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甲基转移酶抑制剂对KGla细胞系的增殖抑制作用
为探讨甲基转移酶抑制剂通过干扰DNA甲基化发挥抗白血病作用的可能性,采用甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)和细胞分化剂CDAⅡ体外处理因高甲基化致p15基因表达失活的髓系白血病细胞系KGla,经细胞形态学、甲基化特异性PCR(MSP)技术、3H标记同位素微量分析法、限制性内切酶、流式细胞术及间接免疫荧光等技术对加药前后培养细胞的生物学特征进行观察分析.结果发现,两种药物对KGla细胞均有时间和(或)浓度依赖性的增殖抑制作用.5-Aza-CdR和CDAⅡ对细胞分别表现了诱导凋亡和诱导分化的可能以及G2和G0/G1期阻滞.与此同时DNA甲基转移酶活性和基因组DNA甲基化程度下降,p15蛋白表达部分恢复.结论:通过抑制甲基转移酶活性,干扰DNA甲基化以发挥抗白血病作用的途径是可能的,值得进一步探讨.
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去甲基化药物对骨髓增生异常综合征DNA甲基化水平的影响及临床疗效的研究进展
骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome,MDS)是一组起源于造血系统的获得性克隆性疾病,以无效造血、外周血细胞减少及高风险向急性髓系白血病( acute myeloid leukemia,AML)转化为特点。其发病机制目前尚不明确,但是该类疾病表现出的对DNA甲基转移酶抑制剂独特的敏感性,表明表观遗传学改变,尤其是DNA的异常甲基化在该病的发生发展中起着重要的作用,因此,去甲基化药物成为近年来MDS治疗的新策略。尤其对于高危及年龄较大的患者,去甲基化治疗为该类患者目前主要的治疗措施。在应用去甲基化药物后,部分MDS患者取得较好的临床疗效,生存质量在一定程度上得以提高[1],但去甲基化药物的完全缓解率仅为10%~20%;且由于该病的异质性,MDS患者治疗反应具有极大的差异性。治疗相关的骨髓抑制、感染等并发症,以及药物费用高,见效时间长,需要多疗程强化巩固治疗等众多因素造成患者对治疗的依从性差。因此,明确何种MDS患者适合去甲基化治疗,何种指标可作为检测药物疗效的标志显得极为迫切。研究发现,部分基因启动子甲基化水平在应用去甲基化药物后,甲基化水平有所下降,沉默的基因得以表达,该变化与临床疗效有一定的相关性,这使得基因DNA甲基化水平有望成为去甲基化药物的检测指标。现就近年来MDS患者某些特定基因DNA甲基化水平在应用去甲基化药物前后变化与临床疗效的关系的研究进展综述如下。
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多巴胺能受体激动剂治疗研究进展
帕金森病的治疗程序首先应确保帕金森病的诊断明确,一旦诊断确定后,首先应考虑用神经保护剂,如司来吉兰.针对帕金森病的初期症状,可先使用多巴胺能受体激动剂,若单用多巴胺能受体激动剂疗效差,则考虑加用左旋多巴.如果欲延长左旋多巴作用的半衰期,可考虑合并使用儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂.后,若出现运动并发症,则参考运动并发症的药物治疗方法进行治疗,若药物治疗无效,则参考外科手术的治疗指征和方法进行外科治疗[1].
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Syk基因表达对乳腺癌生长、转移影响的动物实验
我们观察了DNA甲基转移酶抑制剂5-氮2′-脱氧胞苷(5-aza-CDR)对人乳腺癌裸鼠移植肿瘤生长和转移的作用,探讨其抗肿瘤效应.
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抗帕金森病新药——恩他卡朋
恩他卡朋(entacapone,商品名Comtan,简称Ent)是一个特异性外周儿茶酚胺-O-甲基转移酶抑制剂(COMTI),为Orion研制生产的一类新药。美国食品和药物管理局(FDA)于1999年10月批准该药上市,用于帕金森病(PD)的辅助治疗[1]。 恩他卡朋的化学名为:(E)-2-氰基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯)-N,N二乙基丙烯胺。分子式为C14H15N3O5,相对分子质量为305.29。其分子结构式如下:1 药理学特性 Ent为外周COMTI[2~3]。左旋多巴/卡比多巴与COMTI合用可显著减少3-氧位甲基多巴(3-OMD)相应血和脑中左旋多巴浓度、多巴胺和3,4-二羟基苯乙酸(多巴胺的代谢物)浓度增加。在健康志愿者及PD患者中,Ent显示剂量依赖性,合用COMTI,左旋多巴的生物利用度平均增加3~4倍。红细胞中COMTI的活性可逆,在800 mg剂量时,大抑制活性可达82%。因此,在临床上左旋多巴/卡比多巴合用COMTI对PD治疗有益。
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多中心随机试验表明深部脑刺激可有效治疗帕金森病
帕金森病是当前导致老年人致残的常见疾病之一,可导致生活质量的明显下降.针对帕金森病的化学病理以及多巴胺的合成和代谢,目前已经开发了针对各个环节的治疗药物:多巴替代治疗药物(左旋多巴)、多巴胺激动剂(金刚烷胺)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂等,但这些药物的疗效长仅能持续数年.
