH)技术的应用,人们在髓母细胞瘤整个基因组中发现了更为广泛的遗传学改变.除了17号染色体的异常,染色体的失衡还较常见于10q (41%), 11 (41%), 16q (37%) 和8p (33%)[2].基于这些研究结果,我们试图在染色体16q上进一步寻找与髓母细胞瘤相关的抑癌基因丢失位点.
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黑色素瘤的分子病理诊断和个体化治疗进展
根据美国国立癌症中心的统计数据,在2014年的新发恶性肿瘤中,黑色素瘤约占4.6%,美国目前有黑色素瘤患者约92万名,每年死亡人数超过9000名[1]。近几十年间,黑色素瘤的患病率和死亡率均有明显的增加。由于黑色素瘤的组织学形态多种多样,遇到疑难病例,即使是有经验的病理医师也难以仅凭组织学形态做出明确诊断。随着分子病理的飞速发展,分子诊断在黑色素细胞病变的诊断和治疗过程中扮演着越来越重要的角色,除了协助诊断,还能明确基因突变的位点,了解黑色素瘤的特异性遗传学改变,为黑色素瘤患者的个体化治疗提供有价值的信息[2-3]。我们总结了黑色素瘤中的特征性基因突变、分子检测方法及新的个体化治疗进展,同时重点阐述了BRAF和KIT基因突变及荧光原位杂交( FISH)检测在黑色素瘤诊治中的作用。
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儿童急性B淋巴细胞白血病AML1基因检测及其临床意义
急性淋巴细胞白血病( ALL )是儿童常见的恶性肿瘤[1],以急性B淋巴细胞白血病( B-ALL)为主,其存在多种与预后相关的基因[2]。 AML1基因异常是儿童B-ALL常见的分子遗传学改变,其通过基因扩增或易位方式影响着B-ALL预后[2]。 TEL/AML1融合基因阳性与ALL关系的研究较多,国内关于AML1基因扩增B-ALL的文献报道较少。我们运用荧光原位杂交( FISH)技术对337例B-ALL进行了AML1基因的检测,现将其结果报告如下。
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重视免疫组织化学的质量控制和标准化
免疫组织化学技术作为病理诊断的辅助技术,已成为目前临床组织病理诊断不可或缺的手段之一.免疫组织化学技术的应用大大提高了病理诊断的水平,使原来很多很难诊断的疾病,通过免疫组织化学技术的发展而得以解决.如对于形态上不典型,又无色素的恶性黑色素瘤,HMB45和Melan A或S-100的免疫组织化学技术染色,可很容易帮助病理医生确定诊断.很多软组织肉瘤,没有免疫组织化学技术的辅助则很难确定其来源或分化方向.恶性淋巴瘤的诊断更是随着免疫组织化学技术的开展和不断进展而不断的改进分类、认识其本质、确定病理类型和标准.新的WHO肿瘤分类的一个重要特点是将分子遗传学整合到肿瘤的分类中去,部分分子遗传学改变是可以通过免疫组织化学染色显示的,例如滤泡性淋巴瘤t(14;18)所引起的bcl-2在肿瘤性滤泡中高表达,故可以通过免疫组织化学染色显示.细胞核和细胞质均呈ALK免疫组织化学染色阳性,提示该间变性大细胞性淋巴瘤有由t(2;5)导致的NPM-ALK融合基因的存在.免疫组织化学染色还可协助疾病的预后判断和具有指导临床治疗的作用.例如c-erbB-2 强阳性,提示肿瘤的预后差,发生转移的几率大,亦可提示临床使用Herceptin进行治疗.因此可以说目前的临床病理诊断已离不开免疫组织化学技术,而没有免疫组织化学技术亦很难说有现代的临床诊断病理学.
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Lhermitte-Duclos病的诊断与研究
Lhermitte-Duclos 病(LDD)又称为小脑发育不良性神经节细胞瘤(dysplastic gangliocytoma of cerebellum),是一种罕见的起自小脑皮层的病变,有发育不良性神经节细胞瘤、良性小脑增殖、小脑弥漫性节细胞瘤、小脑错构瘤或错构胚细胞瘤等不同名称[1],反映肿瘤有发育畸形和良性肿瘤的特性.2000年WHO的神经系统肿瘤分类中将之分类归属于神经上皮组织肿瘤中的"神经元和混合神经元-神经胶质肿瘤"(neuronal and mixed neuronal-glial tumours),其恶性度分级为Ⅰ级.但是其性质、发病机制和遗传学改变尚不完全清楚,LDD究竟是肿瘤、发育畸形,还是错构瘤性病变仍有争论[2].目前,随基础医学和影像学的研究进展,对LDD的认识不断深化,我们复习有关文献,综述如下,以提高对本病的认识.