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组蛋白甲基转移酶在造血干细胞调控和白血病发生中的作用
组蛋白修饰是生物表观遗传中重要的调控机制之一,由组蛋白甲基转移酶参与的组蛋白甲基化不仅对造血干细胞的自我更新和维持起关键作用,而且可调节众多与白血病发生和发展有关的蛋白表达及活性,从而导致不同类型白血病的发生并影响其预后.应用组蛋白甲基转移酶抑制剂调控组蛋白甲基化水平,能够诱导肿瘤细胞凋亡从而抑制白血病的发生与发展,因此组蛋白甲基转移酶抑制剂的研究受到人们的广泛关注.我们从组蛋白甲基转移酶在造血干细胞调控及白血病发生中的作用以及组蛋白甲基转移酶抑制剂在白血病治疗中的作用等方面的研究进展综述如下.
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儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂治疗帕金森病的研究进展
左旋多巴(L-Dopa)与外周多巴脱羧酶抑制剂(DDC-Ⅰ)联合应用是帕金森病(PD)的“金标准”治疗。然而应用3~5年后,约有50%的PD患者会逐渐出现症状波动和运动障碍并发症。投予外源性左旋多巴会被外周组织多巴脱羧酶(DDC)和儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)催化,分别形成多巴胺(DA)和3-氧-甲基多巴(3-OMD)。外周DDC-Ⅰ的应用虽能抑制左旋多巴在外周降解成DA,但是会被COMT分解成3-OMD。于是,神经药理学家们通过控制、研制成功了COMT抑制剂(COMT-Ⅰ),即托卡朋(Tolcapone)、安托卡朋(Entacapone)。本文就COMT-Ⅰ治疗PD的研究现状作一综述。
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甲基转移酶抑制剂延长小鼠心脏移植物存活期的作用研究
探讨甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷调控体内幼稚T细胞转化对同种心脏移植物存活期的影响及其机制.将C57BL/6小鼠分为实验与对照2组,实验组每日腹腔注射5-氮杂-2'-脱氧胞苷(0.25 mg/kg体质量),对照组接受等体积的二甲亚砜腹腔注射.然后,提取小鼠脾细胞,抗CD3与抗CD28抗体协同共刺激后,检测CD4+ Foxp3+T细胞占CD4+T细胞比例.以BALB/c小鼠为供鼠,两组C57BL/6小鼠为受鼠,建立腹部异位心脏移植模型,监测两组移植心存活时间,检测受鼠脾细胞中CD4+T细胞凋亡率,观察移植心脏组织病理学变化.结果显示,实验组移植前脾细胞中CD4+ Foxp3+T细胞占CD4+T细胞比例为(22.7±2.6)%,明显高于对照组的(12.6±1.1)%,差异有统计学意义(P<0.05);实验组移植物存活(22.8±2.8)d,明显长于对照组(8±1.8)d,P<0.05);实验组移植后脾细胞中CD4+T细胞凋亡率(11.5±1.22)%,高于对照组的(6.6±0.91)%,差异有统计学意义(P<0.05).实验组移植物淋巴细胞浸润数量少于对照组.以上结果提示甲基转移酶抑制剂5-氮杂-2'-脱氧胞苷受体腹腔注射可延长同种移植心脏存活期,其机制可能与调控幼稚T细胞转化为CD4+ Foxp3+T细胞,诱导CD4+T细胞凋亡有关.
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骨髓增生异常综合征研究进展
骨髓增生异常综合征(MDS)是一类异质性疾病,尚无有效的治疗方法,特别是对MDS患者疾病状态的评估和治疗策略的选择仍有待进一步研究.新的治疗目标在于改善血液学指标和阻止疾病进展.近年来对血管生成抑制剂、法尼基转移酶抑制剂和甲基转移酶抑制剂等的研究已经显示出令人鼓舞的结果,将为MDS患者提供新的治疗选择.
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阿扎胞苷合成路线图解
阿扎胞苷(azacitidine,1),化学名为1-(β-D-呋喃核糖基)-4-氨基-1,3,5-三嗪-2(1H)-酮,是由美国Pharmion公司研发的DNA甲基转移酶抑制剂,2004年7月首次在美国上市,商品名维达扎(Vidaza),临床主要用于治疗骨髓增生异常综合征(MDS),也可用于治疗乳腺癌、黑色素瘤和肠癌等[1,2].本文将1的合成方法归纳如下(图1).
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5-氮脱氧胞苷及曲古抑菌素A影响供核细胞H19基因表达的时间依赖性及浓度依赖性
目的:探讨甲基转移酶抑制剂--5-氮脱氧胞苷(5-aza-2'-deoxycytidine,5-aza-dC)和组蛋白去乙酰基酶抑制剂--曲古抑菌素A(trichostatin A,TSA)影响供核细胞H19基因表达的时间依赖性和浓度依赖性.方法:用不同浓度5-aza-dC及TSA按不同作用时间处理供核细胞(鼠尾尖成纤维样细胞),利用实时定量PCR法检测处理后H19基因的表达.结果:不同浓度的5-aza-dC处理组之间H19的表达无明显差异,但延长作用时间可使H19表达增强;TSA使H19的表达下降,但无时间依赖性.结论:长时间低浓度的5-aza-dC能增强供核细胞中H19基因的表达,而TSA则使H19的表达减弱,为体细胞克隆中表观遗传修饰抑制剂的选择及后续基因印迹研究提供了依据.
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甲基转移酶抑制剂作为肿瘤诱导分化疗法的优良分化帮助剂
从喜滴克中可以纯化一种红色物质,经过鉴定确定是尿赤素,鉴定乃根据其性状,色析性质、吸收光谱以及作成二甲酯单甲醚衍生物的NMR光谱与报告的数据完全一致.尿赤素是tRNA甲基转移酶的抑制剂.另外,维生素B2、溴化乙锭和海康宋也是tRNA甲基转移酶的抑制剂,抑制作用是由于与酶结合的结果.这些抑制剂在不至于影响HL-60白血病癌细胞生长的低剂量即可很强地协同促进维甲酸诱导癌细胞的终末分化,这种协同作用与MAT的抑制剂非常相似.溴化乙锭、尿赤素、海康宋和维生素B2使减低指数降低到0.5的剂量分别为1.1μM、1.75μM、2.1μM和2.9μM,MAT抑制剂则需要mM剂量才能达到相同的效果,所以甲基转移酶的抑制剂可以说是比较优良的分化帮助剂.
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5-氮-2'-脱氧胞苷对人脑星形细胞瘤细胞侵袭力的影响及机制探讨
目的 观察特异性DNA甲基转移酶抑制剂5-氮-2'-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)对人脑星形细胞瘤细胞侵袭力的影响,并探讨其机制.方法 分别将终浓度为0、1×10-7、5×10-7、1×10-6 mol/L 5-Aza-CdR加入星形细胞瘤细胞作用48 h,采用Boyden小室观察星形细胞瘤细胞的侵袭力,采用明胶酶谱分析法检测星形细胞瘤细胞基质金属蛋白酶9(MMP-9)的表达变化.结果 随着5-Aza-CdR浓度的升高,星形细胞瘤细胞穿膜细胞数呈升高趋势,proMMP-9及MMP-9的表达呈增高趋势(P均<0.05).结论 5-Aza-CdR可增强人脑星形细胞瘤细胞侵袭力, 可能与DNA低甲基化上调MMP-9表达有关.