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多发性骨髓瘤遗传学异常的研究进展
多发性骨髓瘤( MM)是异常浆细胞大量克隆增殖的恶性肿瘤,约占血液系统肿瘤的10%,在临床表现、遗传学改变、预后等方面存在很大异质性。随着疾病进展会出现继发性染色体改变,如myc重排、del(13q)、del(17p)、del(1p)、amp(1q),本综述将针对MM常见的细胞分子遗传异常进行总结。
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去甲基化药物对骨髓增生异常综合征DNA甲基化水平的影响及临床疗效的研究进展
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组起源于造血系统的获得性克隆性疾病,以无效造血、外周血细胞减少及高风险向急性髓系白血病( acute myeloid leukemia,AML)转化为特点。其发病机制目前尚不明确,但是该类疾病表现出的对DNA甲基转移酶抑制剂独特的敏感性,表明表观遗传学改变,尤其是DNA的异常甲基化在该病的发生发展中起着重要的作用,因此,去甲基化药物成为近年来MDS治疗的新策略。尤其对于高危及年龄较大的患者,去甲基化治疗为该类患者目前主要的治疗措施。在应用去甲基化药物后,部分MDS患者取得较好的临床疗效,生存质量在一定程度上得以提高[1],但去甲基化药物的完全缓解率仅为10%~20%;且由于该病的异质性,MDS患者治疗反应具有极大的差异性。治疗相关的骨髓抑制、感染等并发症,以及药物费用高,见效时间长,需要多疗程强化巩固治疗等众多因素造成患者对治疗的依从性差。因此,明确何种MDS患者适合去甲基化治疗,何种指标可作为检测药物疗效的标志显得极为迫切。研究发现,部分基因启动子甲基化水平在应用去甲基化药物后,甲基化水平有所下降,沉默的基因得以表达,该变化与临床疗效有一定的相关性,这使得基因DNA甲基化水平有望成为去甲基化药物的检测指标。现就近年来MDS患者某些特定基因DNA甲基化水平在应用去甲基化药物前后变化与临床疗效的关系的研究进展综述如下。
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固相载体法提取胰腺癌患者血清循环DNA的研究
近年研究发现,肿瘤患者血清或血浆中存在较高水平的肿瘤源性DNA(亦称循环DNA),正常人血清或血浆中的含量甚微(<10ng),因而对其遗传学改变进行检测,对肿瘤的诊断、鉴别和治疗预后等具有重要意义[1].然而,血清中含有的大量蛋白质、糖类、脂质等均可影响微量循环DNA的提取,而分离纯化则是准确检测的关键步骤.本研究采用全血基因组DNA提取的异硫氰酸胍-硅胶法[2]与高灵敏度的SYBR GreenⅠ染色技术,建立了一种可提取血清或血浆DNA的固相载体法,并用于胰腺癌患者血清循环DNA检测.
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TBX6基因与先天性脊柱畸形的研究进展
先天性脊柱畸形(congenital vertebral malforma-tions,CVM)是一类严重影响人类健康的疾病,临床上可表现为先天性脊柱侧凸、脊柱后凸等,患者可有颈背痛、呼吸衰竭、活动能力下降等表现,严重时可丧失劳动能力,给家庭和社会带来极大负担。有报道称其发病率为0.5~1.0/1000个新生儿[1],但很多CVM患者并无临床表现而未被发现,因而真实比例可能不限于此[2]。在临床上,CVM既可作为单独畸形出现,也可合并有肾、心、脊髓等其他脏器畸形,还有一些综合征包含有CVM,常见的有:Klippel-Feil综合征(表现为短颈畸形、后发际低、颈椎融合等),Alagille综合征(表现为累及肝、心、骨骼、眼睛和颜面等多器官的显性遗传性疾病),脊柱肋骨发育不全(spondylocostal dysostosis,SCD,表现为侏儒,短躯干,多发的椎体和肋骨畸形),脊柱胸廓发育不全(spondylothoracic dys-trophy,STD,表现为SCD基础上合并有肋骨后部融合),Goldenhar综合征(表现为眼球皮样囊肿、耳畸形和脊柱畸形,偶见心脏和神经系统等的发育缺陷)和VACTERL综合征(表现为脊柱畸形、肛门闭锁、心脏畸形、食管气管瘘、肾畸形、胫骨畸形和肋骨缺陷)等。临床上常根据Hedequist等[3]提出的分型,将脊柱发育异常导致的脊柱畸形分为椎体形成障碍(半椎体、楔形椎和蝴蝶椎)、分节不良(椎体融合)和混合型三类。近来ICVAS(International Consortium for Vertebral Anomalies and Scoliosis)组织又根据脊柱畸形的表现和分子生物学特征提出了新的分型[4],越来越多的研究着眼于CVM临床表型与分子遗传学改变间的关系,其中TBX6基因突变引起的CVM被越来越多的研究所关注。本文将对近年来TBX6基因与先天性脊柱畸形的基础和临床研究做一归纳总结,以期对CVM的病因学研究提供帮助。
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前列腺癌的表观遗传学机制
目前认为,基因改变如突变和表观遗传学改变是前列腺癌(PCa)恶性转化和进展的2大机制,其中表观遗传学机制如DNA甲基化及组蛋白修饰在PCa发生发展以及雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)形成中具有重要作用[1-2],并且由于其改变的可逆性,可能成为PCa诊断和治疗的新靶点.现就:PCa的表观遗传学机制综述如下.
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家族性肾癌遗传学研究进展
部分肾癌具有家族遗传性,称为家族性肾癌,国外文献报道家族性肾癌占全部肾癌的2%~4%.对家族性肾癌家系的研究促进了散发性肾癌的遗传学研究,提高了人们对肾癌的认识.1997年国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合委员会(AJCC)根据细胞遗传学及分子遗传学研究结果提出了肾细胞癌新分类:透明细胞癌、乳头状癌、嫌色细胞癌和集合管癌[1].家族性肾癌分为与透明细胞癌相关、与乳头状癌相关、与嫌色细胞癌相关几大类,根据临床表现及遗传学改变,每类又可分为不同的综合征.为提高对家族性肾癌的认识,现就相关的遗传学研究进展综述如下.
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血清DNA定量及基因甲基化状态检测在卵巢上皮性癌诊断中的应用
卵巢恶性肿瘤是病死率高的女性生殖系统肿瘤,其中90%为卵巢上皮性癌(卵巢癌),而70%的患者诊断时已达Ⅲ期或Ⅳ期,5年生存率仅为15%~20%[1].因此发现新的既敏感又特异的肿瘤标志物,对卵巢癌的早期诊断、提高生存率具有重要意义.近年的研究发现,作为表观遗传的主要方式之一,DNA异常甲基化是肿瘤发生的早期事件,可早于基因及其表达产物的改变[2].而且,肿瘤患者血清DNA含量明显升高,虽然其来源尚未十分明确,但其具有与肿瘤DNA类似的遗传学和表观遗传学改变[3].因此,血清DNA的异常甲基化用于肿瘤的早期诊断具有明显的优势和极大的潜力.本研究通过定量检测卵巢癌患者血清DNA含量,以及基因EGFLAM、CDKN2A和LSM2的启动子区胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤二核苷酸岛(CpG island,CGI)甲基化状态,探索新的可用于辅助卵巢癌早期诊断的血清DNA甲基化标志物.
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小儿急性淋巴细胞白血病分子遗传学改变的临床意义
急性淋巴细胞白血病(ALL)是小儿常见的恶性肿瘤.多数病人没有明显的遗传倾向,而是由于体细胞的基因突变.癌基因及抑癌基因和白血病发生的关系密切[1].基因分析对于了解白血病的发病机理和治疗均有帮助.本文简要讨论ALL的分子遗传学改变,重点在发病机制和临床应用.
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急性淋巴细胞白血病TEL-AML1融合基因与预后的关系
治疗小儿急性淋巴细胞白血病(acute lymphblastic leukemia, ALL,简称急淋)的关键是依据不同的临床亚型选择合适的治疗方案,以达到提高疗效减少合并症之目的 .TEL-AML1融合基因是ALL常见遗传学改变,并被认为与预后密切相关,为了解其与预后的关系,我们用RT-PCR(逆转录聚合酶链反应)的方法 测定了我院初诊ALL患儿的TEL-AML1表达,并且与临床特性及其他指标进行比较研究.