关键词: 星形细胞瘤 基质金属蛋白酶 甲基转移酶抑制剂 5-氮-2′-脱氧胞苷 -
帕金森病的治疗
PD的治疗可分为三个步骤:首先是对症治疗,目的是尽快减轻患者的症状,恢复功能;其次是保护性治疗或预防性治疗,目的是通过干扰神经细胞的死亡,阻止或延缓病情进展;第三是修复性治疗,目的是通过神经细胞移植,提供新的神经细胞,或通过神经营养因子刺激病变或正常的神经元产生较多的多巴胺.1 药物治疗1.1 一般原则①长期服药、控制症状.几乎所有PD病例均需终身服药,以便控制症状. ②对症用药.根据患者的年龄、症状类型和严重程度功能受损状态及所给药物的预期效果和副作用等选择药物. ③小剂量、佳效果.所有的抗帕金森药物均须从小量开始,缓慢增量,用小有效剂量维持佳效果. ④联合用药.左旋多巴制剂是主要的抗帕金森病的药物,近年来不断推出的很多辅助治疗药物,如各种多巴胺能受体激动剂、单胺氧化酶抑制剂、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂等,各有利弊,单独使用效果均不理想,与左旋多巴并用有增加疗效、减轻运动波动、降低左旋多巴剂量等作用,因此选用适当药物,联合用药会取得更好的疗效.
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5-Aza-CdR在白血病治疗中的应用
在真核生物中,DNA甲基化作为DNA合成后修饰的重要方式,可以影响基因的表达.DNA甲基化模式的改变,尤其是某些抑癌基因(如HIC1基因、CT基因、p15与p16基因等)局部甲基化水平的异常增高,在肿瘤的发生和发展过程中起到了不容忽视的作用.这一改变的原因,多数学者认为应归结于DNA甲基转移酶(MTase)活性的增高.因此,抑制甲基转移酶活性以恢复抑癌基因的表达,可能干扰肿瘤的发生和发展过程.核苷酸类似物作为甲基转移酶抑制剂特别引起人们的关注.此类药物包括5-氮杂胞苷(5-Aza-CR)、5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5-Aza-CdR,DAC)及5-氟-2′-脱氧胞苷等.其中5-Aza-CdR治疗白血病临床报告较多.本文对其作一概述.
关键词: 甲基转移酶抑制剂 5-氮杂-2'-脱氧胞苷 白血病 -
5-氮-2'-脱氧胞苷诱导膀胱癌BIU87细胞RASSF1A基因的表达
5-氮-2-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)是一种特异性甲基转移酶抑制剂,通过去甲基化作用可使多种CpG岛高甲基化的抑癌基因重新表达恢复抑癌功能[1].本研究旨在观察5-Aza-CdR对膀胱癌BIU87细胞RASSFIA基因表达的影响.
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5-氮杂胞苷治疗骨髓增生异常综合征的研究现况
DNA异常甲基化是骨髓增生异常综合征的发病机制之一,去甲基化治疗是一种作用机理不同于传统化疗药物的新方法.5-氮杂胞苷(azacitidine)是一种胞嘧啶核苷类似物,它能掺入DNA,抑制DNA甲基化转移酶,使DNA去甲基化,重新激活由于过度甲基化而失活的基因.本文就近年来5-氮杂胞苷在骨髓增生异常综合征中的临床研究进展作一综述.
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一种新型的儿茶酚-O位-甲基转移酶抑制剂对帕金森大鼠结肠动力及离子转运的影响
目的:研究一种新型的儿茶酚-O位-甲基转移酶抑制剂对帕金森病大鼠远端结肠平滑肌动力及上皮离子转运的影响,探讨其引起腹泻、便秘、腹痛等胃肠道副作用的可能机理。方法利用离体帕金森病模型大鼠结肠平滑肌和粘膜标本,采用胃肠道平滑肌动力记录技术、短路电流测定技术测定平滑肌的收缩舒张以及粘膜上皮的离子转运。结果发现新型抑制剂恩他卡朋对正常大鼠的平滑肌没有作用,但对帕金森病大鼠纵行肌的收缩具有抑制效应,并呈现剂量依赖性的特征,而对环形肌则没有明显的影响。在正常鼠和帕金森病模型大鼠结肠粘膜的基底侧加入恩他卡朋(250μM),引起的短路电流(ISC)分别为52.82±5.86μA/cm2和37.69±8.91μA/cm2,帕金森模型组和正常组相比,均值降低;在结肠粘膜的基底侧加入恩他卡朋(250μM),正常大鼠和模型大鼠的跨膜电阻分别为院46.29±3.949Ω·cm2和49.10±6.385Ω·cm2。模型大鼠和正常组相比,跨膜电阻均值略有增加,但无统计学差异。结论新型抑制剂恩他卡朋对帕金森病大鼠纵行肌的收缩呈现剂量依赖性的抑制效应,并且可以引起帕金森病大鼠远端结肠上皮跨膜短路电流的降低。这些变化可能是造成服用恩他卡朋的患者产生腹泻、便秘等胃肠道副作用的可能机理之一。